Холинэргические синапсы. 1. Строение и функционирование холинергических синапсов
 Скачать 52.89 Kb.
|
|
1. Строение и функционирование холинергических синапсов. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме холинергических нервных окончаний из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического фермента холинацетилазы (холин-ацетилтрансферазы), путем активного транспорта проникает в везикулы и депонируется. При поступлении нервных импульсов происходит деполяризация мембраны нервных окончания, открываются потенциал-зависимые Са-каналы. Ионы Са поступают в цитоплазму нервных окончаний и способствуют взаимодействию белков мембраны везикул с белками пресинаптической мембраны. В результате чего везикулы встраиваются в пресинаптическую мембразу, открываются в синаптическую щель и высвобождают АХ. АХ возбуждает рецепторы постсинаптической мембраны(холинорецепторы) и расщепляются ферментом ацетилхолинэстеразой (ХЭС) на холин и уксусную кислоту. Холин подвергается обратному захвату нервными окончаниями (обратный нейрональный захват) и вновь участвуют в синтезе АХ. 2. Виды холинорецепторов. Отличие их друг от друга. Холинорецепторы расположены в: В местах контакта постганглионарных парасимпатических волокнах с клетками эффекторных органов В симпатических и парасимпатических ганглиях В корковом веществе надпочечников. Холинорецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. Различают: Мускариночувствительные холинорецепторы — М-холинорецепторы (мускарин — алкалоид из ряда ядовитых грибов, например мухоморов) и Никотиночувствительные холинорецепторы — N-холинорецепторы (никотин — алкалоид из листьев табака). М-холинорецепторы – внутренние органы: M1-холинорецепторы – ЦНС, желудок; M2-холинорецепторы —сердце; M3-холинорецепторы — глаза, гладкие мышцы, экзокринные железы; N-холинорецепторы: Nn – нейронального типа, в вегетативных ганглиях, в мозговом слое надпочечников Nm- мышечного типа, в скелетных мышцах. Строение. M-холинорецепторы связаны с G-белками: M1,M3-рецепторы с Gq, M2-рецепторы с Gi. N-холинорецепторы состоят из 5 субъединиц, которые формируют канал (окруж. Na-канал). 3. Основные фармакологические эффекты ацетилхолина. Влияние на ССС (M2-холинорецептор) Вызывает расширение сосудов, снижение частоты сердечных сокращений – брадикардия (отрицательный хронотропный эффект), уменьшение скорости проведения импульсов в атриовентрикулярном узле (отрицательный дромотропный эффект), уменьшение сократительной активности П и Ж (в меньшей степени) (отрицательный инотропный эффект). Ацетилхолин не используется как лекарственное средство, но его влияние на сердце имеет большое клиническое значение, так как при многих вмешательствах происходит непрямое усиление холинергических воздействий. При в/в введении понижает артериальное давление. Тонус гладких мышц:повышает тонус гладких мышц бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря, матки, усиливается моторика ЖКТ и мочевого пузыря (М3-холинорецептор). Сокращение скелетной мускулатуры (Nm-холинорецептор). Влияние на функции глаза (M3-холинорецептор). Сокращение круговой мышцы радужки – сужение зрачков (миоз), понижение внутриглазного давления, сокращение ресничной мышцы глаз – спазм аккомодации (глаз устанавливается на ближнюю точку видения). 4. Классификация средств, влияющих на холинергические синапсы. Классификация веществ, влияющих на холинергические синапсы: 1. Вещества, неизбирательно влияющие на любые холинергические синапсы – М- и N-холинергические средства: Bещества, неизбирательно усиливающие холинергическую передачу – М- и N-холиномиметики, вещества прямого, постсинаптического действия (ацетилхолин) – антихолинэстеразные средства, вещества непрямого действия: короткого, обратимого действия (прозерин, физостигмин, галантамин, пиридостигмин, оксазил, ривастигмин, такрин); длительного, необратимого действия (фосфорорганические соединения – армин, инсектициды и БОВ). Bещества, неизбирательно угнетающие холинергическую передачу – М- и N-холиноблокаторы, вещества прямого, постсинаптического действия (циклодол). 2. Вещества, избирательно действующие на М-холинорецепторы: – М- холиномиметики – М- холиноблокаторы 3. Вещества, избирательно действующие на N-холинорецепторы: – N- холиномиметики – N-холиноблокаторы: ганглиоблокаторы, миорелаксанты 5. М-, N-холиномиметики: ацетилхолин и карбахолин. Механизм действия. Показания к применению. Побочные эффекты. М- и Н-холиномиметики – вещества, неизбирательно усиливающие холинергическую передачу. Ацетилхолин – М- и N-холиномиметик, неизбирательно усиливающий холинергическую передачу, за счет прямого возбуждения как М-, так и N-холинорецепторов. Механизм действия. При системном введении ацетилхолин возбуждает все холинергические синапсы, проявляя как мускариноподобное, так и никотиноподобное действие. Через гематоэнцефалический барьер проникает плохо, быстро разрушается холинэстеразой крови, действует кратковременно. 6. М-холиномиметики: поликарпина гидрохлорид (пилокар), ацеклидин. Механизм действия. Показания к применению. Побочные эффекты. Фармакологическая характеристика М-холиномиметиков К М-холиномиметикам относятся природные алкалоиды пилокарпин и мускарин (алкалоид, содержащийся в ядовитых грибах, сыгравший роль в развитии теории химической передачи нервного импульса), и синтетический препарат ацеклидин. Избирательность М-холиномиметиков к различным подтипам М-холинорецепторов невысока. Механизм действия. Возбуждая М-холинорецепторы подобно медиатору ацетилхолину, пилокарпин и ацеклидин усиливают эффекты парасимпатической нервной системы. Фармакологические свойства Сердечно-сосудистая система. В результате действия пилокарпина и ацеклидина ритм сердечных сокращений урежается (брадикардия), уменьшается сила сердечных сокращений. Артериальное давление снижается. Мускарин даже в малых дозах вызывает падение АД и остановку сердечных сокращений. Дыхательная система. М-холиномиметики усиливают секрецию трахеобронхиальных желез и вызывают сокращение гладкой мускулатуры бронхов. ЖКТ. Все М-холиномиметики усиливают сокращения гладких мышц ЖКТ, повышая тонус и перистальтику желудка и кишечника. Увеличивается секреция всех пищеварительных желез (слюнных, желудочных, кишечных, поджелудочной железы). Кроме того, усиливается секреция слезных и потовых желез. Мочевыводящие пути. Вызывают сокращение детрузора (тело) мочевого пузыря, стимулируют перистальтику мочеточника и расслабляют сфинктер мочевого пузыря. Глаз. М-холиномиметики вызывают сужение зрачка – миоз (за счет сокращения круговой мышцы радужки, где заложены М-холинорецепторы), понижение внутриглазного давления (сокращение цилиарной мышцы) и спазм аккомодации с увеличением кривизны хрусталика и установкой глаза на ближнюю точку видения. ЦНС. Оказывают возбуждающее действие на ЦНС. Применение. Пилокарпин применяется в офтальмологии для понижения внутриглазного давления при глаукоме в виде 1% раствора для закапывания в глаз. Иногда используют при ксеростомии (нарушение секреции слюнных и слезных желез). Ацеклидин применяется для предупреждения и устранения атонии мочевого пузыря, при послеоперационной атонии кишечника в виде 0,2% раствора по 1 – 2 мл под кожу. В офтальмологической практике назначают при глаукоме в виде глазных капель 2-3% раствор 3 – 6 раз в сутки, при этом наблюдаются миотический эффект и снижение внутриглазного давления. После однократного закапывания действие продолжается до 6 часов. М-холиномиметики токсичны для детей и применяются очень редко. Осложнения при применении. Возможно возникновение побочных эффектов – миоз, головная боль, боль в глазах, нечеткость зрения, слезотечение. Отравление. При передозировке (при инъекционном введении ацеклидина) и отравлении ядовитыми грибами наблюдаются обильное слюнотечение и слезотечение, потливость, тошнота, рвота, головная боль, нарушение зрения, понос, схваткообразные боли в животе, бронхоспазм, брадикардия, падение АД и шок. Для купирования вводят атропин, метацин или другие М-холиноблокаторы. Терапия направлена на поддержание дыхания и кровообращения. 7. N-холиномиметики: никотин, цититон, лобелин, табекс, лобесил. Механизм действия. Показания к применению. Побочные эффекты. Фармакологическая характеристика N-холиномиметиков N-холиномиметики (лобелин, никотин). Лобелин относится к природным алкалоидам растения лобелии. Никотин, содержащийся в табаке, терапевтического применения не имеет. Клиническое значение определяется его токсическими свойствами и способностью вызывать зависимость. Механизм действия лобелина. Оказывает специфическое стимулирующее влияние на N-холинорецепторы каротидных клубочков и ганглиев вегетативной нервной системы, что сопровождается возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга. Возбуждение центров блуждающих нервов приводит к замедлению сердцебиения и понижению артериального давления. Подобно никотину, оказывает на N-холинорецепторы двоякое действие – сначала стимулирующее, а затем тормозящее. В больших дозах вызывает глубокое угнетение дыхания, тонико-клонические судороги, остановку сердца. Клиническое применение. В связи со способностью возбуждать дыхание использовался в качестве аналептического средства при рефлекторной остановке дыхания (отравление окисью углерода, вдыхание раздражающих средств и др.) В настоящее время как стимулятор дыхания применяется редко. Вводят внутривенно 0,3 – 0,5 мл в виде 1% раствора. Входит в состав таблеток «Лобесил», которые применяются в качестве вспомогательного средства при отвыкании от курения. Токсическое действие никотина. Никотин является алкалоидом, содержащимся в листьях курительного табака. При попадании внутрь никотин содержащих инсектицидов возникает острое отравление. Симптомы острого тяжелого отравления никотином развиваются быстро: возникают тошнота, обильное слюноотделение, боль в животе, рвота, понос, холодный пот, головная боль, нарушение слуха и зрения, спутанность сознания, падение АД, затрудненное дыхание. Пульс становится слабым, неправильным, наступает шок, судороги. Смерть от паралича дыхательного центра. Меры помощи. Назначение рвотных средств, промывание желудка, применение активированного угля. Симптоматическая терапия по лечению шока и поддержанию дыхания. 8. Никотин. Фазы действия. Острое отравление никотином: симптомы, меры помощи. Хроническое отравление никотином (курение), влияние на организм. В действии никотина на синапсы, имеющие на постсинапческой мембране N-холинорецепторы, по мере увеличения дозы выделяют три фазы: 1) возбуждение; 2) деполяризационный блок (стойкая деполяризация постсинаптической мембраны); 3) недеполяризационный блок (связан с десенситизацией N-холинорецепторов). При курении проявляется первая фаза действия никотина. Никотин стимулирует нейроны симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинные клетки надпочечников, каротидные клубочки. В связи с тем, что никотин одновременно стимулирует на уровне ганглиев симпатическую и парасимпатическую иннервацию, некоторые эффекты никотина непостоянны. Так, обычно никотин вызывает миоз, тахикардию, но возможны и противоположные эффекты (мидриаз, брадикардия). Никотин обычно стимулирует моторику желудочно-кишечного тракта, секрецию слюнных и бронхиальных желез. Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживающее действие (большинство сосудов получают только симпатическую иннервацию), Никотин суживает сосуды, потому что: 1) стимулирует симпатические ганглии; 2) увеличивает выделение из хромаффинных клеток надпочечников адреналина и норадреналина, которые оказывают сосудосуживаюищее действие; 3) стимулирует Nn-холинорецепторы каротидных клубочков (рефлекторно активирует сосудодвигательный центр) В связи с сужением сосудов никотин повышает артериальное давление. При действии никотина на ЦНС регистрируют не только возбудительные, но и тормозные эффекты. В частности, стимулируя Nn-холинорецепторы клеток Реншоу, никотин может угнетать моносинаптические рефлексы спинного мозга (например, коленный рефлекс). Угнетающее действие никотина, связанное с возбуждением тормозных клеток, возможно и в высших отделах ЦНС. N-холинорецепторы в синапсах ЦНС могут быть локализованы как на постсинаптических, так и на пресинаптических мембранах. Действуя на пресинаптические N-холинорецепторы, никотин стимулирует высвобождение медиаторов ЦНС - дофамина, норадреналина, ацетилхолина, серотонина, бетта-эндорфина, а также секрецию некоторых гормонов (АКТГ, антидиуретический гормон). Продукцию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов никотин снижает. У курильщиков никотин вызывает повышение настроения, приятное ощущение успокоения или активизации (зависит от типа высшей нервной деятельности). Повышает обучаемость. Улучшает решение простых задач, но ухудшает решение сложных задач. Повышает концентрацию внимания, блительность, снижает стрессовые реакции, проявления депрессии, понижает аппетит и массу тела. Эйфорию, вызываемую никотином, связывают с повышенным выделением дофамина, антидепрессивное действие и снижение аппетита - с выделением серотонина и норадреналина. Хроническое отравление никотином (курение). Курение, В сигарете содержится 6-11 мг никотина (смертельная доза никотина для человека 60 мг). За время курения сигареты в организм курильщика попадает 1-3 мг никотина. Токсическое действие никотина умеряется его быстрой элиминацией (период полураспада - 1 -1,5 ч). Кроме того, к никотину быстро развивается привыкание (толерантность). Еще больший вред при курении наносят другие вещества (около 500 мг), которые содержатся в табачном дыме и обладают токсическими (раздражающими, карциногенными) свойствами. Большинство курильщиков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания (ларингит, трахеит, бронхит). Рак легких у курильшиков бывает значительно чаше, чем у некурящих. Курение способствует развитию гастрита, язвенной болезни. Никотин повышает в плазме крови уровни атерогенных липопротеинов - ЛПОНП и ЛПНП и снижает уровень антиатерогенных ЛПВП. В связи с этим при курении быстрее развивается атеросклероз, повышается риск стенокардии, инфаркта миокарда. Никотин вызывает сужение кровеносных сосудов, что способствует развитию артериальной гипертензии. При курении повышается риск возникновения тромбозов, остеопороза (особенно у женщин старше 40 лет). Курение во время беременности может приводить к спонтанным абортам, преждевременным родам, снижению массы плода, повышению послеродовой смертности детей, отставанию детей в физическом и психическом развитии. К никотину развивается психическая зависимость. При прекращении курения курильщики испытывают тягостные ощущения: ухудшение настроения, нервозность, беспокойство, напряженность, раздражительность, страх, агрессивность, расстройство сна, снижение концентрации внимания, снижение познавательных способностей, депрессию, повышение аппетита и массы тела. Наиболее выражены симптомы отмены через 24 -48 ч после прекращения курения и затем уменьшаются примерно в течение двух недель. Для того чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекращении курения, рекомендуют: жевательную резинку, содержащую никотин (Никоретте; содержит 2 или 4 мг никотина); специальный пластырь, равномерно выделяющий небольшие количества никотина в течение 24 ч (наклеивается на здоровые участки кожи); мундштук, содержащий картридж с раствором никотина и ментолом (при вдыхании воздуха через мундштук никотин всасывается в полости рта). Указанные препараты никотина пробуют использовать также в качестве лекарственных средств при болезни Альцеймера, болезни Паркинсона, неспецифическом язвенном колите, синдроме Туретта (моторные и вокальные тики у детей) и некоторых других патологические состояния. Острое отравление никотином проявляется такими симптомами, как тошнота, рвота, диарея, боли в животе, головная боль, головокружение, потливость, нарушения зрения и слуха, дезориентация, В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, нарушается дыхание, падает артериальное давление. В качестве лечебных мероприятий проводят промывание желудка, назначают внутрь активированный уголь, принимают меры борьбы с сосудистым коллапсом и нарушениями дыхания. Цитизии (Cytisine; алкалоид ракитника - Cytisus laburnum) и лобелин (Lobeline; алкалоид лобелии) сходны по строению и действию с никотином, но отличаются меньшей активностью и токсичностью. Цитизин в составе таблеток Табекс и лобелин в составе таблеток Лобесил применяют для облегчения отвыкания от курения. Цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания при асфиксии новорожденных, при травмах. Стимулирующее действие продолжается несколько минут. 9. М-холиноблокаторы: атропина сульфат, скополамина гидробромид, платифиллина гидротартат, метацин, ипратропина бромид (атровент), пирензепин (гастроцепин), тропикамид, гоматропина гидробромид. Механизм действия. Показания к применению. Побочные эффекты. Отличия препаратов друг от друга. Фармакологическая характеристика М-холиноблокаторов К веществам, обладающим М-холиноблокирующим действием, относятся алкалоиды – атропин, скополамин, платифиллин, аэрон, и синтетические соединения – метацин, тропикамид, ипратропия бромид, тровентол, пирензепин. В отличие от М-холиномиметиков, получены М-холиноблокаторы, избирательно действующие на различные подтипы М-холинорецепторов, что позволяет проводить более дифференцированное лечение и избежать многих побочных эффектов. Механизм действия. М-холиноблокаторы конкурируют с ацетилхолином за М-олинорецепторы, что проявляется в способности блокировать М-холинорецепторы, заложенные в области окончаний постганглионарных парасимпатических нервов, и делает их нечувствительными к ацетилхолину. В результате подавляются эффекты возбуждения парасимпатических нервов. Особенности действия отдельных препаратов Атропин – алкалоид, содержащийся в растениях красавке (Atropa Belladonna), белене (Hyoscyamus niger), дурмане (Datura stramonium). Состоит из смеси лево- и правовращающего гиосциамина, оптически не активен. Вызывая блокаду М-холинорецепторов и препятствуя взаимодействию их с ацетилхолином, атропин блокирует эффекты парасимпатической нервной системы, вторично усиливая тонус симпатической нервной системы. Фармакологические свойства Сердечно-сосудистая система. Основной эффект атропина – учащение ритма сердечных сокращений, увеличение силы сердечных сокращений, ускоренного проведения импульсов по проводящей системе сердца. На гемодинамику (АД) действие атропина незначительное и непостоянное, между тем он устраняет расширение сосудов и падение АД, вызванное ацетилхолином. Дыхательная система. Парасимпатическая нервная система играет главную роль в регуляции тонуса бронхов. Атропин, действуя на М3-холинорецепторы гладких мышц бронхов, вызывает их расслабление. Подавляет секрецию бронхиальных желез, поскольку на железах подслизистого слоя также располагаются М3-холинорецепторы. Атропин снимает бронхоспазм, вызываемый гистамином, брадикинином, то есть устраняет непрямые влияния на тонус бронхов медиаторов воспаления, которые высвобождаются при приступах бронхиальной астмы. Желудочно-кишечный тракт. Атропин понижает тонус гладкой мускулатуры органов брюшной полости – перистальтика желудка и кишечника ослабляется. Уменьшается секреция слюнных, желудочных, кишечных желез. Благодаря тормозящему влиянию на секрецию и моторику М-холиноблокаторы давно применяются при язвенной болезни и в качестве спазмолитических средств при многих желудочно-кишечных нарушениях. Но в настоящее время вместо атропина и других неизбирательных блокаторов секреции соляной кислоты чаще применяют H2-блокаторы, ингибиторы H+,K+-АТФ-азы и М1-холиноблокаторы. Мочевыводящие пути. Атропин снижает тонус и силу сокращений мочеточников и мочевого пузыря. Детрузор мочевого пузыря расслабляется, сфинктер сокращается, возникает задержка мочи. Желчные пути. Оказывает спазмолитическое действие на желчный пузырь и желчные ходы, что усиливает выведение желчи. Потовые железы и терморегуляция. Уже в малых дозах атропин значительно уменьшает секрецию потовых желез. При использовании больших доз это может привести к гипертермии. Глаз. Вызывает сильное расширение зрачков (мидриаз), что обусловлено расслаблением круговой мышцы радужки, иннервируемой парасимпатическими нервными волокнами. Внутриглазное давление повышается, что связано с нарушением оттока камерной жидкости, вызванного расслаблением круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы. При этом развивается спазм аккомодации с уменьшением кривизны хрусталика и установкой глаза на дальнюю точку видения, что также связано с расслаблением цилиарной мышцы. ЦНС. Проникая через гематоэнцефалический барьер, оказывает влияние на ЦНС. В терапевтических дозах возбуждает дыхательный центр. За счет центрального холиноблокирующего эффекта оказывает противопаркинсоническое действие, уменьшая дрожание и мышечное напряжение, но для лечения паркинсонизма используются более эффективные лекарственные средства. С увеличением дозы оказывает выраженное стимулирующее влияние на ЦНС, проявляющееся беспокойством, повышенной возбудимостью, нарушением ориентации. Применение По-прежнему широко используют при различных патологических состояниях. В анестезиологии атропин применяют перед наркозом и во время операции для профилактики побочных явлений, обусловленных возбуждением блуждающего нерва: вагусной остановки сердца, бронхо- и ларингоспазма, для ограничения секреции слюнных и бронхиальных желез. Применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при пилороспазме, холецистите, желчнокаменной болезни, спастических состояниях кишечника и мочевыводящих путей. Используют при бронхиальной астме и других бронхоспастических состояниях, При синусовой брадикардии, вызванной повышением тонуса блуждающего нерва, и брадиаритмии при атриовентрикулярной блокаде. В качестве высокоэффективного антидота применяют при отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами (в том числе препаратами группы ФОС). В офтальмологии применяют для расширения зрачка (осмотр глазного дна), лечения воспалительных заболеваний радужки (ириты, иридоциклиты) и выключения аккомодации при подборе очков. Мидриатический эффект атропина начинается через 30 – 40 мин. После закапывания в глаз и сохраняется в течение 7 – 10 дней. Атропин применяют внутрь, парентерально и местно (в виде глазных капель). Внутрь назначают каплями в виде 0,1% раствора (6-15 капель на прием). Для подкожного, внутримышечного и внутривенного введения используют 0,25 – 1 мл 0,1% раствора. В офтальмологической практике применяют 0,5 – 1% раствор. Побочные эффекты. Атропин может вызвать сухость во рту, расширение зрачков, нарушение аккомодации, тахикардию, головную боль, головокружение, затруднение мочеиспускания, атонию кишечника. При применении атропина необходимо соблюдать особую осторожность в дозировании. Отравление атропином и меры помощи при отравлениях. При передозировке атропина и при поедании плодов растений, содержащих атропин, наблюдается картина острого отравления, характеризующаяся прежде всего нарушениями деятельности ЦНС (резкое возбуждение, беспокойство, галлюцинации, дезориентация, повышенная двигательная активность). Отмечаются также выраженная сухость во рту, нарушение глотания, сухость кожи, повышение температуры, расширение зрачков, нарушение зрения, светобоязнь, тахикардия. Возбуждение ЦНС сменяется угнетением, нарушается сознание, развиваются кома и параличи, дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность. При отравлениях проводятся все мероприятия по удалению не всосавшегося и всосавшегося яда, введение антихолинэстеразных средств (физостигмина, галантамина, прозерина), симптоматическая терапия, при необходимости перевод на искусственное дыхание. Скополамин. Алкалоид, содержащийся в растениях красавке, белене, дурмане, скополии. Подобно атропину блокирует периферические М-холинорецепторы и вызывает расширение зрачков (мидриаз), паралич аккомодации, тахикардию, расслабление бронхов и желудочно-кишечного тракта, уменьшение секреции пищеварительных и потовых желез. В отличие от атропина в терапевтических дозах оказывает успокаивающее действие на ЦНС, вызывает седативный эффект, уменьшает двигательную активность, может оказывать снотворное действие. Используют скополамин для лечения паркинсонизма, для подготовки к наркозу, как противорвотное – при морской и воздушной болезни. Скополамин эффективно предупреждает укачивание, воздействуя на кору головного мозга и вестибулярный аппарат. В глазной практике применяют при иритах и иридоциклитах, а также для расширения зрачка вместо атропина. Применяют внутрь, подкожно и местно (в офтальмологии). При введении под кожу используют 0,05% раствор 0,5-1 мл, для приема внутрь высшая разовая доза составляет 0,0005 г, а суточная 0,0015 г. В глазной практике применяют 0,25% раствор. Аэрон. Таблетки, содержащие скополамин (0,1 мг) и гиосциамин (0,4 мг), которые оказывают влияние на кору головного мозга и вестибулярный аппарат. Применяют для профилактики и лечения морской и воздушной болезни. Принимают за 30-60 минут до путешествия 1-2 таблетки или во время его при появлении первых признаков болезни (тошнота, головокружение, головная боль). Используют также для предупреждения и купирования приступов болезни Меньера. Платифиллин. Алкалоид, содержащийся в крестовнике. Блокирует периферические М-холинорецепторы, но менее активен, чем атропин. Оказывает выраженное спазмолитическое действие за счет угнетения Н-холинорецепторов вегетативных ганглиев (наряду с блокадой периферических М-холинорецепторов), угнетающего действия на сосудодвигательные центры и прямого миотропного спазмолитического действия. Применяется при спазмах гладких мышц органов брюшной полости (язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечной, почечной и печеночной колике), при спазме бронхов и кровеносных сосудов (при артериальной гипертензии, стенокардии и спазмах сосудов головного мозга). В офтальмологии применяют для расширения зрачка, эффект значительно короче, чем у атропина, действие сохраняется до 5 часов. Применяют внутрь, подкожно и местно. При подкожном введении – для купирования кишечной, почечной, печеночной колики используют 1-2 мл 0,2% раствора. Внутрь назначают в дозе 3-5 мг или 10-15 капель 0,5% раствора. В глазной практике применяют 1-2% раствор. Метацин. Синтетическое четвертичное аммониевое соединение, плохо проникающее через гематоэнцефалический барьер и потому блокирующее только периферические М-холинорецепторы. Оказывает более выраженное влияние, чем атропин, на бронхиальную мускулатуру, сильнее подавляет секрецию слюнных и бронхиальных желез, но оказывает значительно меньшее мидриатическое действие, чем атропин, и вызывает более слабое учащение сердцебиений. Применяют при спазмах гладкомышечных органов (язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хронических гастритах, для купирования почечной и печеночной колик). Используют в анестезиологии перед наркозом для ослабления саливации, секреции бронхиальных желез, бронхоспазма. Применяют метацин внутрь и парентерально (подкожно, внутримышечно и внутривенно). Внутрь назначают в дозе 0,002-0,005 г (2-5 мг), под кожу, в мышцу и в вену вводят по 0,5 – 2 мл 0,1% раствора. Тропикамид. Блокирует М-холинорецепторы и вызывает быстрый и относительно кратковременный мидриатический эффект. Расширение зрачка наблюдается после закапывания в конъюнктивальный мешок через 5-10 мин. и сохраняется в течение 1-2 часов. Применяют в офтальмологии с диагностической целью (осмотр глазного дна) и при воспалительных процессах. Используют 0,5% и 1% растворы. Ипратропия бромид (атровент) и тровентол. Являются четвертичными аммониевыми производными, плохо проникающими через биологические мембраны. Относятся к антихолинергическим средствам, блокирующим преимущественно М-холинорецепторы бронхов. Оказывают на бронхи более сильное и продолжительное действие, чем на другие органы (сердце, кишечник,слюнные железы), поэтому их применяют при хронических обструктивных бронхитах, бронхиальной астме и других бронхоспастических состояниях, связанных с повышенной возбудимостью блуждающего нерва. Назначают ингаляционно в виде аэрозоля. При необходимости можно сочетать с другими бронхорасширяющими средствами (β-адреномиметиками, глюкокортикостероидами). Выпускается специальный комбинированный препарат «Беродуал», содержащий атровент и β-адреномиметик фенотерол. Пирензепин. Является специфическим блокатором М1-холинорецепторов, в отличие от атропина избирательно угнетает базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты и пепсиногена железами желудка. Блокада М1-холинорецепторов, расположенных в интрамуральных ганглиях блуждающего нерва, приводит к уменьшению его влияния на секреторную функцию желез желудка. Кроме того, пирензепин оказывает гастропротекторное действие, защищая слизистую оболочку желудка. Применяют препарат при острых и хронических язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидных гастритах, при этом быстро купируются болевой синдром, диспептические расстройства, ускоряется рубцевание язвенных поражений слизистой оболочки. При гиперсекреции целесообразно сочетать его применение с блокаторами H2-гистаминовых рецепторов и антацидами. Применяют внутрь, внутримышечно и внутривенно. При назначении внутрь в дозе 0,05 г (50 мг) максимальный антисекреторный эффект наблюдается через 2 часа и сохраняется от 5 до 12 часов. Внутримышечно и внутривенно применяют для профилактики кровотечений при тяжелых формах язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Иногда наблюдаются побочные явления: сухость во рту, нарушение аккомодации. 10. Nn-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы): гексаметония бензульфонат (бензогексоний), азаметония бромид (пентамин), трепирия йодид (гигроний), пирилен. Классификация по химической структуре и по длительности действия. Механизм действия, показания к применению, побочные эффекты. Меры помощи при передозировке. Фармакологическая характеристика Н-холиноблокаторов Ганглиоблокирующие средства (бензогексоний, пентамин, пирилен, гигроний, арфонад). Механизм действия. Блокируют Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев и тормозят передачу нервного импульса с преганглионарных на постганглионарные нейроны вегетативных нервов. Ганглиоблокаторы одновременно воздействуют на симпатические и парасимпатические узлы, но различные препараты обладают разной активностью по отношению к тем или иным ганглиям. Фармакологические свойства Вызывают расширение артериол, снижение общего периферического сопротивления, снижение АД. Расширяют вены, снижают венозный возврат и сердечный выброс, вызывают тахикардию. Снижают тонус и перистальтику желудочно-кишечного тракта, понижают активность пищеварительных желез (слюнных, желудка, поджелудочной железы). Вызывают расслабление мочевого пузыря. Расслабляют гладкую мускулатуру бронхов. Понижают секрецию потовых желез. Ганглиоблокаторы вызывают расширение зрачка и паралич аккомодации за счет блокады парасимпатических влияний на сфинктер зрачка и ресничную мышцу. Показания к применению В настоящее время в связи с большим количеством осложнений и появлением более эффективных средств применение ганглиоблокаторов при гипертонической болезни, язвенной болезни желудка и бронхиальной астме ограничено. Используют для улучшения периферического кровоснабжения при спазмах периферических сосудов (эндартериит, перемежающаяся хромота и др.). Применяют для купирования гипертонических кризов (пентамин, бензогексоний). В анестезиологии (гигроний, арфонад) используют для управляемой гипотонии – снижение АД позволяет уменьшить кровопотерю и облегчить манипуляции на кровеносных сосудах. Используют при отеке мозга и легких для снижения АД и гемодинамической разгрузки малого круга кровообращения. Особенности действия отдельных препаратов Бензогексоний применяют при спазмах периферических сосудов, для купирования гипертонических кризов и для управляемой гипотензии. Препарат вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно по 1 – 1,5 мл 2,5% раствора. Внутрь применяют по 0,1 г 3 – 6 раз в сутки. Пентамин. Применяют при гипертонических кризах, отеках мозга и легких, спазмах периферических сосудов. Препарат вводят внутривенно и внутримышечно. При гипертонических кризах, отеках мозга и легких вводят в вену 0,2 – 0,5 мл 5% раствора медленно под контролем артериального давления. Для управляемой гипотензии – в вену 0,8 – 1,2 мл 5% раствора. Гигроний. Оказывает кратковременное ганглиоблокирующее действие и используется в анестезиологии для управляемой гипотензии. Применяется внутривенно капельно в виде 0,1% раствора. Действие наступает через 2 – 3 мин., а восстановление артериального давления через – 10 – 15 мин. после прекращения введения препарата. Пирилен. Применяют при спазмах периферических сосудов, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. При артериальной гипертензии можно использовать в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Назначают внутрь в дозах 0,0025 – 0,005 г. Осложнения при применении ганглиоблокаторов. К умеренным побочным эффектам относятся нарушения зрения, сухость во рту, затрудненное мочеиспускание, легкий запор, а также первые признаки предобморочных состояний, обусловленных ортостатической гипотонией. Тяжелые побочные эффекты – выраженная ортостатическая гипотония с обмороками, паралитическая кишечная непроходимость, задержка мочи, паралич аккомодации. 11. Миорелаксанты: тубокурарина хлорид, панкурония бромид (павулон), пипекурония бромид (ардуан), векуроний (норкурон), мивакурия хлорид (мивакрон), атракурия бензилат (тракриум), диплацна дихлорид, толперизон (мидокалм), суксаметоний йодид (дитилин), диоксоний. Классификация по механизму действия и по длительности действия. Механизм действия. Показания к применению. Побочные эффекты. Меры помощи при передозировке. Фармакологическая характеристика миорелаксантов Н-холинорецепторы опосредуют передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах. Миорелаксанты ее блокируют, что приводит к расслаблению скелетной мускулатуры, которое используется при хирургических операциях. Все миорелаксанты классифицируются в зависимости от механизма действия на две группы – антидеполяризующие (тубокурарин, диплацин, панкуроний, пипекуроний) и деполяризующие (дитилин). Антидеполяризующие миорелаксанты (тубокурарин, диплацин, панкуроний, пипекуроний) Механизм действия. Антидеполяризующие миорелаксанты блокируют Н-холинорецепторы, заложенные в области окончаний двигательных нервов, и препятствуют их взаимодействию с ацетилхолином по типу конкуренции, что приводит к расслаблению скелетной мускулатуры. Фармакологические свойства Действие на скелетные мышцы. При внутривенном введении первыми расслабляются мелкие быстрые мышцы (глаз, челюстей, гортани), затем мышцы туловища и конечностей. В последнюю очередь наступает паралич межреберных мышц и диафрагмы, и тогда возникает остановка дыхания. Восстановление мышечного тонуса происходит в обратном порядке, и первой начинает функционировать диафрагма. Действие на вегетативные ганглии. Тубокурарин вызывает частичную блокаду ганглиев, что приводит к падению АД и тахикардии. Панкуроний в обычных дозах в меньшей степени оказывает этот эффект, а у пипекурония он почти не выражен. Вводят препараты внутривенно только после перевода больного на искусственную вентиляцию легких – тубокурарин в дозе 15-25 мг в виде 1% раствора вызывает релаксацию мышц через 3-4 мин., которая длится в течение 20-30 мин. до появления спонтанного дыхания. Диплацин используют в дозе 200-300 мг (10-15 мл 2% раствора). Эффект наступает через 2-3 мин. и длится до 60 мин. В последние годы диплацин уступил место новым миорелаксантам, но значения полностью не потерял. Панкуроний вызывает миорелаксацию через 3-5 мин длительностью 35-45 мин., а пипекуроний (в дозе от 0,02 до 0,08 мг\кг) – через 2-3 мин. длительностью около 50 мин. Деполяризующие миорелаксанты (дитилин) Механизм действия. Подобно ацетилхолину вызывают деполяризацию постсинаптической мембраны, которая в отличие от действия ацетилхолина сохраняется дольше. Это связано с более длительным пребыванием деполяризующих миорелаксантов в синаптической щели, обусловленным прежде всего их устойчивостью к действию ацетилхолинэстеразы. При этом возможна опасная гиперкалиемия. При продолжающемся введении дитилина или при повышении его концентрации нервно-мышечная блокада может медленно перейти от деполяризующего к недеполяризующему (конкурентному) типу. Фармакологические свойства Действие на скелетные мышцы. Подобно антидеполяризующим миорелаксантам дитилин вызывает расслабление скелетной мускулатуры в том же порядке, но расслаблению может предшествовать подергивание мышц. Это обусловлено возникающей в первый момент деполяризацией постсинаптической мембраны. Действие на вегетативные ганглии. Дитилин в обычных дозах редко вызывает эффекты, обусловленные ганглиоблокирующим действием, но иногда наблюдаются брадикардия, а затем повышение АД и тахикардия. Дитилин вводят внутривенно в дозе 1 мг/кг в виде 2% раствора, он быстро вызывает релаксацию мышц (через 30 сек.– 1 мин.), которая длится в течение 4-10 мин. Применение миорелаксантов Миорелаксанты применяют в основном во время больших операций для того, чтобы добиться расслабления мышц (прежде всего живота) для облегчения хирургических манипуляций. При этом общая анестезия может быть значительно более поверхностной. Это снижает риск угнетения дыхания, гемодинамических рефлексов и укорачивает восстановительный период. В то же время нельзя, ориентируясь на миорелаксацию, давать больному слишком поверхностную анестезию, что приведет к возникновению болевых рефлексов. Миорелаксанты используют в ортопедии и травматологии при вправлении вывихов и переломов. Препараты короткого действия в сочетании со средствами общей анестезии используют при интубации трахеи, ларингоскопии, бронхоскопии, эзофагоскопии. Побочные эффекты Основными побочными эффектами миорелаксантов являются продленное апноэ (необычно длительное угнетение дыхания), сердечно-сосудистая недостаточность и реакции, связанные с высвобождением ацетилхолина. Нарушение дыхания в послеоперационном периоде может быть связано не только с действием миорелаксантов, но и электролитными нарушениями (особенно К+), низкой активностью псевдохолинэстеразы (снижается скорость элиминации дитилина), почечной недостаточностью. При параличе дыхательных мышц, вызванном передозировкой миорелаксантов, проводят искусственную вентиляцию легких с повышенным содержанием кислорода, и если применялись недеполяризующие миорелаксанты, то для восстановления дыхания вводят антихолинэстеразные средства (галантамин, прозерин), а в случае применения миорелаксантов деполяризующего действия используют переливание крови, в которой содержится псевдохолинэстераза. Опасным для жизни осложнением является злокачественная гипертермия, вызываемая некоторыми средствами для общей анестезии и миорелаксантами. Гипертермия сопровождается резковыраженной мышечной регидностью и развитием метаболического ацидоза, что обусловлено нерегулярным выбросом Ca2+ из саркоплазматического ретикулума. Это осложнение возможно при применении деполяризующих миорелаксантов в сочетании с фторотаном, изофлураном. Тубокурарин вызывает бронхоспазм, снижение АД, повышение секреции трахеобронхиальных и слюнных желез, что связано с высвобождением гистамина в результате прямого влияния миорелаксанта на тучные клетки. У панкурония этот эффект менее выражен. Одним из возможных осложнений при применении дитилина являются мышечные боли, возникающие через 10-12 ч после введения препарата, кроме того, при его применении могут наблюдаться аритмии, тахикардия, угрожающее жизни состояние – гиперкалиемия. 12. М-, N-холиноблокаторы: тригексифенидил (циклодол). Механизмы действия. Показания к применению. Побочные эффекты. Блокируют М1-холинорецепторы в ЦНС, уменьшают тремор и мышечную ригидность. Применяют при болезни Паркинсона, лекарственном паркинсонизме. Побочные эффекты: нарушение памяти и концентрации внимания. 13. Антихолинэстеразные средства: физостигмина салицилат (эзерин), неостигмина метилсульфат (прозерин), пиридостигмина бромид (калимин), дистигмина бромид (убретид), амбестигмина хлорид (оксазил), ривастигмин (эксилон), эндрофоний (тензилон), галантамина гидробромид (нивалин), армин. Классификация по обратимости действия. Механизм действия. Показания к применению. Побочные эффекты. Обратимого действия: физостигмина салицилат, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, дистигмина бромид, эндрофоний, галантамина гидробромид, ривастигмин, амбестигмина хлорид. Необратимого действия: армин. Механизм действия. Ингибируют АХЭ в синапсах – снижают разрушение АХ, повышают его концентрацию в синаптической щели, фармакологический эффект как у АХ. Показания к применению: миастения, болезнь Альцгеймера, остаточные явления после полиомиелита, послеоперационная атония ЖКТ и мочевого пузыря и отравление М-холиноблокаторами, ганглиоблокаторами и курареподобными веществами. Побочные эффекты: брадикардия, замедление атриовентрикулярной проводимости, миоз, спазм аккомодации, гиперсаливация. 14. Острое отравление фосфорорганическими соединениями (ФОС). Симптомы, меры помощи. «Карбофос», «Дихлофос». По МД ФОС относятся к веществам, которые блокируют активность ХЭС практически необратимо. В результате этого происходит накопление АХ в синапсах, и его эффекты усиливаются. Симптомы: брадикардия, понижение АД, миоз, спазм аккомодации, повышение тонуса ЖКТ, бронхов, мочевого пузыря (бронхоспазм и колики), гиперсаливация и потливость. Меры помощи: промывание желудка, в качестве слабительного средства используют вазелиновое масло. Проводят кишечный лаваж, перитонеальный диализ, гемосорбцию. Дача кислорода, при необходимости – искусственное дыхание. При попадании ФОС на кожу – вытереть ее сухим тампоном, затем вымыть 5-6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом. 15. Острое отравление мускарином. Симптомы, меры помощи. Симптомы: брадикардия, понижение АД, миоз, спазм аккомодации, повышение тонуса ЖКТ, бронхов, мочевого пузыря, гиперсаливация и потливость. Возбуждение ЦНС – беспокойство, бред, галлюцинации, судороги. Меры помощи: промывание желудка, слабительное средство. Вводят М-холиноблокатор – атропина сульфат. Если преобладают симптомы возбуждения ЦНС применяют препараты бензодиазепинов. 16. Острое отравление атропином. Симптомы, меры помощи. Симптомы: психическое и двигательное возбуждение, расширение зрачков, нарушение ближнего видения, хриплый голос, нарушение глотания, тахикардия, сухость и покраснение кожи, нарушение мочеотделения. Меры помощи: промывание желудка через зонд с введением активированного угля, 0,02% раствора перманганата калия, 0,5% раствора танина. Применяют бензодиазепины. Искусственное дыхание. Для удаления атропина из крови проводят гемосорбцию, форсированный дуирез. |