№ 101 Препараты гормонов коры надпочечников и их синтетические заменители
Кортикостероиды подразделяются на 3 группы:
1. Глюкокортикоиды (Гидрокортизон, 11-Дегидрокортикостерон, Кортикостерон)
2. Минералокортикоиды (Альдостерон, 11-Дезоксикортикостерон, 11-Дезокси-17-оксикортикостерон.
3. Половые гормоны (Андостерон, Андростендион, Эстрон, Прогестерон).
Глюкокортикоиды легко проникают через клеточную мембрану и в цитоплазме клеток связываются с глюкокортикоидными рецепторами. Комплекс глюкокортикоид-рецептор транспортируется в ядро клетки, где глюкокортикоиды влияют на экспрессию различных генов, стимулируя образование одних белков и нарушая образование других.
Глюкокортикоиды повышают уровень глюкозы в крови (способствуют образованию глюкозы в печени и уменьшают захват глюкозы тканями).
Глюкокортикоиды вызывают перераспределение жира: увеличивается отложение жира на лице, шее, верхней части спины, груди, животе и уменьшается жировой слой на конечностях. Это связано с тем, что в качестве реакции на гипергликемию повышается уровень инсулина, который стимулирует липогенез и угнетает липолиз. Вместе с тем глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие адреналина.
Глюкокортикоиды угнетают синтез белков и способствуют их распаду (катаболическое действие).
Глюкокортикоиды могут оказывать умеренное минералокортикоидное действие: задерживают в организме натрий и увеличивают выведение из организма калия. Глюкокортикоиды увеличивают почечную экскрецию Са 2+.
Противовоспалительное действие глюкокортикоидов связано с угнетением фосфолипазы A2. При этом нарушается образование арахидоновой кислоты и продуктов ее превращения. В частности, уменьшается образование веществ, которые способствуют развитию воспаления — простагландинов Е2 и 12, лейкотриенов, ФАТ.
Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов связано с их способностью ингибировать экспрессию генов, ответственных за синтез цитокинов, в частности, интерлейкинов-1,2,4 и др., и таким образом снижать клеточный и гуморальный иммунитет.
Противоаллергическое действие глюкокортикоидов связано с тем, что глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток и выделению из тучных клеток медиаторов аллергии (гистамин, лейкотриены и др.).
Противошоковое действие глюкокортикоидов обусловлено их стимулирующим влиянием на сократимость сердца и способностью повышать артериальное давление.
Глюкокортикоиды применяют при аутоиммунных и аллергических заболеваниях, которые сопровождаются выраженными воспалительными проявлениями. В частности, их используют при поражениях соединительной ткани — коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и др.), а также при ревматоидном артрите, бронхиальной астме, иритах и иридоциклитах, экземах, язвенном колите и др. Глюкокортикоиды применяют при лейкозах и лимфомах. В качестве противошоковых средств глюкокортикоиды применяют при анафилактическом, ожоговом, травматическом шоке.
Препараты глюкокортикоидов. Гидрокортизона ацетат, Преднизолон, Дексаметазон, Беклометазон, флутиказон, будезонид при бронхиальной астме, при аллергическом рините. Флуоцинолон и флуметазон при воспалительных заболеваниях кожи.
Побочные эффекты глюкокортикоидов:
остеопороз; изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям; гипергликемия; глюкозурия (стероидный диабет); отеки (минералокортикоидное действие); повышение артериального давления; задняя субкапсулярная катаракта; нарушение жирового обмена; уменьшение мышечной массы конечностей; расстройства высшей нервной деятельности (эйфория, паранойя, депрессии с суицидальными попытками).
Кроме того, глюкокортикоиды повышают аппетит, повышают внутриглазное и внутричерепное давление, вызывают гипокалиемию, повышают свертываемость крови, снижают содержание в крови лимфоцитов, эозинофилов, но повышают уровень нейтрофилов, нарушают рост у детей (ускоряют закрытие эпифизов).
Глюкокортикоиды подавляют секрецию АКТГ и при длительном применении могут вызывать атрофию надпочечников. В этом случае при резкой отмене глюкокортикоидов возникает выраженный синдром отмены в форме недостаточности гормонов коры надпочечников; недостаточность надпочечников может провоцироваться травмами, стрессом (повышается потребность в глюкокортикоидах). Атрофия надпочечников может сохраняться до 1 года и более и требует длительного систематического лечения.
Глюкокортикоиды противопоказаны при тяжелых формах гипертонической болезни, беременности, сахарном диабете, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, психозах.
Минералокортикоиды — гормоны коры надпочечников, влияющие на минеральный обмен, главным образом на обмен натрия и калия. Эти гормоны способствуют реабсорбции ионов Na+ и секреции ионов К+ в дистальных отделах дистальных почечных канальцев. Таким образом, под влиянием минералокортикоидов в организме задерживается Na+ и увеличивается выведение из организма ионов К+.
При избыточной продукции минералокортикоидов возникают:
1) отеки, связанные с увеличением в организме количества натрия и задержкой воды,
2) повышение артериального давления,
3) гипокалиемия, которая обычно сопровождается сердечными аритмиями и слабостью.
При недостатке минералокортикоидов(например, при болезни Аддисона) увеличивается выделение натрия и воды почками, что приводит к обезвоживанию организма.
Основным минералокортикоидом является альдостерон, его предшественником — дезоксикортикостерон. Лекарственный препарат дезоксикортикостерона дезоксикортон назначают при болезни Аддисона (обычно в сочетании с глюкокортикоидами), а также при миастении.
В качестве препарата с минералокортикоидной активностью в порядке заместительной терапии внутрь назначают флудрокортизон.
Антагонистом минералокортикоидов является спиронолактон, который блокирует рецепторы альдостерона. Применяется при первичном гиперальдостеронизме, в качестве диуретика и гипотензивного средства.
Анаболические стероиды стимулируют синтез белков и кальцификацию костной ткани.
Нандролон при мышечной дистрофии, остеопорозе.
Побочные эффекты анаболических стероидов:
- у детей — ускорение заращивания эпифизарных пластин, преждевременная оссификация, задержка роста, раннее половое созревание, вирилизация;
- у женщин — маскулинизация, понижение голоса, нарушения овуляции, гирсутизм, алопеция по мужскому типу, акне; при беременности — тератогенное действие;
- у мужчин — раздражительность, повышение агрессивности, колебания настроения, депрессия, повышение, а затем снижение либидо, снижение продукции тестостерона, атрофия яичек, стерильность (угнетение сперматогенеза; восстановление через несколько месяцев),
При применении анаболических стероидов возможны повышение артериального давления (задержка натрия), нарушения функции печени, повышение риска коронарной недостаточности.
Про половые гормоны рассказаны в предыдущих вопросах.
|
№ 102 Глюкокортикоидные препараты. Минералокортикоидные препараты
1. Глюкокортикоиды (Гидрокортизон, 11-Дегидрокортикостерон, Кортикостерон)
2. Минералокортикоиды (Альдостерон, 11-Дезоксикортикостерон, 11-Дезокси-17-оксикортикостерон.
Глюкокортикоиды легко проникают через клеточную мембрану и в цитоплазме клеток связываются с глюкокортикоидными рецепторами. Комплекс глюкокортикоид-рецептор транспортируется в ядро клетки, где глюкокортикоиды влияют на экспрессию различных генов, стимулируя образование одних белков и нарушая образование других.
Глюкокортикоиды повышают уровень глюкозы в крови (способствуют образованию глюкозы в печени и уменьшают захват глюкозы тканями).
Глюкокортикоиды вызывают перераспределение жира: увеличивается отложение жира на лице, шее, верхней части спины, груди, животе и уменьшается жировой слой на конечностях. Это связано с тем, что в качестве реакции на гипергликемию повышается уровень инсулина, который стимулирует липогенез и угнетает липолиз. Вместе с тем глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие адреналина.
Глюкокортикоиды угнетают синтез белков и способствуют их распаду (катаболическое действие).
Глюкокортикоиды могут оказывать умеренное минералокортикоидное действие: задерживают в организме натрий и увеличивают выведение из организма калия. Глюкокортикоиды увеличивают почечную экскрецию Са 2+.
Противовоспалительное действие глюкокортикоидов связано с угнетением фосфолипазы A2. При этом нарушается образование арахидоновой кислоты и продуктов ее превращения. В частности, уменьшается образование веществ, которые способствуют развитию воспаления — простагландинов Е2 и 12, лейкотриенов, ФАТ.
Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов связано с их способностью ингибировать экспрессию генов, ответственных за синтез цитокинов, в частности, интерлейкинов-1,2,4 и др., и таким образом снижать клеточный и гуморальный иммунитет.
Противоаллергическое действие глюкокортикоидов связано с тем, что глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток и выделению из тучных клеток медиаторов аллергии (гистамин, лейкотриены и др.).
Противошоковое действие глюкокортикоидов обусловлено их стимулирующим влиянием на сократимость сердца и способностью повышать артериальное давление.
Глюкокортикоиды применяют при аутоиммунных и аллергических заболеваниях, которые сопровождаются выраженными воспалительными проявлениями. В частности, их используют при поражениях соединительной ткани — коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и др.), а также при ревматоидном артрите, бронхиальной астме, иритах и иридоциклитах, экземах, язвенном колите и др. Глюкокортикоиды применяют при лейкозах и лимфомах. В качестве противошоковых средств глюкокортикоиды применяют при анафилактическом, ожоговом, травматическом шоке.
Препараты глюкокортикоидов. Гидрокортизона ацетат, Преднизолон, Дексаметазон, Беклометазон, флутиказон, будезонид при бронхиальной астме, при аллергическом рините. Флуоцинолон и флуметазон при воспалительных заболеваниях кожи.
Побочные эффекты глюкокортикоидов:
остеопороз; изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям; гипергликемия; глюкозурия (стероидный диабет); отеки (минералокортикоидное действие); повышение артериального давления; задняя субкапсулярная катаракта; нарушение жирового обмена; уменьшение мышечной массы конечностей; расстройства высшей нервной деятельности (эйфория, паранойя, депрессии с суицидальными попытками).
Кроме того, глюкокортикоиды повышают аппетит, повышают внутриглазное и внутричерепное давление, вызывают гипокалиемию, повышают свертываемость крови, снижают содержание в крови лимфоцитов, эозинофилов, но повышают уровень нейтрофилов, нарушают рост у детей (ускоряют закрытие эпифизов).
Глюкокортикоиды подавляют секрецию АКТГ и при длительном применении могут вызывать атрофию надпочечников. В этом случае при резкой отмене глюкокортикоидов возникает выраженный синдром отмены в форме недостаточности гормонов коры надпочечников; недостаточность надпочечников может провоцироваться травмами, стрессом (повышается потребность в глюкокортикоидах). Атрофия надпочечников может сохраняться до 1 года и более и требует длительного систематического лечения.
Глюкокортикоиды противопоказаны при тяжелых формах гипертонической болезни, беременности, сахарном диабете, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, психозах.
Минералокортикоиды — гормоны коры надпочечников, влияющие на минеральный обмен, главным образом на обмен натрия и калия. Эти гормоны способствуют реабсорбции ионов Na+ и секреции ионов К+ в дистальных отделах дистальных почечных канальцев. Таким образом, под влиянием минералокортикоидов в организме задерживается Na+ и увеличивается выведение из организма ионов К+.
При избыточной продукции минералокортикоидов возникают:
1) отеки, связанные с увеличением в организме количества натрия и задержкой воды,
2) повышение артериального давления,
3) гипокалиемия, которая обычно сопровождается сердечными аритмиями и слабостью.
При недостатке минералокортикоидов(например, при болезни Аддисона) увеличивается выделение натрия и воды почками, что приводит к обезвоживанию организма.
Основным минералокортикоидом является альдостерон, его предшественником — дезоксикортикостерон. Лекарственный препарат дезоксикортикостерона дезоксикортон назначают при болезни Аддисона (обычно в сочетании с глюкокортикоидами), а также при миастении.
В качестве препарата с минералокортикоидной активностью в порядке заместительной терапии внутрь назначают флудрокортизон.
Антагонистом минералокортикоидов является спиронолактон, который блокирует рецепторы альдостерона. Применяется при первичном гиперальдостеронизме, в качестве диуретика и гипотензивного средства.
|
№ 103 Противоатеросклеротические средства
I. Гиполипидемические средства (антигиперлипопротеинемические средства)
1. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно холестерина (ЛПНП)
А. Ингибиторы синтеза холестерина (Ловастатин, Мевастатин, Правастатин, Флувастатин, Симвастатин
Б. Средства, повышающие выведение из организма желчных кислот и холестерина (Холестирамин, Колестипол)
В. Разные препараты (Пробукол)
2. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно триглицеридов (ЛИОНЕ)
Производные фиброевой кислоты (Клофибрат, Гемфиброзил, Безафибрат, Фенофибрат)
3. Средства, понижающие содержание в крови холестерина (ЛПНП) и триглицеридов (ЛПОНП) - Кислота никотиновая
II. Эндотелиотропные средства (ангиопротекторы) – Пармидин
Средства, избирательно угнетающие синтез холестерина в печени - «статины».К ним относятся вещества — ловастатин и мевастатин. Эти препараты угнетают синтез холестерина в печени благодаря ингибированию фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы. Компенсаторно увеличивается число ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания ЛППП и ЛПНП в плазме крови, так как увеличиваются их эндоцитоз и катаболизм. Препараты этой группы уменьшают также абсорбцию пищевого холестерина. Кроме того, угнетается синтез в печени ЛПОНП; в небольшой степени повышается содержание в плазме ЛПВП.
Ловастатин. Он является пролекарством. Значительная часть препарата и его метаболитов связывается с белками плазмы крови.
Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, кожная сыпь, миопатия. Наблюдается повышение уровня печеночной трансаминазы. Повышается уровень мышечной креатинфосфокиназы, что может сопровождаться мышечными болями, редко — миопатией и возможным повреждением мышечной ткани.
Ловастатин противопоказан при беременности, активно текущих заболеваниях печени, холестазе, миопатии, при повышенной чувствительности к нему. Не рекомендуется давать препарат детям.
Применяют статины при первичной гиперхолестеринемии, гиперлипопроте-инемии с повышенным содержанием ЛППП и общего холестерина, при сочетанном повышении уровня холестерина и триглицеридов, а также при вторичной гиперлипопротеинемии, связанной с сахарным диабетом и нефритическим синдромом.
Иной принцип гиполипидемического действия характерен для холестирамина. Он связывает в кишечнике желчные кислоты (за счет четвертичных аммониевых группировок). Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами. Поэтому вещества такого типа часто называют секвестрантами желчных кислот. При этом всасывание из кишечника холестерина понижается. Уменьшение абсорбции желчных кислот и холестерина сопровождается компенсаторным увеличением синтеза холестерина в печени. Однако в плазме крови содержание холестерина снижается, так как его выведение преобладает над синтезом. В ответ на понижение уровня холестерина в плазме и тканях для повышения его биосинтеза в печени образуются новые ЛПНП-рецепторы. Они способствуют еще более интенсивному удалению соответствующих липопротеинов из плазмы. Содержание ЛПНП в плазме снижается. Происходит также увеличение катаболизма ЛПНП и холестерина в печени. Концентрация ЛПОНП и триглицеридов сначала повышается, а затем, в процессе лечения, приходит к исходному уровню. Содержание в плазме крови ЛПВП не изменяется или несколько повышается.
Наиболее эффективен холестирамин при гиперлипопротеинемии IIа типа. Применяется также при IIб типе в сочетании с фибратами или кислотой никотиновой. Из побочных эффектов наиболее типичны запор, тошнота, рвота.
Бета-ситостерин может приводить к образованию ксантом. Препятствует абсорбции эндогенного и экзогенного холестерина. Последний эффект объясняется взаимодействием бета-ситостерина с желчными кислотами, которые необходимы для всасывания холестерина.
Применяется при II типе гиперлипопротеинемии.
Побочные эффекты: понос, иногда тошнота и рвота.
Пробукол. Он уменьшает содержание в плазме крови ЛПНП, стимулирует захват печенью ЛПНП (без участия рецепторов). На уровень триглицеридсодержащих липопротеинов практически не влияет. Обладает антиоксидантной активностью, благодаря чему угнетает окисление ЛПНП, снижая их атерогенность.
Недостатком пробукола является то, что он снижает содержание в крови ЛПВП.
Применяется при II типе гиперлипопротеинемии.
Побочные эффекты: тошнота, диарея, боли в области живота.
Ряд важных препаратов относится к группе фибратов — производных фиброевой кислоты(клофибрат, гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат). Они повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью. Уменьшают также синтез в печени и поступление в кровь ЛПОНП. Кроме того, в небольшой степени ингибируют синтез холестерина в печени (в основном на стадии образования мевалоновой кислоты). В итоге в крови снижается содержание ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП.
Клофибрат. В организме он быстро и полностью превращается в пара-хлорфеноксиизомасляную кислоту, которая и обладает гиполипидемической активностью. Клофибрат снижает агрегацию тромбоцитов, уменьшает содержание фибрина и повышает фибринолитическую активность крови.
Применяется при всех типах гиперлипопротеинемии, за исключением I типа. Особенно эффективен при III типе гиперлипопротеинемии (снижает повышенный уровень триглицеридов и холестерина). При II типе гиперлипопротеинемии применяется в сочетании с веществами, связывающими желчные кислоты (холе-стирамин и др.).
Из побочных эффектов возможны тошнота, диарея, сонливость, кожные высыпания, лейкопения, холецистит, образование холестериновых желчных камней, аритмии, снижение либидо, иногда сосудистые нарушения.
Кислота никотиновая уменьшает содержание в плазме крови ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП и ЛППП. Она угнетает липолиз в жировой ткани (благодаря активации фосфодиэстеразы уменьшается содержание цАМФ, что понижает активность внутриклеточной липазы). При этом содержание в крови жирных кислот и их поступление к печени снижаются. Это сказывается на биосинтезе триглицеридов и ЛПОНП. Содержание ЛПОНП и ЛПНП в плазме уменьшается. При длительном применении кислота никотиновая повышает уровень ЛПВП.
В качестве гиполипидемического средства эффективна при гиперлипопроте-инемии II—V типа (особенно при III и V).
Побочные эффекты: гиперемия кожи, зуд, рвота, диарея, возможны образование пептических язв желудка, дисфункция печени, гипергликемия, гиперурикемия и др.
К числу веществ, способствующих экскреции и катаболизму холестерина, относятся полиненасыщенные жирные кислоты. Они увеличивают содержание холестерина в желчи и экскрементах, а также интенсивность его катаболизма в печени. Препараты: линетол и арахиден.
Гиполипидемическим эффектом обладает также декстротироксин. Он активирует катаболизм холестерина в печени. Под влиянием микросомальных ферментов печени холестерин более интенсивно превращается в желчные кислоты. В плазме крови снижается содержание ЛПНП. В жировой ткани препарат может стимулировать липолиз, что способствует повышению синтеза ЛПОНП. В то же время уровень триглицеридов, а также основной обмен изменяются мало.
Препарат рекомендован для лечения гиперлипопротеинемии II и III типа.
Эндотелиотропные препараты, снижающие проницаемость эндотелия для атерогенных липопротеинов.
Пармидин тормозит отек и уменьшает проницаемость сосудистой стенки, улучшает микроциркуляцию в сосудистой стенке, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Способствует регенерации эластических и мышечных волокон в местах отложения холестерина. Снижает свертываемость крови.
Определенное значение в профилактике развития атеросклероза и его осложнений придается также антиоксидантам (токоферола ацетат, кислота аскорбиновая и др.), влияющим на перекисные механизмы развития атеросклероза. Основной принцип их действия заключается в ингибировании свободнорадикального окисления липидов молекулярным кислородом.
|
Скачать 1.74 Mb.