1. Состав и основные функции крови

• Название: 1. Состав и основные функции крови
• Дата: 04.12.2022
• Размер: 3.07 Mb.
• Имя файла: 31_tema_BKh.docx
• Тип: Документы; #827793

1. Состав и основные функции крови.

Кровь — жидкая внутренняя среда организма. Общий объём крови взрослого человека составляет 5 — 6 л. Кровь состоит из жидкой части — плазмы, составляющей 55% её общего объёма, и форменных элементов, к которым относят эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.

Фцнкции:

1. Транспортная – транспорт различных химических веществ за счёт циркуляции крови по сосудам. (дальше идут функции, которые как раз и относят к транспортным):

2. Дыхательная - переносит кислород из лёгких к тканям и углекислый газ из тканей в лёгкие в составе гемоглобина эритроцитов (дыхательная функция);

3. Трофическая функция (питание): доставляет продукты переваривания пищи из кишечника в ткани;

4. Выделительная функция - уносит конечные продукты обмена из тканей в выделительные органы; Перемещает промежуточные продукты обмена веществ, синтез и использование которых происходит в разных органах.

5. Кровь участвует в регуляции обмена веществ, доставляя сигнальные молекулы от органов внутренней секреции к тканям- мишеням.

6. Защитная функция крови имеет две стороны. Во-первых, в ней содержатся клеточные (лейкоциты) и гуморальные (антитела) элементы иммунного реагирования, которые защищают организм от любой чужеродной молекулы. Во-вторых, это способность крови свёртываться. Кровь здорового человека образует тромб в месте повреждения, который закупоривает просвет повреждённого сосуда и останавливает кровотечение.

7. Кровь поддерживает кислотно-щелочной и водный баланс организма. В норме pH крови составляет 7,36 — 7,4. Сохранение постоянства pH является важнейшей задачей, так как в кровь выделяется большое количество кислых (например, лактат, кетоновые тела, угольная кислота), а также основных (аммиак) продуктов метаболизма. Регуляцию pH осуществляют буферные системы крови, которые подробно рассмотрены в курсе физиологии.

8. Выполняя терморегуляторную функцию, кровь поддерживает постоянство температуры тела в разных его частях.

Химический состав растворимых в плазме крови веществ относительно постоянен, так как существуют мощные нервные и гуморальные механизмы, поддерживающие гомеостаз (постоянство внутренней среды). Диапазон концентраций разных веществ плазмы крови у здорового человека представлен в специальных биохимических справочниках и является важнейшим материалом для медицинской биохимии.

Кровь связана со всеми тканями организма, поэтому возникновение патологического процесса в каком-либо органе приводит к изменению биохимических показателей крови. Эта информация может быть ценной при постановке диагноза и оценке эффективности лечебных мероприятий.

2. Клетки крови и их функции: эритроциты, лейкоциты, тромбоциты.



Эритроциты – самые многочисленные форменные элементы крови; в зависимости от размеров различают:

1. Нормоциты – средний диаметр составляет 7,2-7,5 мкм (в норме наблюдается у 75% эритроцитов).

2. Макроциты – диаметр свыше 9 мкм (в норме у 12,5% эритроцитов). Макроцитоз – повышенное содержание в мазке крови макроцитов.

3. Микроциты – имеют диаметр 6 мкм и менее (в норме у 12,5% эритроцитов).

Эритроциты не имеют ядра, митохондрий, белоксинтезирующей системы, для них характерна гомогенная цитоплазма. В эритроцитах содержится до 60% воды и 40% сухого остатка. Гемоглобин составляет 90-95% сухой массы эритроцитов.

Продолжительность жизни эритроцита в кровяном русле – около 120 дней. Количество эритроцитов у мужчин колеблется в пределах 4,5-5,5 ×10¹²/л, у женщин – 3,7-4,7×10¹²/л. Количество эритроцитов изменяется как в норме, так и в условиях патологии. Эритроцитоз – увеличение количества эритроцитов в периферической крови. Эритропения – уменьшение количества эритроцитов в единице объема крови.

Функции эритроцитов:

1) главная функция – дыхательная (транспорт кислорода и углекислого газа);

2) участие в процессах свертывания крови;

3) дезинтоксикация веществ – обеспечивается адсорбцией токсичных продуктов эндогенного и экзогенного происхождения и их инактивацией;

4) участие в иммунных реакциях организма, в реакциях преципитации, лизиса, опсонизации, в реакциях цитотоксического типа, поскольку мембрана обладает свойствами антигенов;

5) участвуют в регуляции вязкости крови вследствие пластичности. В результате их способности к деформации, вязкость крови в мелких сосудах меньше, чем в крупных.

Лейкоциты или белые кровяные тельца - это клетки крови, содержащие ядро. У одних лейкоцитов цитоплазма содержит гранулы, поэтому их называют гранулоцитами. У других зернистость отсутствует, их относят к агранулоцитам. Выделяют три формы гранулоцитов. Те из них, гранулы которых окрашиваются кислыми красителями (эозином), называют эозинофилами. Лейкоциты, зернистость которых восприимчива к основным красителям, базофилами. Лейкоциты, гранулы которых окрашиваются и кислыми и основными красителями, относят к нейтрофилам. Агранулоциты подразделяются на моноциты и лимфоциты. Все гранулоциты и моноциты образуются в красном костном мозге и называются клетками миелоидного ряда. Количество лейкоцитов 4,5-9,5×10^9/л. Может изменяться в зависимости от времени суток, приема пищи, характера и тяжести выполняемой работы.



Общей функцией всех лейкоцитов является защита организма от бактериальных и вирусных инфекций, паразитарных инвазий, поддержание тканевого гомеостаза и участие в регенерации тканей.

Тpомбоциты (кpовяные пластинки) – это плоские безъядеpные клетки непpавильной окpуглой фоpмы. В пеpифеpическойкpовитpомбоцитыциpкулиpуют от 5 до 11 суток, после чего они pазpушаются в печени, лёгких, селезёнке. Тpомбоциты содеpжат фактоpы свёpтывания кpови, сеpотонин, гистамин. Тpомбоциты обладают адгезивными и агглютинационными свойствами (то есть способностью пpилипать к чужеpодным и собственным изменённым стенкам, а также способностью склеиваться и пpи этом выделять, фактоpы гемостаза), влияют на тонус микpососудов и пpоницаемость их стенок, пpинимают участие в пpоцессе свёpтывания кpови.

В норме содержание тромбоцитов должно составлять 180-320·10^9 /л.

Тромбоциты выполняют следующие функции:

1) динамическая функция – проявляется в их способности к адгезии, агрегации. Эта функция тромбоцитов направлена на образование тромбоцитарного тромба в сосудах микроциркуляции;

2) ангиотрофическая функция – проявляется в том, что тромбоциты оказывают влияние на структуру и функцию сосудов микроциркуляторного русла, питая эндотелиальные клетки капилляров;

3) регуляция тонуса сосудистой стенки – осуществляется за счёт серотонина, находящегося в гранулах тромбоцитов, и тромбоксана А2, появляющегося в тромбоцитах из арахидоновой кислоты в процессе агрегации тромбоцитов;

4) участие в процессе свёртывания крови – осуществляется за счёт тромбоцитарных факторов свёртывания крови.



ТУТ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ВОПРОС:

С помощью электрофореза на бумаге выделяют 5 стандартных фракций: альбумины и четыре фракции глобулинов (α1-глобулины, α2-глобулины, β-глобулины, γглобулины).

Принцип электрофореза белков заключается в следующем: Ацетатцеллюлозная пленка, гель, специальная бумага (носитель) помещается на рамку, при этом противоположные края носителя свисают в кюветы с буферным раствором. На линию старта наносится сыворотка крови. Метод заключается в движении буферного раствора по поверхности носителя под влиянием электрического поля. Двигаясь, буферный раствор захватывает молекулы белков сыворотки. Молекулы с наибольшим отрицательным зарядом и наименьшим размером, т.е. альбумины, двигаются быстрее остальных. Наиболее крупные и нейтральные (γ-глобулины) оказываются последними.

Глобулиновые фракции более разнородны.
Фракция альфа1-глобулина включает в себя следующие белки:
- α1-антитрипсин (основной компонент этой фракции) – ингибитор многих протеолитических ферментов – трипсина, химотрипсина, плазмина и.т.д.
- α1-липопротеин (ЛПВП) – участвует в транспорте липидов.
- α1-кислый гликопротеин (орозомукоид). Он повышается в ответ на различные острые и хронические воспалительные стимулы. Используется для индикации острофазового ответа.
Фракция альфа2-глобулинов включает:
- α2-макроглобулин (основной компонент фракции) – является регулятором иммунной системы и участвует в развитии инфекционных и воспалительных реакций.
- Гаптоглобин – это гликопротеин, который образует комплекс с гемоглобином, высвобождающимся из эритроцитов при внутрисосудистом гемолизе, утилизирующийся затем клетками ретикулоэндотелиальной системы, что необходимо для предотвращения потерь железа и повреждения почек гемоглобином.
- Церулоплазмин – специфически связывает ионы меди, а также является оксидазой аскорбиновой кислоты, адреналина, диоксифенилаланина (ДОФА), способен инактивировать свободные радикалы. При низком содержании церулоплазина (болезнь Вильсона-Коновалова) происходит накопление меди в печени (вызывая цирроз) и в базальных ганглиях мозга (причина хореоатетоза). Увеличение содержания церулоплазмина специфично для меланомы и шизофрении.
- Аполипопротеин В – участвуют в транспорте липидов.
Фракция бета-глобулинов включает:
- Трансферрин – белок, который осуществляет транспорт железа, тем самым, предотвращая накопление ионов железа в тканях и потерю его с мочой.
- Гемопексин – связывает гемм и предотвращает его выведение почками.
- Компоненты комплемента – участвуют в реакциях иммунитета.
- β-липопротеин – участвует в транспорте холестерина и фосфолипидов.
Фракция гамма-глобулинов состоит из иммуноглобулинов, (IgG, IgA, IgM, IgE).

Белки острой фазы (БОФ) – большая группа белков сыворотки крови, синтезирующаяся в печени, концентрация которых возрастает при наличии воспаления, сдавления, ожога, бактериальной или вирусной инфекции.





4. Гемоглобин и его участие в транспорте кислорода. Кооперативный эффект, эффект Бора, роль 2,3 бисфосфоглицерата в регуляции функции гемоглобина. Гемоглобинопатии. 
Связывание гемоглобина с О₂ в лёгких и его диссоциация из комплекса в тканях.

Основная функция гемоглобина - доставка О₂ от лёгких к тканям. Олигомерная структура гемоглобина обеспечивает быстрое насыщение его кислородом в лёгких (образование оксиге-моглобина - НЬ(О₂)₄), возможность отщепления кислорода от гемоглобина в капиллярах тканей при относительно высоком парциальном давлении О₂, а также возможность регуляции сродства гемоглобина к О₂ в зависимости от потребностей тканей в кислороде.
Кооперативные изменения конформации протомеров

О₂ связывается с протомерами гемоглобина через Fe²⁺ , который соединён с четырьмя атомами азота пиррольных колец гема и атомом азота Гис F₈ белковой части протомера. Связывание О₂ с оставшейся свободной координационной связью Fe²⁺ происходит по другую сторону от плоскости гема в области Гис Е₇ (аналогично тому, как это происходит у миоглобина). Гис Е₇ не взаимодействует с О₂, но обеспечивает оптимальные условия для его связывания (рис. 1-33).



Рис. 1-33. Изменение положения Fe²⁺ и белковой части гемоглобина при присоединении О₂.

В дезоксигемоглобине благодаря ковалентной связи с белковой частью атом Fe²⁺ выступает из плоскости гема в направлении Гис F₈. Присоединение О₂ к атому Fe²⁺ одного протомера вызывает его перемещение в плоскость гема, за ним перемещаются остаток Гис F₈ и полипептидная цепь, в состав которой он входит. Так как протомер связан с остальными протомерами, а белки обладают конформационной лабильностью, происходит изменение конформации всего белка. Конформационные изменения, произошедшие в других протомерах, облегчают присоединение следующей молекулы О₂, что вызывает новые конформационные изменения в белке и ускорение связывания следующей молекулы О₂. Четвёртая молекула О₂ присоединяется к гемоглобину в 300 раз легче, чем первая молекула (рис. 1-34).



Рис. 1-34. Кооперативные изменения конформации протомеров гемоглобина при присоединении О₂.
Изменение конформации (а следовательно и функциональных свойств) всех протомеров олигомерного белка при присоединении лиганда только к одному из них носит название кооперативных изменений конформации протомеров.

Аналогичным образом в тканях диссоциация каждой молекулы О₂ изменяет конформацию всех протомеров и облегчает отщепление последующих молекул О₂.
Кривые диссоциации О₂ для миоглобина и гемоглобина

Кооперативность в работе протомеров гемоглобина можно наблюдать и на кривых диссоциации О₂ для миоглобина и гемоглобина (рис. 1-35).

Отношение занятых О₂ участков связывания белка к общему числу таких участков, способных к связыванию, называется степенью насыщения этих белков кислородом. Кривые диссоциации показывают, насколько насыщены данные белки О₂ при различных значениях парциального давления кислорода.

Кривая диссоциации О₂ для миоглобина имеет вид простой гиперболы. Это указывает на то, что миоглобин обратимо связывается с лигандом, и на это не оказывают влияние никакие посторонние факторы (схема ниже).



Процессы образования и распада оксимиог-лобина находятся в равновесии, и это равновесие смещается влево или вправо в зависимости от того, добавляется или удаляется кислород из системы. Миоглобин связывает кислород, который в капиллярах тканей высвобождает гемоглобин, и сам миоглобин может освобождать О₂ в ответ на возрастание потребностей в нём мышечной ткани и при интенсивном использовании О₂ в результате физической нагрузки.

Миоглобин имеет очень высокое сродство к О₂. Даже при парциальном давлении О₂, равном 1-2 мм рт. ст., миоглобин остаётся связанным с О₂ на 50%.

Кривая диссоциации О₂ для гемоглобина. Из графика на рис. 1-35 видно, что гемоглобин имеет значительно более низкое сродство к О₂; полунасыщение гемоглобина О₂ наступает при более высоком давлении О₂ (около 26 мм рт. ст.).



Рис. 1-35. Кривые диссоциации кислорода для миоглобина и гемоглобина в зависимости от парциального давления кислорода.
Кривая диссоциации для гемоглобина имеет сигмоидную форму (S-образную). Это указывает на то, что протомеры гемоглобина работают кооперативно: чем больше О₂ отдают протоме-ры, тем легче идёт отщепление последующих молекул О₂.

В капиллярах покоящихся мышц, где давление О₂ составляет около 40 мм рт. ст., большая часть кислорода возвращается в составе окси гемоглобина обратно в лёгкие. При физической работе давление О₂ в капиллярах мышц падает до 10-20 мм рт. ст. Именно в этой области (от 10 до 40 мм рт. ст.) располагается «крутая часть» S-образной кривой, где в наибольшей степени проявляется свойство кооперативной работы протомеров.

Следовательно, благодаря уникальной структуре каждый из рассмотренных белков приспособлен выполнять свою функцию: миоглобин - присоединять О₂, высвобождаемый гемоглобином, накапливать в клетке и отдавать в случае крайней необходимости; гемоглобин - присоединять О₂ в лёгких, где его насыщение доходит до 100%, и отдавать О₂ в капиллярах тканей в зависимости от изменения в них давления О_2.

Перенос Н⁺ и СО₂ из тканей в лёгкие с помощью гемоглобина. Эффект Бора

Окисление органических веществ с целью получения энергии происходит в митохондриях клеток с использованием О₂, доставляемого гемоглобином из лёгких. В результате окисления веществ образуются конечные продукты распада - СО₂ и Н₂О, количество которых пропорционально интенсивности процессов окисления.

СО₂, образовавшийся в тканях, транспортируется в эритроциты. Там под действием фермента

карбангидразы происходит увеличение скорости образования Н₂СО₃. Слабая угольная кислота может диссоциировать на Н⁺ и НСО₃^-



Равновесие реакции в эритроцитах, находящихся в капиллярах тканей, смещается вправо, так как образующиеся в результате диссоциации угольной кислоты протоны могут присоединяться к специфическим участкам молекулы гемоглобина: к радикалам Гис₁₄₆ двух β-цепей, радикалам Гис₁₂₂ и концевым α-аминогруппам двух α-цепей. Все эти 6 участков при переходе гемоглобина от окси- к дезоксиформе приобретают большее сродство к Н⁺ в результате локального изменения аминокислотного окружения вокруг этих участков (приближения к ним отрицательно заряженных карбоксильных групп аминокислот).

Присоединение 3 пар протонов к гемоглобину уменьшает его сродство к О₂ и усиливает транспорт О₂ в ткани, нуждающиеся в нём (рис. 1-36, А). Увеличение освобождения О₂ гемоглобином в зависимости от концентрации Н⁺ называют эффектом Бора (по имени датского физиолога Христиана Бора, впервые открывшего этот эффект).

В капиллярах лёгких высокое парциальное давление О₂ приводит к оксигенированию гемоглобина и удалению 6 протонов. Реакция СО₂+ + Н₂О ↔ Н₂СО₃ ↔ Н⁺ + НСО₃^- сдвигается влево и образующийся СО₂ выделяется в альвеолярное пространство и удаляется с выдыхаемым воздухом (рис. 1-36, Б).



Рис. 1-36. Перенос H⁺ и СО₂ с кровью. Эффект Бора. А - влияние концентрации СО₂ и Н⁺ на высвобождение О₂ из комплекса с гемоглобином в тканях (эффект Бора); Б - оксигенирование дезоксигемоглобина в лёгких, образование и выделение СО₂.
Следовательно, молекула гемоглобина в ходе эволюции приобрела способность воспринимать и реагировать на информацию, получаемую из окружающей среды. Увеличение концентрации протонов в среде снижает сродство О₂ к гемоглобину и усиливает его транспорт в ткани (рис. 1-37).



Большая часть СО₂ транспортируется кровью в виде бикарбоната НСО₃^-. Небольшое количество СО₂ (около 15-20%) может переноситься в лёгкие, обратимо присоединяясь к неионизиро-ванным концевым α-аминогруппам. R-NH₂+ + СО₂ = R-NH-СОО^- + Н⁺, в результате образуется карбогемоглобин, где R - полипептидная цепь гемоглобина. Присоединение СО₂ к гемоглобину также снижает его сродство к О₂.
2,3-Бифосфоглицерат - аллостерический регулятор сродства гемоглобина к О₂

2,3-Бифосфоглицерат (БФГ) - вещество, синтезируемое в эритроцитах из промежуточного продукта окисления глюкозы 1,3-бифос-фоглицерата.



Регуляция с помощью 2,3-Бифосфоглицерата сродства гемоглобина к О_2.

В нормальных условиях 2,3-бифосфоглицера присутствует в эритроцитах примерно в той ж концентрации, что и гемоглобин. БФГ, присо-единяясь к гемоглобину, также может менят его сродство к О₂.

В центре тетрамерной молекулы гемоглобин есть полость, образованная аминокислотными остатками всех четырёх протомеров. Центральная полость - место присоединения БФГ.

Размеры центральной полости могут меняться отщепление О₂ от оксигемоглобина вызывае его конформационные изменения, которы способствуют образованию дополнительны ионных связей между димерами α₁β₁ и α₂β₂ В результате пространственная структура дезокси гемоглобина становится более жёсткой, напряжён ной, а центральная полость расширяется.

Поверхность полости ограничена остатками аминокислот, в числе которых имеются положительно заряженные радикалы Лиз₈₂, Гис₁₄₃ β-цепей и положительно заряженные α-аминогруппы N-концевого валина β-цепей. В расширенную полость дезоксигемоглобина БФГ, имеющий сильный отрицательный заряд, присоединяется с помощью ионных связей, образующихся с положительно заряженными функциональными группами двух β-цепей гемоглобина. Присоединение БФГ ещё сильнее стабилизирует жёсткую структуру дез-оксигемоглобина и снижает сродство белка к О₂ (рис. 1-38).



Присоединение БФГ к дезоксигемоглобину происходит в участке, ином по сравнению с гемом, где происходит связывание О₂. Такой лиганд называется «аллостерический», а центр, где связывается аллостерический лиганд, - «аллостерический центр» (от греч. «аллос» - другой, иной, «стерос» - пространственный).

В лёгких высокое парциальное давление О₂ приводит к оксигенированию гемоглобина. Разрыв ионных связей между димерами α₁β₁ и α₂β₂ приводит к «расслаблению» белковой молекулы, уменьшению центральной полости и вытеснению БФГ.

ткани

Нв(О₂)₄ + БФГ ↔ Нв-БФГ + 4О₂

лёгкие
Изменение концентрации БФГ как механизм адаптации организма к гипоксии.

Концентрация БФГ в эритроцитах людей, живущих в определённых климатических условиях, - величи на постоянная. Однако в период адаптации к высокогорью, когда человек поднимается на высоту более 4000 м над уровнем моря, концентрация БФГ уже через 2 дня возрастает почти в 2 раза (от 4,5 до 7,0 мМ). Это снижает сродство гемоглобина к О₂ и увеличивает количество О₂, транспортируемого в ткани (рис. 1-39).



Такую же адаптацию наблюдают у больных с заболеваниями лёгких, при которых развивается общая гипоксия тканей. Так, у больных с тяжёлой обструктивной эмфиземой лёгких парциальное давление в них снижается от 100 до 50 мм рт. ст. Но при этом в эритроцитах усиливается выработка БФГ, и его концентрация повышается с 4,5 до 7,0 мМ, что существенно увеличивает доставку О₂ в ткани.
Клиническое значение концентрации БФГ в консервированной крови

В крови, консервированной в некоторых средах, например цитрат-декстрозной, за 10 дней концентрация БФГ снижается с 4,5 до 0,5 мМ. Гемоглобин такой крови имеет очень высокое сродство к О₂. Если кровь со сниженной концентрацией БФГ переливать тяжелобольным, возникает опасность развития гипоксии тканей. Введённые с кровью эритроциты за 24 ч могут восстановить лишь половину нормальной концентрации БФГ. Добавлением в кровь БФГ нельзя восстановить

нормальную концентрацию его в эритроцитах, так как, имея высокий отрицательный заряд, БФГ не может проникать через мембраны эритроцитов. Поэтому в настоящее время в кровь добавляют вещества, способные проникать через мембрану эритроцитов и поддерживать в них нормальную концентрацию БФГ.


Гемоглобинопатии. 

Серповидноклеточная анемия - тяжёлое наследственное заболевание, обусловленное точечной мутацией гена, кодирующего структуру β-цепи гемоглобина (см. раздел 4). В результате в эритроцитах больных присутствует HbS, β-цепи которого в шестом положении вместо гидрофильной глутаминовой кислоты содержат гидрофобную аминокислоту валин. Появление гидрофобной аминокислоты недалеко от начала молекулы способствует возникновению нового центра связывания, поэтому при низком парциальном давлении кислорода тетрамеры дезокси-HbS ассоциируют, образуя длинные микротрубчатые образования, которые полимеризуются внутри эритроцитов. Полимеризация приводит к нарушению структуры эритроцитов, они приобретают серповидную форму и легко разрушаются. При этом заболевании отмечают анемию, прогрессирующую слабость, отставание в развитии и желтуху.

Носители гена серповидноклеточной анемии чаще всего встречаются среди африканского населения, так как они приобретают некоторое преимущество при заболевании малярией, часто встречающейся в странах с тропическим климатом. Причина сохранения гена серповид-ноклеточной анемии в популяции связана с тем, что в эритроцитах гетерозигот хуже развивается малярийный плазмодий, часть жизненного цикла которого проходит в эритроцитах человека. В связи с этим гетерозиготные носители дефектного гена выживали при эпидемиях малярии, однако четверть их потомства погибала от серповидно-клеточной анемии.

Талассемии - наследственные заболевания, обусловленные отсутствием или снижением скорости синтеза α- или β-цепей гемоглобина. В результате несбалансированного образования глобиновых цепей образуются тетрамеры гемоглобина, состоящие из одинаковых протомеров. Это приводит к нарушению основной функции гемоглобина - транспорту кислорода к тканям. Нарушение эритропоэза и ускоренный гемолиз эритроцитов и клеток-предшественников при талассемиях приводит к анемии.

При β-талассемии не синтезируются β-цепи гемоглобина. Это вызывает образование нестабильных тетрамеров, содержащих только α-цепи. При этом заболевании в костном мозге из-за преципитации нестабильных α-цепей усиливается разрушение эритробластов, а ускорение разрушения эритроцитов в циркулирующей крови приводит к внутрисосудистому гемолизу. Как известно, для образования фетального гемоглобина β-цепи не требуются (см. раздел 4), поэтому клинически β-талассемия не проявляется до рождения, после чего происходит переключение синтеза HbF на HbA.

В случае α-талассемии недостаток образования α-глобиновых цепей приводит к нарушению образования HbF у плода. Избыточные γ-цепи образуют тетрамеры, называемые гемоглобином Барта. Этот гемоглобин при физиологических условиях имеет повышенное сродство к кислороду и не проявляет кооперативных взаимодействий между протомерами. В результате гемоглобин Барта не обеспечивает развивающийся плод необходимым количеством кислорода, что приводит к тяжёлой гипоксии. При α-талассемии отмечают высокий процент внутриутробной гибели плода. Выжившие новорождённые при переключении с γ- на β-ген синтезируют β-тетрамеры или HbH, который, подобно гемоглобину Барта, имеет слишком высокое сродство к кислороду, менее стабилен, чем HbA и быстро разрушается. Это ведёт к развитию у больных тканевой гипоксии и к смерти вскоре после рождения.

Наследственный сфероцитоз. Причиной этой патологии чаще всего является дефект белков цитоскелета эритроцитов - спектрина или анкирина, которые обеспечивают поддержание двояковогнутой формы клетки и эластичности мембраны. Эритроциты приобретают шарообразную форму, что приводит к уменьшению площади их поверхности и снижению скорости газообмена. Потеря эластичности клеточной мембраны приводит к повышению хрупкости и травматичности клеток и, как следствие, к ускорению их разрушения в сосудистом русле и селезёнке. Заболевание сопровождается анемией и желтухой. Удаление селезёнки (спленэктомия) при наследственном сфероцитозе улучшает состояние больных, так как предотвращает разрушение сфероцитов в селезёнке.

Мегалобластная (макроцитарная) анемия развивается при дефиците фолиевой кислоты или витамина В₁₂.

Фолиевая кислота в виде кофермента (Н₄-фо-лата) участвует в синтезе нуклеотидов. Недостаток фолиевой кислоты приводит к снижению скорости синтеза ДНК в быстроделящихся клетках, и в первую очередь в предшественниках эритроцитов. Клетки дольше пребывают в интерфазе, синтезируя гемоглобин, и становятся крупнее. Кроме того, из-за недостатка нуклеоти-дов они реже делятся, и количество эритроцитов снижается, а крупные мегалобласты быстрее разрушаются. Всё это в конечном итоге приводит к развитию анемии.

Аналогичная симптоматика развивается при недостатке в организме витамина В₁₂. Этот витамин участвует в переносе метильной группы с N⁵-метил-Н₄-фолата на гомоцистеин с образованием метионина и Н₄-фолата (см. раздел 10). Недостаточность витамина В₁₂ приводит к накоплению N⁵-метил-Н₄-фолата в клетках. Дефицит Н₄-фолата приводит к нарушению деления клеток и развитию анемии.

5. Перенос углекислого газа кровью (три формы транспорта углекислого газа).



Углекислый газ транспортируется следующими путями:
- Растворенный в плазме крови - около 25 мл / л.
- Связанный с гемоглобином (карбгемоглобин) - 45 мл / л.
- В виде солей угольной кислоты - бикарбонаты калия и натрия в плазме крови-510 мл/л.
В состоянии покоя кровь транспортирует 580 мл углекислого газа в 1 л.

Основной формой транспорта СО2 является бикорбонаты плазмы, образующихся благодаря активному протеканию карбоангидразной реакции.
В эритроцитах содержится фермент карбоангидраза, который катализирует взаимодействие углекислого газа с водой с образованием угольной кислоты, распадается с образованием бикарбонатного иона и протона. Бикарбонат внутри эритроцита взаимодействует с ионами калия, выделяемых из калиевой соли гемоглобина при восстановлении последнего. Так внутри эритроцита образуется бикарбонат калия. Но бикарбонат-ионы образуются в значительной концентрации и поэтому по градиенту концентрации (в обмен на ионы хлора) поступают в плазму крови. Так в плазме образуется бикарбонат натрия. Протон, образовавшегося при диссоциации угольной кислоты, реагирует с гемоглобином с образованием слабой кислоты ННb.
В капиллярах легких эти процессы идут в обратном направлении. С ионов водорода и бикарбонатных ионов образуется угольная кислота, которая быстро распадается на углекислый газ и воду. Углекислый газ удаляется наружу.
Роль эритроцитов в транспорте углекислоты:
1) образование солей угольной кислоты;
2) образования карбгемоглобин.

6. Антиоксидантная функция эритроцитов. Роль глутатиона.

В. Обезвреживание активных форм кислорода в эритроцитах

Большое содержание кислорода в эритроцитах определяет высокую скорость образования супероксидного анион-радикала (O₂^-),пероксида водорода (Н₂O₂) и гидроксил радикала (ОН^•). Эритроциты содержат ферментативную систему, предотвращающую токсическое действие активных форм кислорода и разрушение мембран эритроцитов (рис. 14-4). Постоянный источник активных форм кислорода в эритроцитах — неферментативное окисление гемоглобина в метгемоглобин:



В течение суток до 3% гемоглобина может окисляться в метгемоглобин. Однако постоян но метгемоглобинредуктазная система восстанавливает метгемоглобин в гемоглобин. Метгемоглобинредуктазная система состоит из цитохрома b₅ и флавопротеина цитохром b₅ редуктазы, донором водорода для которой служит NАDН, образующийся в глицеральдегиддегидрогеназной реакции гликолиза.



Роль глутатиона.

Глутатион играет важную роль в антиоксидантной защите не только при гипоксических, но и гипероксических состояниях, ограничивающих свободнорадикальное окисление. Глутатион обеспечивает формирование антиоксидантного потенциала в эритроцитах, кроветворных клетках, поддерживает пул восстановительного аскорбата.

7. Белки плазмы крови .Их роль. Изменение белкового состава крови при некоторых патологических состояниях.

В плазме крови содержится 7% всех белков организма при концентрации 60 — 80 г/л. Одна из их функций заключается в поддержании осмотического давления.

РОЛЬ:

✵ Белки плазмы образуют важнейшую буферную систему крови и поддерживают pH крови в пределах 7,37 — 7,43.

✵ Альбумин, транстиретин, транскортин, трансферрин и некоторые другие белки (табл. 14-2) выполняют транспортную функцию.

✵ Белки плазмы определяют вязкость крови и, следовательно, играют важную роль в гемодинамике кровеносной системы.

✵ Белки плазмы крови являются резервом аминокислот для организма.

✵ Иммуноглобулины, белки свёртывающей системы крови, α1-антитрипсин и белки системы комплемента осуществляют защитную функцию.

Методом электрофореза на ацетилцеллюлозе или геле агарозы белки плазмы крови можно разделить на альбумины (55 — 65%), α₁-глобулины (2 — 4%), α₂-глобулины (6 — 12%), β-глобулины (8 — 12%) и н-глобулины (12 — 22%) (рис. 14-19).

ЗАБОЛЕВАНИЯ ( ИЗМЕНЕНИЯ)






8. Важнейшие буферные системы крови. Их состав и механизм действия. Ацидоз и алкалоз.

Кровь имеет слабощелочную среду: рН артериальной крови = 7,4; рН венозной(большого содержания в ней h2co3)= 7,35.

Постоянство рН крови поддерживается буферными системами: гемоглобиновой, карбонатной, фосфатной и белками плазмы.

•Буферная система гемоглобина самая мощная. На ее долю приходится 75% буферной емкости крови. Эта система состоит из восстановленного гемоглобина (ННb) и его калиевой соли (КНb). Буферные свойства ее обусловлены тем, что при избытке Н⁺КНb отдает ионы К+, а сам присоединяет Н+ и становится очень слабо диссоциирующей кислотой. В тканях система гемоглобина крови выполняет функцию щелочи, предотвращая закисление крови вследствие поступления в нее углекислого газа и Н+ -ионов. В легких гемоглобин ведет себя как кислота, предотвращая защелачивание крови после выделения из нее углекислоты.

•Карбонатная буферная система (Н₂СО₃ и NaHC0₃) по своей мощности занимает второе место после системы гемоглобина. Она функционирует следующим образом: NaHCO₃ диссоциирует на ионы Na⁺ и НС0₃^-. При поступлении в кровь более сильной кислоты, чем угольная, происходит реакция обмена ионами Na+ с образованием слабо диссоциирующей и легко растворимой Н₂СО₃ Таким образом, предотвращается повышение концентрации Н⁺-ионов в крови. Увеличение в крови содержания угольной кислоты приводит к ее распаду (под влиянием особого фермента — карбоангидразы) на воду и углекислый газ. Последний поступает в легкие и выделяется в окружающую среду. В результате этих процессов поступление кислоты в кровь приводит лишь к небольшому временному повышению содержания нейтральной соли без сдвига рН. В случае поступления в кровь щелочи, она реагирует с угольной кислотой, образуя гидрокарбонат (NaHC0₃) и воду. Возникающий при этом дефицит угольной кислоты немедленно компенсируется уменьшением выделения углекислого газа легкими.

•Фосфатная буферная система образована дигидрофосфатом (NaH₂P0₄) и гидрофосфатом (Na₂HP0₄) натрия. Первое соединение слабо диссоциирует и ведет себя как слабая кислота. Второе соединение обладает щелочными свойствами. При введении в кровь более сильной кислоты она реагирует Na2HP0₄, образуя нейтральную соль и увеличивая количество мало диссоциирующего дигидрофосфата натрия. В случае введения в кровь сильной щелочи она взаимодействует с дигидрофосфатом натрия, образуя слабощелочной гидрофосфат натрия; рН крови при этом изменяется незначительно. В обоих случаях избыток дигидрофосфата и гидрофосфата натрия выделяется с мочой.

•Белки плазмы играют роль буферной системы благодаря своим амфотерным свойствам. В кислой среде они ведут себя как щелочи, связывая кислоты. В щелочной среде белки реагируют как кислоты, связывающие щелочи.

При различных патологических состояниях может наблюдаться сдвиг рН как в кислую, так и в щелочную среду. Первый из них носит название ацидоз, второй — алкалоз.


9. Ферменты сыворотки крови: секреторные, индикаторные, экскреторные. Определение их активности в диагностике различных заболеваний (изоферменты лактатдегидрогеназы и аминотрансферазы).

Ферменты сыворотки крови делятся на 3 группы: секреторные, индикаторные и экскреторные.
•Секреторные ферменты-собственные ферменты плазмы, синтезируясь в печени, в норме выделяются в плазму крови, где играют определенную физиологическую роль. Типичными представителями данной группы являются ферменты, участвующие в процессе свертывания крови, сывороточная холинэстераза,липопротеинлипаза.
•Индикаторные (клеточные) ферменты попадают в кровь из тканей, где они выполняют определенные внутриклеточные функции. Один из них находится главным образом в цитозоле клетки (ЛДГ, альдолаза), другие – в митохондриях (глутаматдегидрогеназа), третьи – в лизосомах (β-глюкуронидаза, кислая фосфатаза).

•Экскреторные ферменты- они попадают в плазму из экзокринных желез. Синтезируются главным образом в печени (щелочная фосфатаза). В физиологических условиях эти ферменты в основном выделяются с желчью.

Гипоферментемия встречается относительно редко, и касается в основном секреторных ферментов. В большинстве случаев она обусловлена генетическими нарушениями синтеза ферментов или их ингибированием, усиленной деградацией и экскрецией.

Дисферментемия связана в основном с появлением органо-специфичных ферментов в крови.

Гиперферментемия свидетельствует о некрозе или лизисе клеток,либо о нарушении проницаемости клеточных мембран при гипоксии,воздействии токсинов, бактерий, вирусов, действии лекарств и других ксенобиотиков.

Ферменты применяются в клинике в нескольких направлениях

1.Как химические реагенты при проведении клинико-диагностических методик. Например, фермент глюкозооксидаза используется для определения количества глюкозы в крови

2. Определение активности ферментов с целью диагностики функционального состояния органа или степени его поражения. (Активность ферментов в крови зависит от процессов синтеза и распада ферментов в ткани, состояния проницаемости мембран,скорости инактивации ферментов и их утилизации. Патологические процессы в органах вызывают деструктивные изменения мембран,нарушение их проницаемости. В результате ферменты поступают в плазму в повышенном количестве, что сопровождается повышением активности этих ферментов.)

В настоящее время в лабораторной диагностике заболеваний используются следующие ферменты



Лактатдегидрогеназа (ЛДГ).– фермент, катализирующий обратимую реакцию окисления лактата до пирувата.

Олигомерны белок, состоящий из 4 субъединиц 2 типов: H- heart, M-muscle.
Изоферменты: ЛДГ 1 и 2 локализуются в сердце, ЛДГ 3 и 4 локализуются в легких, ЛДГ 5 локализуется в печени.
Появление различных изоформ обусловлено особенностями окислительного метаболизма тканей. ЛДГ 4 и 5 – эффективно работают в анаэробных условиях, ЛДГ 1 и 2 – в аэробных.
Для постановки диагноза необходимо исследование изоформ ЛДГ в плазме методом электрофореза.
Повышение уровня ЛДГ в крови может свидетельствовать о патологиях: сердечно-сосудистые заболевания,заболевания печени,анемии,онкологические заболевания.
Диагностическая значимость при ИМ: При ОИМ уровень возрастает быстро на 2–4 сутки, и нормализуется только на 2–3 неделе.


Аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ).
Аминотрансферазы печени (АлАТ в большей степени), мышц, миокарда.
Уровень аминотрансфераз в крови повышается при повреждении печени и миокарда.
В норме соотношение активностей АСТ/АЛТ (коэффициент де Ритиса) равно 1,33±0,42.
При остром ИМ это соотношение резко повышается. Повышение АСТ в сыворотке крови наблюдается при ИМ через 6–12 часов от начала заболевания. Максимальное возрастание отмечается на 2–4 сутки, и на 5–7 сутки уровень фермента приходит к норме.
10) Небелковые азотистые компоненты плазмы крови. Остаточный азот. Азотемии(причины развития и последствия). Гипераммониемия причины развития и последствия.

Содержание небелкового азота в цельной крови и плазме почти одинаково и составляет в крови 15—25 ммоль/л.

Небелковый азот крови включает азот мочевивы (50 % от общего количества небелкового азота), аминокислот (25 %), мочевой кислоты (4 %), креатина (5 %), креатинина (2,5 %), аммиака и индикана (0,5 %) и других небелковых веществ, содержащих азот (полипептиды, нуклеотиды, нуклеозиды, глутатион, билирубин, холин, гистамин и др.). Таким образом, в состав небелкового азота входит главным образом азот конечных продуктов обмена простых и сложных белков.

**Белковый азот – это азот аминокислот, из которых состоит белок. Определяется по разнице между общим и остаточным азотом.

Остаточный азот (небелковый) – это азотистые соединения (мочевина, азот свободных аминокислот, креатинин, креатин, мочевая кислота и др.), за исключением азота белковой фракции.

**Общий азот – это азот всех азотсодержащих веществ.

Азотемия - повышение уровня небелкового азота в крови. Азотемию подразделяют на • ретенционную • и продукционную (преренальная).

Ретенционная азотемия развивается в результате недостаточного выделения с мочой азотсодержащих продуктов при нормальном поступления их в кровяное русло. Она в свою очередь может быть почечной и внепочечной.

При почечной ретенционной азотемии концентрация остаточного азота в крови увеличивается вследствие ослабления очистительной (экскреторной) функции почек.

Резкое повышение содержания остаточного азота происходит в основном за счет мочевины. В этих случаях на долю азота мочевины приходится 90 % небелкового азота крови вместо 50 % в норме.

Внепочечная ретенционная азотемия может возникнуть в результате тяжелой недостаточности кровообращения, снижения артериального давления и уменьшения почечного кровотока. Нередко внепочечная ретенционная азотемия является результатом наличия препятствия оттоку мочи после ее образования в почке.

Продукционная (преренальная) азотемия развивается при избыточном поступлении азотсодержащих продуктов в кровь, как следствие усиленного распада тканевых белков при обширных воспалениях, ранениях, ожогах, кахексии и др. Нередко наблюдаются азотемии смешанного типа.

Гипераммониемия

Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение содержания аммиака в крови — гипераммониемию, что оказывает токсическое действие на организм. Причинами гипераммониемии могут выступать как генетический дефект ферментов орнитинового цикла в печени, так и вторичное поражение печени в результате цирроза, гепатита и других заболеваний. Известны пять наследственных заболеваний, обусловленных дефектом пяти ферментов орнитинового цикла


больше всего случаев гипераммониемии II типа.!!!

При гипераммониемиях I и II типа вследствие дефекта орнитинкарбамоилтрансферазы происходит накопление карбамоилфосфата в митохондриях и выход его в цитозоль. Это вызывает увеличение скорости синтеза пиримидиновых нуклеотидов (вследствие активации карбамоилфосфатсинтетазы II), что приводит к накоплению оротата, уридина и урацила и выведению их с мочой. Содержание всех метаболитов повышается, и состояние больных ухудшается при увеличении количества белков в пище. Тяжесть течения заболевания зависит также от степени снижения активности ферментов.

Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации аммиака, глутамина и аланина.

Гипераммониемия сопровождается появлением следующих симптомов:

• 
  тошнота, повторяющаяся рвота;
  
• 
  головокружение, судороги;
  
• 
  потеря сознания, отёк мозга (в тяжёлых случаях);
  
• 
  отставание умственного развития (при хронической врождённой форме).
  

Все симптомы гипераммониемии — проявление действия аммиака на ЦНС

Для диагностики различных типов гипераммониемии производят определение содержания аммиака в крови, метаболитов орнитинового цикла в крови и моче, активности фермента в биоптатах печени.

Основной диагностический признак — повышение концентрации аммиака в крови. Содержание аммиака в крови может достигать 6000 мкмоль/л (в норме — 60 мкмоль/л). Однако в большинстве хронических случаев уровень аммиака может повышаться только после белковой нагрузки или в течение острых осложнённых заболеваний.

Лечение больных с различными дефектами орнитинового цикла в основном направлено на снижение концентрации аммиака в крови за счёт малобелковой диеты, введения кетоаналогов аминокислот в рацион и стимуляцию выведения аммиака в обход нарушенных реакций:

• 
  путём связывания и выведения NН₃ в составе фенилацетилглутамина и гиппуровой кислоты;
  
• 
  повышением концентрации промежуточных метаболитов цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), образующихся вне блокируемых реакций
  

Рис. 9-19. Пути выведения аммиака при включении в диету глутамата и фенилацетата (А), бензоата (Б), цитруллина и аргинина (В). На рисунке обозначены ферментные блоки: 1 — дефект карбамоилфосфатсинтетазы I; 2 — дефект орнитинкарбамоилтрансферазы; 3 — дефект аргининосукцинатлиазы.

Вводимый больным с дефектом карбамоил- фосфатсинтетазы I в качестве пищевой добавки фенилацетат в результате его конъюгации с глутамином образует фенилацетилглутамин, который экскретируется почками. Состояние больных при этом улучшается, так как происходит активация синтеза глутамина и снижение концентрации аммиака в крови (рис. 9-19, А).

Аналогичное действие оказывает введение бензоата, который связывает молекулу глицина. Образующаяся гиппуровая кислота выводится с мочой (рис. 9-19, Б). В составе гиппурата происходит выделение азота из организма. Недостаток глицина компенсируется либо путём синтеза его из серина, либо за счёт образования из NH₃ и СO₂ в реакции, катализируемой глицинсинтетазой. При этом образование глицина сопровождается связыванием одной молекулы аммиака.

При гипераммониемии II типа (дефект орнитинкарбамоилтрансферазы) введение больших доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из аспартата (рис. 9-19, В), что также приводит к выведению азота из организма. Введение больших доз аргинина при аргининосукцинатурии (дефект аргининосукцинатлиазы) стимулирует регенерацию орнитина и выведение азота в составе цитруллина и аргининосукцината.
11) Безазотистые органические компоненты крови. Типы гиперлипопротеинемий. Гликемии, кетонемии и липидемии(причины и последствия)

Безазотистые компоненты крови:

• углеводы,

• липиды,

• органические кислоты

• и некоторые другие вещества.

Гиперлипопротеинемии – это повышение содержания липопротеинов в плазме крови выше нормы

Наиболее частые гиперлипопротеинемии – гиперхолестеролемии

Гликемия — это медицинский термин, обозначающий уровень содержания глюкозы в крови. В норме гликемия должна поддерживаться на уровне 3,3-6,0 ммоль/л с незначительными колебаниями, связанными с естественными физиологическими процессами

Гипергликемию отмечают при • сахарном диабете, • лечении глюкокортикоидами, • лихорадке, • возбуждении животных, • ложная - при гемолизе.

Гипогликемия наблюдается при: • болезнях печени, • при гликогенной болезни, • гипокортицизме, • опухолях островковых клеток поджелудочной железы, • передозировке противодиабетических препаратов, • голодании, • при поражении почек.

Кетонемия - повышенное содержание в крови кетоновых тел. Возникает такое состояние при тяжёлой форме сахарного диабета или голодании.

При длительном голодании кетоновые тела становятся основным источником энергии для скелетных мышц, сердца и почек. Таким образом глюкоза сохраняется для окисления в мозге и эритроцитах. Уже через 2-3 дня после начала голодания концентрация кетоновых тел в крови достаточна для того, чтобы они проходили в клетки мозга и окислялись, снижая его потребности в глюкозе.

В норме концентрация кетоновых тел в крови составляет 1 — 3 мг/дл (до 0,2 мМ/л), но при голодании значительно увеличивается. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови называют кетонемией, выделение кетоновых тел с мочой — кетонурией. Накопление кетоновых тел в организме приводит к кетоацидозу: уменьшению щелочного резерва (компенсированному ацидозу), а в тяжёлых случаях — к сдвигу pH (некомпенсированному ацидозу), так как кетоновые тела (кроме ацетона) являются водорастворимыми органическими кислотами (рК3,5), способными к диссоциации:

СН₃-СО-СН₂-СООН <-> СН₃-СО-СН₂-СОО^- + H⁺.

Ацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете, так как концентрация кетоновых тел при этом заболевании может доходить до 400 — 500 мг/дл. Тяжёлая форма ацидоза — одна из основных причин смерти при сахарном диабете. Накопление протонов в крови нарушает связывание кислорода гемоглобином, влияет на ионизацию функциональных групп белков, нарушая их конформацию и функцию.

Дислипидемия – это нарушение уровня липидов в крови, которое часто приводит к атеросклерозу. Патология возникает на фоне повышения холестерина в организме и диагностируется, в зависимости от страны, у каждого второго – каждого пятнадцатого человека. Обнаружить болезнь можно с помощью липидограммы.

Симптомы

При дислипидемии заметны такие внешние проявления:

ксантомы – узелки с холестерином над сухожилиями, чаще всего на кисти;

ксантелазмы – отложения под кожей век;

липоидная дуга роговицы – ободок серовато-белого цвета по краям роговицы глаза.

Причины

• 
  Наследственность.
  
• 
  Гипотиреоз – нарушение функций щитовидной железы.
  
• 
  Сахарный диабет.
  
• 
  Обструктивные заболевания печени.
  
• 
  Прием мочегонных, иммунодепрессантов и других лекарственных препаратов.
  
• 
  Повышенное содержание в пище животных жиров.
  

Диагностика дислипидемии

На первичном приеме врач анализирует состояние пациента и его жалобы, выясняет анамнез личный и семейный, проводит физикальный осмотр на предмет наличия ксантом, ксантелазм и липоидной дуги роговицы. Для уточнения диагноза назначают:

• 
  анализ крови и мочи – чтобы определить наличие воспалительного процесса;
  
• 
  биохимический анализ крови;
  
• 
  липидограмму;
  
• 
  иммунологический анализ крови;
  
• 
  генетический анализ – при необходимости.
  

Немедикаментозное лечение

Пациенту важно нормализовать массу тела. С этой целью ему назначают дозированные физические нагрузки и диету с ограничением животных жиров. Рацион необходимо обогатить витаминами и пищевыми волокнами, отдать предпочтение овощам и фруктам. Обязателен отказ от алкоголя и курения, иначе другие действия будут бессмысленны