№ 92 Антитиреоидные средства
При гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоидизм, базедова болезнь) применяют препараты следующей направленности действия.
а) Угнетающие продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза (Йод, Дийодтирозин)
б) Угнетающие синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе (Мерказолил, Пропилтиоурацил)
в) Нарушающие поглощение йода щитовидной железой (Калия перхлорат)
г) Разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы (Радиоактивный йод)
Йод угнетает продукцию тиролиберина, а затем тиреотропного гормона гипофиза. Соответственно снижается продукция тиреоидных гормонов. Вызывает уменьшение объема щитовидной железы.
Аналогичное по механизму угнетение высвобождения тиреотропного гормона наблюдается при введении дийодтирозина (дитирин).
Мерказолил нарушает синтез тироксина и трийодтиронина непосредственно в щитовидной железе.
Наиболее тяжелые побочные эффекты — лейкопения и агранулоцитоз. В связи с этим применять мерказолил следует под контролем состава крови. Иногда отмечаются диспепсические явления. Возможен «зобогенный» эффект. Он связан с повышением продукции тиреотропного гормона передней доли гипофиза (реакция на снижение концентрации циркулирующих в крови тиреоидных гормонов). Для предупреждения «зобогенного» действия можно воспользоваться препаратами йода и дийодтирозином.
В качестве антитиреоидных средств, помимо мерказолила, используют ряд других производных тиомочевины: карбимазол, пропилтиоурацил. По типу действия они аналогичны мерказолилу. Карбимазол в организме превращается в мерказолил.
Калия перхлорат, уменьшающий поглощение йода щитовидной железой, назначают при тиреотоксикозе легкой и средней степени. Он также может быть причиной лейкопении и агранулоцитоза.
При некоторых формах гипертиреоза применяют радиоактивный йод. У ряда больных в связи с передозировкой возникают явления микседемы.
Применяют антитиреоидные препараты для лечения тиреотоксикоза (базедовой болезни), а также для подготовки больных к хирургическому удалению щитовидной железы (с целью улучшения их состояния).
|
№ 93 Средства, применяемые при сахарном диабете
1. Средства заместительной терапии - Препараты инсулина
2. Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина Производные сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид)
3. Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани - Бигуаниды (метформин)
4. Средства, понижающие резистентность тканей к инсулину Тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон)
5. Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (ингибиторы а-глюкозидазы) – Акарбоза
Инсулин взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из двух α- и β-субъединиц. Образующийся комплекс «инсулин + рецептор» посредством эндоцитоза поступает внутрь клетки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие. Кроме того, при взаимодействии с поверхностным рецептором активируются β-субъединицы, которые обладают тирозинкиназной активностью.
Инсулин активирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны и ее утилизацию мышцами, жировой тканью. Возрастает гликогеногенез (инсулин активирует фермент гликогенсинтетазу). В печени и скелетных мышцах он снижает гликогенолиз. Угнетает превращение аминокислот в глюкозу. Стимулирует синтез белков. Способствует депонированию триглинеридов в жировой ткани.
Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня сахара в крови и накоплению в тканях гликогена. Уменьшение содержания глюкозы в крови устраняет глюкозурию и связанные с ней повышенный диурез (полиурия) и жажду (полидипсия). Следствием нормализации углеводного обмена является нормализация белкового обмена и жирового обмена. Прекращаются исхудание и чрезмерно выраженное ощущение голода (булимия), связанные с распадом жиров и интенсивным превращением белков в глюкозу. Инсулин эффективен при сахарном диабете любой степени тяжести.
В настоящее время основным препаратом является рекомбинантный инсулин человека. Однако достаточно широко применяются и препараты, получаемые из тканей животных, главным образом свиной инсулин.
Недостатки. Инъекции инсулина болезненны. Препараты инсулина могут вызывать аллергические реакции. В случае передозировки инсулина развивается гипогликемия. Появляются бледность, потливость, сильное чувство голода, дрожь, сердцебиение, раздражительность, тремор. Может развиться гипог-ликемический шок (потеря сознания, судороги, нарушение деятельности сердца).
Механизм гипогликемического действия производных сульфонилмочевины связан с их способностью блокировать АТФ-зависимые К+-каналы. Это приводит к открыванию потенциалзависимых Са2+-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция и повышению высвобождения из В-клеток инсулина. При этом повышается чувствительность В-клеток к глюкозе и аминокислотам, которые стимулируют продукцию инсулина. Таким образом, действуют эти препараты опосредованно, повышая секрецию инсулина. Кроме того, они замедляют метаболизм инсулина в печени и повышают стимулирующее влияние инсулина на транспорт глюкозы в клетки (жировые, мышечные).
Одним из первых препаратов этой группы является бутамид. При его применении могут возникать побочные эффекты (диспепсические расстройства, аллергические реакции, редко - лейкопения, тромбоцитопения, угнетение функции печени). Возможно привыкание к бутамиду.
Хлорпропамид отличается от бутамида более высокой активностью и более длительным действием. Он вызывает разнообразные побочные эффекты. Отмечаются задержка воды в организме и гипонатриемия, диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, холестаз, изредка — угнетение кроветворения.
Глибенкламид и глипизид аналогичны бутамиду и хлорпропамиду. Могут вызывать диспепсические расстройства (тошноту, рвоту, диарею и др.), кожные аллергические реакции, редко - угнетение кроветворения.
Гликлазид вызывает выраженное снижение содержания глюкозы в крови и укорачивает время от момента приема пищи до начала секреции инсулина. Также оказывает положительное влияние на микроциркуляцию.
Из побочных эффектов возможны диспепсические явления, редко отмечаются тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, анемия, аллергические реакции.
Применяют производные сульфонилмочевины при сахарном диабете II типа (инсулиннезависимом).
Натеглинид блокирует АТФ-зависимые К+-каналы преимущественно в В-клетках поджелудочной железы. Возникающая при этом деполяризация мембраны приводит к открыванию Са2+-каналов и увеличению секреции инсулина.
Применяется при II типе сахарного диабета для стимуляции первой фазы секреции инсулина после приема пищи (для подавления постпрандиальной гипергликемии).
Из группы бигуанидов применяется метформин. Он способен подавлять глюконеогенез в печени и способствует поглощению глюкозы мышцами, но это не приводит к образованию гликогена. В мышцах накапливается молочная кислота. Поглощение глюкозы усиливается также клетками жировой ткани. В небольшой степени метформин задерживает всасывание углеводов в кишечнике.
За счет анорексигенного действия метформин понижает массу тела. Несколько снижает содержание триглицеридов и холестерина в плазме крови.
Побочные эффекты часто возникают со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диспепсия, металлический привкус во рту, диарея и др.). Гипогликемия отмечается очень редко. Молочнокислый ацидоз возникает лишь у единичных пациентов, но относится к серьезным осложнениям.
Метформин применяется при сахарном диабете II типа.
В настоящее время начали применять новый тип противодиабетических средств, которые повышают чувствительность клеток к инсулину. Такие препараты (производные тиазолидиндиона - розиглитазон и пиоглитазон) представляют интерес при недостаточной продукции эндогенного инсулина, а также при развитии к нему резистентности. Эти препараты взаимодействуют со специальными ядерными рецепторами, что повышает транскрипцию некоторых инсулинчувствительных генов и в итоге снижается резистентность к инсулину. Повышается захват тканями глюкозы, жирных кислот, возрастает липогенез, уменьшается глюконеогенез.
Новое направление в лечении сахарного диабета — создание препаратов, затрудняющих всасывание углеводов в кишечнике. Одним из таких препаратов является акарбоза. Принцип действия акарбозы заключается в ингибировании кишечного фермента α-глюкозидазы. Это задерживает всасывание большинства углеводов. Избыточные количества непереваренных углеводов поступают в толстую кишку, где под влиянием микроорганизмов происходит их расщепление с образованием газов.
Одним из важных направлений является поиск веществ, уменьшающих токсические эффекты глюкозы при сахарном диабете (нейропатия, ретинопатия, нефропатия).
Гормон поджелудочной железы глюкагон продуцируется специальными А-клетками островков Лангерганса (панкреатических островков). Он способен взаимодействовать со специфическими рецепторами, связанными с С5-белками. При этом стимулируется аденилатциклаза и повышается содержание цАМФ; в результате активируется фосфорилаза и угнетается гликогенсинтетаза. Высвобождение глюкозы из печени возрастает. Одновременно повышается гликонеогенез — синтез глюкозы из неуглеводных прекурзоров (лактата, пирувата, ряда аминокислот и других соединений).
Глюкагон оказывает также выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему.
Основные эффекты глюкагона: положительное инотропное действие, тахикардия, облегчение атриовентрикулярной проводимости. Глюкагон повышает сократительную активность миокарда, что приводит к увеличению сердечного выброса.
Глюкагон повышает содержание цАМФ в миокарде, повышает высвобождение адреналина из мозгового слоя надпочечников, стимулирует секрецию гормона роста, а также кальцитонина (возникают гипокальциемия и гиперкальциурия).
|
№ 94 Гормональные препараты стероидной структуры
Стероидные гормоны - кортикостероиды и половые гормоны образуются из холестерина. Кортикостероиды подразделяются на 3 группы:
1. Глюкокортикоиды (Гидрокортизон, 11-Дегидрокортикостерон, Кортикостерон)
2. Минералокортикоиды (Альдостерон, 11-Дезоксикортикостерон, 11-Дезокси-17-оксикортикостерон.
3. Половые гормоны (Андостерон, Андростендион, Эстрон, Прогестерон).
Глюкокортикоиды легко проникают через клеточную мембрану и в цитоплазме клеток связываются с глюкокортикоидными рецепторами. Комплекс глюкокортикоид-рецептор транспортируется в ядро клетки, где глюкокортикоиды влияют на экспрессию различных генов, стимулируя образование одних белков и нарушая образование других.
Глюкокортикоиды повышают уровень глюкозы в крови (способствуют образованию глюкозы в печени и уменьшают захват глюкозы тканями).
Глюкокортикоиды вызывают перераспределение жира: увеличивается отложение жира на лице, шее, верхней части спины, груди, животе и уменьшается жировой слой на конечностях. Это связано с тем, что в качестве реакции на гипергликемию повышается уровень инсулина, который стимулирует липогенез и угнетает липолиз. Вместе с тем глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие адреналина.
Глюкокортикоиды угнетают синтез белков и способствуют их распаду (катаболическое действие).
Глюкокортикоиды могут оказывать умеренное минералокортикоидное действие: задерживают в организме натрий и увеличивают выведение из организма калия. Глюкокортикоиды увеличивают почечную экскрецию Са 2+.
Противовоспалительное действие глюкокортикоидов связано с угнетением фосфолипазы A2. При этом нарушается образование арахидоновой кислоты и продуктов ее превращения. В частности, уменьшается образование веществ, которые способствуют развитию воспаления — простагландинов Е2 и 12, лейкотриенов, ФАТ.
Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов связано с их способностью ингибировать экспрессию генов, ответственных за синтез цитокинов, в частности, интерлейкинов-1,2,4 и др., и таким образом снижать клеточный и гуморальный иммунитет.
Противоаллергическое действие глюкокортикоидов связано с тем, что глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток и выделению из тучных клеток медиаторов аллергии (гистамин, лейкотриены и др.).
Противошоковое действие глюкокортикоидов обусловлено их стимулирующим влиянием на сократимость сердца и способностью повышать артериальное давление.
Глюкокортикоиды применяют при аутоиммунных и аллергических заболеваниях, которые сопровождаются выраженными воспалительными проявлениями. В частности, их используют при поражениях соединительной ткани — коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и др.), а также при ревматоидном артрите, бронхиальной астме, иритах и иридоциклитах, экземах, язвенном колите и др. Глюкокортикоиды применяют при лейкозах и лимфомах. В качестве противошоковых средств глюкокортикоиды применяют при анафилактическом, ожоговом, травматическом шоке.
Препараты глюкокортикоидов. Гидрокортизона ацетат, Преднизолон, Дексаметазон, Беклометазон, флутиказон, будезонид при бронхиальной астме, при аллергическом рините. Флуоцинолон и флуметазон при воспалительных заболеваниях кожи.
Побочные эффекты глюкокортикоидов:
остеопороз; изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям; гипергликемия; глюкозурия (стероидный диабет); отеки (минералокортикоидное действие); повышение артериального давления; задняя субкапсулярная катаракта; нарушение жирового обмена; уменьшение мышечной массы конечностей; расстройства высшей нервной деятельности (эйфория, паранойя, депрессии с суицидальными попытками).
Кроме того, глюкокортикоиды повышают аппетит, повышают внутриглазное и внутричерепное давление, вызывают гипокалиемию, повышают свертываемость крови, снижают содержание в крови лимфоцитов, эозинофилов, но повышают уровень нейтрофилов, нарушают рост у детей (ускоряют закрытие эпифизов).
Глюкокортикоиды подавляют секрецию АКТГ и при длительном применении могут вызывать атрофию надпочечников. В этом случае при резкой отмене глюкокортикоидов возникает выраженный синдром отмены в форме недостаточности гормонов коры надпочечников; недостаточность надпочечников может провоцироваться травмами, стрессом (повышается потребность в глюкокортикоидах). Атрофия надпочечников может сохраняться до 1 года и более и требует длительного систематического лечения.
Глюкокортикоиды противопоказаны при тяжелых формах гипертонической болезни, беременности, сахарном диабете, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, психозах.
Минералокортикоиды — гормоны коры надпочечников, влияющие на минеральный обмен, главным образом на обмен натрия и калия. Эти гормоны способствуют реабсорбции ионов Na+ и секреции ионов К+ в дистальных отделах дистальных почечных канальцев. Таким образом, под влиянием минералокортикоидов в организме задерживается Na+ и увеличивается выведение из организма ионов К+.
При избыточной продукции минералокортикоидов возникают:
1) отеки, связанные с увеличением в организме количества натрия и задержкой воды,
2) повышение артериального давления,
3) гипокалиемия, которая обычно сопровождается сердечными аритмиями и слабостью.
При недостатке минералокортикоидов(например, при болезни Аддисона) увеличивается выделение натрия и воды почками, что приводит к обезвоживанию организма.
Основным минералокортикоидом является альдостерон, его предшественником — дезоксикортикостерон. Лекарственный препарат дезоксикортикостерона дезоксикортон назначают при болезни Аддисона (обычно в сочетании с глюкокортикоидами), а также при миастении.
В качестве препарата с минералокортикоидной активностью в порядке заместительной терапии внутрь назначают флудрокортизон.
Антагонистом минералокортикоидов является спиронолактон, который блокирует рецепторы альдостерона. Применяется при первичном гиперальдостеронизме, в качестве диуретика и гипотензивного средства.
Анаболические стероиды стимулируют синтез белков и кальцификацию костной ткани.
Нандролон при мышечной дистрофии, остеопорозе.
Побочные эффекты анаболических стероидов:
- у детей — ускорение заращивания эпифизарных пластин, преждевременная оссификация, задержка роста, раннее половое созревание, вирилизация;
- у женщин — маскулинизация, понижение голоса, нарушения овуляции, гирсутизм, алопеция по мужскому типу, акне; при беременности — тератогенное действие;
- у мужчин — раздражительность, повышение агрессивности, колебания настроения, депрессия, повышение, а затем снижение либидо, снижение продукции тестостерона, атрофия яичек, стерильность (угнетение сперматогенеза; восстановление через несколько месяцев),
При применении анаболических стероидов возможны повышение артериального давления (задержка натрия), нарушения функции печени, повышение риска коронарной недостаточности.
Про половые гормоны рассказаны в следующих вопросах.
|
Скачать 1.74 Mb.