презентация. 5 Современная классификация мутаций и примеры наследственных заболеваний

• Название: 5 Современная классификация мутаций и примеры наследственных заболеваний
• Анкор: презентация
• Дата: 05.12.2020
• Размер: 1.44 Mb.
• Имя файла: 5.3.pptx
• Тип: Презентация; #157289

Южно –Казахстанская медицинская академия

ТЕМА: 5.3. Современная классификация мутаций и примеры наследственных заболеваний.





Группа: В - ПШО - 01 - 20

Подготовила : Ибрагимова Шамсия.

Проверила: Сарсенбекова А.А

Презентация

Шымкент2020

Кафедра биологии и биохимии

Терминология

• Геномный импринтинг — эпигенетический процесс, при котором экспрессия определенных генов осуществляется в зависимости от того, от какого родителя поступили аллели. Наследование признаков, определяемых импринтируемыми генами, происходит не по Менделю. Импринтинг осуществляется посредством метилирования ДНК в промоторах, в результате чего транскрипция гена блокируется. Обычно импринтируемые гены образуют кластеры в геноме.
• Плейотропи́я (от греч. πλείων — «больше» и греч. τρέπειν — «поворачивать, превращать») — явление множественного действия гена. Выражается в способности одного гена влиять на несколько фенотипических признаков. Таким образом, новая мутация в гене может оказать влияние на некоторые или все связанные с этим геном признаки. Этот эффект может вызвать проблемы при селективном отборе, когда при отборе по одному из признаков лидирует один из аллелей гена, а при отборе по другим признакам — другой аллель этого же гена.

Структура гена, общая характеристика генома человека

Структура бета-глобинового гена человека

Структурная организация нуклеотидных

последовательностей (генов) в ДНК

Примерно:

2% - гены кодирующие а-ты

73% - однокопийные гены некодирующие

25% - повторяющиеся элементы:

- Диспергированные последовательности ДНК

(мобильные генетические элементы

вставочные элементы SINE, LINE)

- Сателлитные ДНК

(а-Сателлитная; микросателлитные – STR и VNTR)

Микро- и макросателитные ДНК используют:

1. Для диагностики генных болезней;

2. В судебно-медицинской экспертизе для идентификации личностей;

3. Для установления отцовства и в других ситуациях.

Современное состояние теории гена

1) ген(цистрон) – функциональная неделимая еденица наследственного материала (ДНК у организмов и РНК у некоторых вирусов), определяющая проявление наследственного признака или свойства организма.

2) Большинство генов существует в виде двух или большего числа альтернативных (взаимоисключающих) вариантов аллелей. Все аллели данного гена локализуются в одной и той же хромосоме в определенном ее участке, которую назвали локусом.

3) Внутри гена могут происходить изменения в виде мутаций и рекомбинаций; минимальные размеры мутона равны одной паре нуклеотидов.

4) Существуют структурные и регуляторные гены.

5) Структурные гены несут информацию о последовательности аминокислот в определенном полипептиде и нуклеотидов в рРНК, тРНК

6) Регуляторные гены контролируют и направляют роботу структурных генов.

7) Ген не принимает непосредственного участия в синтезе белка, он является матрицей для синтеза различных видов РНК, которые непосредственно принимают участие в синтезе белка.

8) Существует соответствие (колиннеарность) между расположением триплетов из нуклеотидов в структурных генах и порядком аминокислот в молекуле полипептида.

9) Большинство мутаций гена не проявляются в фенотипе, так как молекулы ДНК способны к репарации (востановлению своей нативной структуры)

10) Генотип являет собой систему, которая состоит из дискретных единиц – генов.

11) Фенотическое проявление гена зависит от генотипической среды, в которой находится ген, влияние факторов внешней и внутренней среды.

Генные мутации. Причины, примеры , классификация

• Наиболее частыми моногенными заболеваниями являются: муковисцидоз, гемохроматоз, адрено-генитальный синдром, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, миопатии Дюшенна-Беккера и ряд других заболеваний. Клинически они проявляются признаками нарушений обмена веществ (метаболизма) в организме.
• Мутация может заключаться: 1) в замене основания в кодоне - миссенсмутация (от англ, mis - ложный, неправильный + лат. sensus - смысл) - замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводящая к замене аминокислоты в белке;
• 2) в таком изменении кодона, которое приведет к остановке считывания -  нонсенсмутация (от лат. non - нет + sensus - смысл) — замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводит к образованию стоп-кодона и прекращению трансляции;
• 3) нарушении считывания информации - сдвиге рамки считывания, называемом фреймшифтом (от англ. frame - рамка + shift: - сдвиг, перемещение), когда молекулярные изменения приводят к изменению триплетов в процессе трансляции полипептидной цепи

Другие типы мутаций

• делеции (от лат. deletio - уничтожение), когда происходит утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена;
• дупликации (от лат. duplicatio - удвоение), т.е. удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов;
• инверсии (от лат. inversio - перевертывание), т.е. поворот на 180° сегмента ДНК размерами от двух нукпеотидов до фрагмента, включающего несколько генов;
• инсерции (от лат. insertio - прикрепление), т.е. вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена.
• «Молчащие» мутации

Хромосомные мутации

Геномные и хромосомные мутации

• Анеуплоидия — изменение (уменьшение — моносомия, увеличение — трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, некратное гаплоидному (2n + 1, 2n - 1 и т.д.).
• Полиплоидия — увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n и т.д.).
• У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидии являются летальными мутациями.
• К наиболее частым геномным мутациям относятся:
• трисомия — наличие трех гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, при синдроме Дауна, по 18-й паре при синдроме Эдвардса, по 13-й паре при синдроме Патау; по половым хромосомам: XXX, ХХY, ХYY);
• моносомия - наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная моносомия у человека, совместимая с жизнью, - моносомия по Х-хромосоме - приводит (к синдрому Шерешевского-Тернера (45, Х0).
• Причиной, приводящей к анеуплоидии, является нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток или утрата хромосом в результате анафазного отставания, когда во время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом может отстать от всех других негомологичных хромосом. Термин «нерасхождение» означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе или митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаицизму, при котором имеется одна эуплоидная (нормальная) клеточная линия, а другая — моносомная.

Схема нерасхождения хромосом

Схемы наиболее частых хромосомных аберраций: Делеции: 1 - концевая; 2 - интерстициальная.

Инверсии: 1 - перицентрическая (с захватом центромеры); 2 - парацентрическая (в пределах одного плеча хромосомы)

Межхромосомные мутации

• Межхромосомные мутации, или мутации перестройки — обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Такие мутации получили название транслокации.
• - реципрокная транслокация, когда две хромосомы обмениваются своими фрагментами;
• - нереципрокная транслокация, когда фрагмент одной хромосомы транспортируется на другую;
• - «центрическое» слияние (робертсоновская транслокация) - соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч.
• При поперечном разрыве хроматид через центромеры «сестринские» хроматиды становятся «зеркальными» плечами двух разных хромосом, содержащих одинаковые наборы генов. Такие хромосомы называют изохромосомами. Как внутрихромосомные (делеции, инверсии и дупликации), так и межхромосомные (транслокации) аберрации и изохромосомы связаны с физическими изменениями структуры хромосом, в том числе с механическими разломами.

Пример неравного кроссинговера

Неравный кроссинговер или генная конверсия – может быть причиной мутаций в тех генах,

для которых известны высокогомологичные копии в геноме - псевдогены.

Мутации сайта сплайсинга

• Нарушают вырезание интронов из первичного транскрипта мРНК во время ее созревания.
Эти мутации наблюдаются на границах интронов и экзонов. Мутации сайта сплайсинга возникают либо в ГТ-последовательности, характерной для донорского 5'-сайта, либо в АГ-последовательности, характерной для акцепторного 3'-сайта сплайсинга, либо в консенсусных последовательностях, которые прилежат к донорскому или акцепторному сайтам. Мутации сайта сплайсинга, изменяя сайт сплайсинга, нарушают вырезание интронов из первичного транскрипта мРНК, так что вырезается либо часть следующего экзона вплоть до той последовательности в экзоне, которая похожа на обычный сайт сплайсинга (криптический сайт сплайсинга), либо весь следующий экзон. В то же время в зрелую мРНК может включаться часть или даже весь интрон

Пример: муковисцидоз

Динамические мутации

• Увеличение числа повторов – тринуклеотидных, 5-ти, 12-ти (наследственные невралгические заболевания: хорея Гентингтона)
• Наследуется как в поколения, так и при делении соматических клеток
• После преодоления критического порога – расширяются зоны повторов

Функциональные эффекты мутаций

• Фенотипический эффект – утрата/приобретение функции

1. Большинство аутосомно-рецессивных заболеваний являются следствием утраты функции мутантного гена (уменьшение активности – синтеза или стабильности)

• * нулевой аллель – если функция белка полностью отсутствует
• Проявляют на молекулярном, биохимическом и фенотипическом уровне

2. Доминантно-негативные мутации (нарушение структуры коллагена) эффект в гетерозиготе.

3. Доминантные (избыточная продукция миелина) избыточная экспрессия гена

Наследственные болезни обмена веществ

22 подкласса в зависимости от пораженного метаболического пути

Подклассы/частота:

Аминоацидопатии 31%

Органические ацидурии 27%

Дефекты цикла мочевины 21%

Дефекты дыхательной цепи митохондрий 12%

Гликогенозы 8%

Дефекты митохондриального в-окисления 8%

Пероксисомные заболевания 4%

Терминология

Терминология

Алле́ли (от греч. ἀλλήλων — друг друга, взаимно) — различные формы (значения) одного и того же гена, расположенные в одинаковых участках (локусах) гомологичных хромосом и определяющие альтернативные варианты развития одного и того же признака. В диплоидном организме может быть два одинаковых аллеля одного гена, в этом случае организм называется гомозиготным, или два разных, что приводит к гетерозиготному организму. Термин «аллель» предложен В. Иогансеном (1909 г.).

Генотип – комбинация аллелей гена или локуса у конкретного организма. в отличие от понятия генофонд, характеризует особь, а не вид. Процесс определения генотипа называют генотипированием. Генотип вместе с факторами внешней среды определяет фенотип организма.

Частоты аллелей и генотипов - Закон Харди-Вайнберга.

В популяции бесконечно большого размера, в которой не действует естественный отбор, не идёт мутационный процесс, отсутствует обмен особями с другими популяциями, не происходит дрейф генов, все скрещивания случайны — частоты генотипов по какому-либо гену (в случае, если в популяции есть два аллеля этого гена) будут поддерживаться постоянными из поколения в поколение и соответствовать уравнению:

По данным Всемирной организации здравоохранения около 4% новорожденных страдают теми или иными генетически обусловленными дефектами. К этому числу надо прибавить ту наследственную патологию, которая проявляется не сразу после рождения, а в более позднем возрасте. Значительный и все повышающийся процент наследственных форм умственной отсталости привлекает внимание специалистов во всех странах мира.



Наследственные болезни

4

0,5-1% всех новорожденных, пораженных болезнями

(синдромами) в результате хромосомных мутаций

1

2

3

5

0,5-1% детей с заболеваниями и аномалиями,

вызванными мутациями генов

более 2,5% детей с врожденными пороками

развития

3% людей, страдающих наследуемыми психическими заболеваниями

1% людей, отягощенных генетическими дефектами

Наследственные болезни, которые развиваются только при наличии мутантного гена

Болезни с наследственным предрас-положением

Заболевания, которые вызываются различными инфекционными агентами

Все заболевания человека с учетом роли наследственных факторов можно разделить на группы:
Однако истоки ее можно найти задолго до этого времени. Так, еще в конце 20 - 30-х годов в СССР впервые в мире были не только сформулированы принципы организации медико-генетических консультаций как центров профилактики наследственной патологии, но и реализованы в практике. Выдающуюся роль в этом сыграл один из крупнейших советских невропатологов С.Н. Давыденков.

В последующие годы развития медицинской генетики происходило достаточно быстрыми темпами.

Историческая справка

генные

хромосомные

геномные

Этиология наследственных болезней

Причиной наследственных болезней являются мутации. Мутации бывают трех видов:

Самые частые мутации - это генные. Один ген мутирует раз в 40 тысяч лет, но генов миллионы, поэтому 5-10% генов - мутантны.

Причиной генных мутаций является изменение последовательности нуклеотидов в ДНК (добавки, нехватки или перестановки нуклеотидов). Чаще мутирует рецессивный ген, т.к. он неустойчив к неблагоприятным условиям.

Такие мутации не проявляются в первом поколении, а накапливаются в генофонде, образуя резерв наследственной изменчивости.

Генные мутации подвергаются репарации, т.е. удалению мутации гена и восстановлению поврежденной ДНК.

Такие мутации самые частые и изменяют фенотип незначительно.

Генные мутации

нехватка

перемеще-

ние

повороты

обмен

участками

удвоение

дефишенси

делеции

дупликации

инверсии

транспозиции





транслокации

Хромосомные мутации

Хромосомные мутации

Такие мутации сильно изменяют фенотип, т.к. изменяется много генов, не накапливаются в генофонде, т.к. у них очень высокая летальность. Хромосомные мутации могут так же быть материалом для естественного отбора и селекции.

Делеция по 5 аутосоме (синдром «кошачьего крика») причина - делеция короткого плеча 5 аутосомы. Признаки: у новорожденных нарушение строения гортани, «мяукающий» тембр голоса, слабоумие, отсталость психомоторики.



Делеция хромосомы 21 - хроническое белокровие (лейкемия)



Синдром «дупликация-делеция 3 аутосомы» - спонтанные аборты, в случае рождения дети не способны сидеть, есть твердую пищу, имеют очень короткий нос.

Хромосомные мутации

синдром «кошачьего крика»

Признаки: у новорожденных нарушение строения гортани, «мяукающий» тембр голоса, слабоумие, отсталость психомоторики.



В 1963 году Дж.Лежен описал синдром, обусловленный хромосомной мутацией (делецией) короткого плеча пятой хромосомы. 

увеличение числа хромосом в геноме клетки

уменьшение числа хромосом в геноме клетки в 2 раза

полиплоидия

гетероплоидия

гаплоидия

Геномные мутации

Причиной геномных мутаций является изменение числа хромосом в клетке. Они вызывают очень сильные изменения в фенотипе, всегда проявляются в первом поколении.

изменение числа отдельных хромосом в геноме клетки

• Моносомия - Х  кариотип 45, ХО - единственная моносомия, совместимая с жизнью человека (45, YО-летальны), частота 1:4000, наблюдается только у особей женского пола - недоразвиты яичники и матка, бесплодие, рост ниже нормы, умственная ограниченность.

С-м Шерешевского-Тернера

Синдром Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера  встречается только у мужчин в двух формах:

Полисомия по Х-хромосоме. Больные с кариотипом 47, ХХY - мужчины женоподобного сложения (развита грудь, женский голос, длинные ноги, евнуховидный тип сложения), недоразвиты семенники, бесплодны, психически нормальны, но болтливы.

Трисомия - Х

Трисомия - Х

(синдром Трепло Х) 

кариотип (47, ХХХ)

• известны только у женщин,
• частота синдрома 1: 700 (0,1%):

нерезкие отклонения в физическом развитии,

нарушение функций яичников,

преждевременный климакс,

снижение интеллекта

Трисомия - Х

Трисомия-21 (болезнь Дауна)

- причина патологии - трисомия по 21 хромосоме. Это самая распространенная из всех аномалий, частота рождения составляет 1:500 (до 40% детей с этой болезнью рождают матери старше 40 лет) - монголоидность, укороченные конечности, микроцефалия, аномалии лица, психическая отсталость, снижение иммунитета, 17% больных умирают в первый год жизни.

Трисомия-12 (синдром Патау)

Трисомия-12 (синдром Патау) кариотип 17(+13).

Частота 1:14 500. Признаки: глухота, аномалии сердца и почек, полидактия и сращение пальцев, умственная отсталость, отсутствие глаз, расщепление неба. Продолжительность жизни таких детей не более года.

Трисомия-18 (синдром Эдвардса)

причина патологии -трисомия по 18 хромосоме.

Частота 1:4500 - множественные пороки многих органов, умственная отсталость, недоразвитие нижней челюсти, аномалии черепа, кистей, ушей.

• 1. Пренатальная (внутриутробная), т.е. методом ультразвукового сканирования, рентген плода, аминоцетез - анализ околоплодной жидкости со слущенными клетками плода.
• 2. Постнатальная (после рождения) - на основе дерматоглифики (отпечатка пальцев) и морфологического анализа (внешние признаки)
• 3. Преклиническая (досимптоматическая)
• 4. Ранняя постнатальная диагностика (идентификация) наследственных болезней, поддающихся лечению.

• 1. Симптоматическое и патогенетическое - воздействие на симптомы болезни (генетический дефект сохраняется и передается потомству):
• 1) диетотерапия, обеспечивающая поступление оптимальных количеств веществ в организм, что снимает проявление наиболее тяжких проявлений болезни (слабоумие, фенилкетонурия).
• 2) фармакотерапия (введение в организм недостающего фактора) - периодические инъекции недостающих белков, ферментов, глобулинов резус-фактора, переливание крови, что временно улучшает состояние больных (анемия, гемофилия)
• 3) хирургические методы - удаление органов, коррекция повреждений или трансплантация (волчья губа, врожденные пороки сердца)

Литература

• Е.К. Гинтер Медицинская генетика
• http://mol-biol.ru/books/medicinskaya-genetika-e-k-ginter-2003-pdf.html

Спасибо за внимание!

Спасибо за внимание!