болезни крови. Анемия (малокровие)
 Скачать 6.07 Mb.
|
|
Болезни системы кроветворения Старший преподаватель кафедры морфологии и общей патологии канд. мед. наук Ф. Ф. Хузин Анемии Анемия (малокровие) – состояние, характеризующееся уменьшением содержания гемоглобина в единице объема крови, что может сопровождаться уменьшением числа эритроцитов. Классификация анемий 1. В зависимости от морфологии (размера) эритроцитов: макроцитарные, микроцитарные, нормоцитарные Наиболее значимой в патологии человека макроцитарной анемией является В12-/фолиево- дефицитная, нормоцитарной – железодефицитная анемии. Классификация анемий 2. В зависимости от величины цветного показателя: гиперхромные, гипохромные, нормохромные. 3. По течению: острые, хронические. Классификация анемий 4. По этиологии и патогенезу: в результате кровопотери (постгеморрагические), в результате недостаточного образования эритроцитов ( дисэритропоэтические), в результате усиленного разрушения эритроцитов ( гемолитические). Общая морфология анемий Гиперплазия красного костного мозга и метаплазия желтого костного мозга в красный. Появление очагов экстрамедуллярного (внекостномозгового) кроветворения в печени, селезенке, лимфоузлах, жировой клетчатке и др. Жировая дистрофия паренхиматозных органов. Геморрагический синдром. Гемолитическая желтуха. Гемосидероз паренхиматозных органов. Постгеморрагические анемии Классифицируются на острые и хронические. Острая постгеморрагическая анемия возникает после массивного кровотечения. Возможные причины: Спонтанный или травматический разрыв сосуда Аррозия артерии (пептические язвы, опухоли) Разрыв маточной трубы (внематочная беременность) Нарушения гемостаза (гемофилия). Постгеморрагические анемии Быстрая потеря 1/3 общего объема крови (например, при разрыве аорты) может привести к смерти. При этом происходит резкое уменьшение объема циркулирующей крови и, как следствие, падение артериального давления. Внутренние органы мало изменены. При постепенной (в течение суток) потере 2/3 ОЦК обычно смерть наступает от острой сердечной недостаточности. Во внутренних органах отмечается выраженное малокровие. Постгеморрагические анемии Хронические постгеморрагические анемии возникают при длительных умеренных кровопотерях. Возможные причины: Пептические язвы ЖКТ Варикозные расширения геморроидальных вен Распадающиеся опухоли Гинекологические и урологические заболевания Гемофилия Выраженный геморрагический синдром. Постгеморрагические анемии В начале хронического кровотечения регенераторная функция костного мозга компенсирует потерю эритроцитов. В результате гипоксии повышается содержание эритропоэтина, который стимулирует пролиферацию клеток красного костного мозга, в периферической крови увеличивается количество ретикулоцитов. Но одновременно с эритроцитами пациент теряет железо, содержащееся в гемоглобине. Поэтому постгеморрагическая анемия переходит в железодефицитную. Постгеморрагические анемии Макроскопически отмечаются: бледность кожных покровов, бледность внутренних органов, возникающая гипоксия органов и тканей приводит к жировой дистрофии миокарда печени, почек, кровоизлияния на слизистых и серозных оболочках (выражен геморрагический синдром), очаговая метаплазия желтого костного мозга в красный, очаги экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке. Железодефицитная анемия Причины дефицита железа: недостаточное поступление железа с пищей; у новорожденных детей — при недостатке железа у матери, при искусственном вскармливании; половое созревание, особенно у девушек. В литературе эта болезнь описана как «бледная немочь» (ювенильный хлороз). Причина этого заболевания в том, что андрогены активируют эритропоэз, усиливая всасывание железа, в то время как эстрогены не обладают таким действием; экзогенная недостаточность железа в связи с повышенными запросами у беременных и кормящих; недостаточное всасывание железа вследствие заболеваний желудочно-кишечного тракта. Железодефицитная анемия В периферической крови наблюдается гипохромная анемия. Малокровие внутренних органов развивается не сразу, отмечается дистрофия паренхиматозных элементов органов. Кожа сухая с трещинами в углах рта. Вогнутые ногти (койлонихии). Костный мозг трубчатых костей красный. Очаги экстрамедуллярного кроветворения. Железодефицитная анемия Дисэритропоэтические анемии Классифицируются следующим образом (E.P. Frenkel, 1997): 1. Нарушения процессов пролиферации и дифференцировки стволовой клетки ( гипо- и апластические анемии): при воздействии экзогенных факторов (радиация, лекарства и др.), при воздействии эндогенных факторов ( наследственные анемии Фанкони и Эрлиха, у больных ХПН при недостатке эритропоэтина и др.). Дисэритропоэтические анемии 2. Нарушения процессов пролиферации и созревания эритробластов: мегалобластическая анемия (анемия Аддисона – Бирмера), дефицит синтеза гемоглобина: дефицит синтеза гема ( железодефицитные и сидероахрестические анемии), дефицит синтеза глобина (талассемии). Гипо- и апластические анемии Данные термины используются, как правило, для обозначения пангипоплазии костного мозга, приводящей к снижению выработки всех кроветворных клеток, что проявляется в периферической крови эритропенией, лейкопенией и тромбоцитопенией. Причины развития: ионизирующее облучение, лекарственные препараты (например, цитостатики, нестероидные противовоспалительные средства) и другие. Гипо- и апластические анемии Клинико-морфологическая характеристика: Стигмы дизэмбриогенеза, умственная отсталость (при анемиях Фанкони и Эрлиха), Гипо- или аплазия костного мозга, Геморрагический синдром (из-за тяжелой тромбоцитопении), Жировая дистрофия паренхиматозных органов, Желтуха, Инфекционные осложнения (следствие агранулоцитоза). Апластическая анемия (костный мозг) Мегалобластическая анемия Возникает вследствие дефицита или нарушенной утилизации витамина B12 и/или фолиевой кислоты. Для всасывания витамина B12 (в концевом отделе подвздошной кишки) необходимо присутствие внутреннего фактора – секрета выделяемого вместе с соляной кислотой париетальными клетками слизистой оболочки желудка и транспортирующего витамин через слизистую оболочку кишечника (внутренний фактор Касла). Мегалобластическая анемия Причины дефицита витамина В12: Недостаточное поступление в организм с пищей. Нарушение всасывания: отсутствие внутреннего фактора (резекция желудка, пернициозная анемия – аутоиммунное заболевание, характеризующееся отсутствием париетальных клеток в теле желудка с ахлоргидрией и атрофией слизистой оболочки желудка (гастрит А)), патология тонкого кишечника (целиакия, опухоли, резекция, мальабсорбция), конкурентное использование (дифиллоботриоз). Повышенная потребность (гипертиреоз, грудной возраст). Неадекватный обмен (антагонисты, дефицит ферментов, заболевания печени, почек). Мегалобластическая анемия Морфология мегалобластической анемии Изменения кроветворной системы: костный мозг малиново-красный, сочный, в трубчатых костях имеет вид «малинового желе», наличие в периферической крови мегалобластов, анизоцитоз и пойкилоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения с гиперсегментированными гранулоцитами, гемосидероз печени, селезенки, лимфатических узлов. Костный мозг в виде «малинового желе» Морфология мегалобластической анемии Изменения в пищеварительном тракте: «гунтеровский глоссит» - гладкий, блестящий язык красного цвета с симметрично расположенными красными пятнами, трещинами (атрофия эпителия и сосочков, под эпителием диффузные лимфоплазмоцитарные инфильтраты, значительное расширение венозной и капиллярной сетки), атрофия слизистой оболочки глотки и пищевода, резкая атрофия слизистой оболочки желудка с почти полным исчезновением париетальных клеток (ахлоргидрия), атрофические изменения в кишечнике. Гунтеровский глоссит Морфология мегалобластической анемии Изменения в нервной системе (возникают при дефиците витамина В12, при изолированном дефиците фолиевой кислоты их нет): «фуникулярный миелоз» – дегенеративные изменения в задних столбах и кортикоспинальных трактах (набухание и распад миелиновых оболочек и осевых цилиндров преимущественно в задних и боковых столбах в шейной области спинного мозга). Гемолитические анемии 1. Гемолиз, связанный с эндоэритроцитарными факторами: Анемии, связанные с изменениями мембран эритроцитов (мембранопатии): наследственный овалоцитоз, наследственный сфероцитоз стоматоцитоз и др. Анемии при нарушениях метаболизма эритроцитов (наследственные энзимопатии): дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др. Анемии, вызванные дефектным синтезом гемоглобина ( гемоглобинопатии): серповидноклеточные анемии, талассемии и др. Гемолитические анемии 2. Гемолиз, связанный с экзоэритроцитарными факторами: Гиперспленизм Анемии, связанные с иммунологическими нарушениями: Изоиммунный гемолиз Аутоиммунная гемолитическая анемия (болезнь холодовых антител и др.) Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (синдром Маркиафавы – Микели) Анемии, вызванные механическими повреждениями эритроцитов: травматического генеза (при обызвествлении клапанов сердца, их пороках, дефектах протезов), гемолиз при инфекциях. Серповидноклеточная анемия Гемобластозы Гемобластозами называют опухоли кроветворной и лимфоидной тканей. Среди них выделяют лейкемии и лимфомы. Лейкемия (лейкоз) – системная опухоль кроветворной ткани. Лимфома – регионарная опухоль кроветворной и/или лимфоидной ткани. Гемобластозы Разграничение на системные и регионарные опухоли достаточно условно. Их разграничение должно основываться на степени поражения костного мозга (КМ), наличии или отсутствии экстрамедуллярных очагов. Этиология гемобластозов Этиология лейкозов и лимфом однотипна и схожа с другими опухолями человека. Гемобластозы полиэтиологичны, так как не установлено одной какой-либо безусловно вызывающей данные заболевания причины. В возникновении их могут играть роль различные факторы, способные вызвать мутацию клеток кроветворной и лимфоидной ткани. Этиология гемобластозов Роль генетических факторов: Нарушения структуры хромосом довольно часто обнаруживаются у больных с лейкемиями. Первым подтверждением данного факта стала находка при хронической миелоцитарной лейкемии Филадельфийской хромосомы – маленькая 22 хромосома, образующаяся в результате взаимной транслокации генетического материала между 22 и 9 хромосомами). У детей с синдромом Дауна (трисомия по 21 хромосоме) в 20 раз выше риск заболевания лейкемией. Этиология гемобластозов Роль иммунологических факторов: Возникновение гемобластозов часто бывает при первичных (синдромы Вискотта – Олдриджа, атаксии– телеангиоэктазии) и вторичных иммунодефицитах (прием цитостатиков, лучевая терапия, пересадка органов, ВИЧ-инфекция). Возникновение лейкемий при иммунодефицитах связано со снижением иммунного надзора, что приводит к нарушению элиминации потенциально неопластических гемопоэтических клеток. Этиология гемобластозов Роль средовых факторов: физические (ионизирующая радиация, электромагнитные поля), химические (бензол, алкилирующие цитостатики) биологические факторы (Т-лимфотропный вирус человека, вирус Эпштейна – Барра, вирус герпеса 8 типа). Лейкемия (лейкоз) Лейкемия – это высокозлокачественная опухоль из гемопоэтических стволовых клеток, при которой происходит неконтролируемая пролиферация атипичных, незрелых кроветворных клеток (лейкемических (лейкозных) клеток) как в КМ, так и вне его. Лейкемия (лейкоз) Лейкоз представляет собой опухолевую пролиферацию клона исходной трансформированной недифференцированной клетки и рассматривается как отражение остановки ( «замерзания») стадии дифференцировки гемопоэтической клетки. При этом в пролиферирующем клоне лейкозных клеток сохраняются фенотипические признаки одной клеточной линии. Общая характеристика лейкемий 1. Лейкемия характеризуется пролиферацией атипичного клона гемопоэтических клеток, которые слабо поддаются влиянию регуляторных механизмов организма (относительная автономность). Общая характеристика лейкемии 2. Лейкемические клетки происходят из нормальных предшественников гранулоцитов, лимфоцитов и моноцитов, но у них имеются следующие особенности: подавлена способность дифференцироваться в нормальные клетки, имеется тенденция к экспансии, вытеснению нормальных миелоидных и лимфоидных линий, способность задерживать рост нормальных миелоидных клеток посредством других, еще полностью не расшифрованных механизмов. Поэтому основная цель терапии – уменьшить популяцию клона лейкозных клеток для восстановления нормальных стволовых клеток. Общая характеристика лейкемии 3. Разрастающиеся опухолевые клетки инфильтрируют КМ, что практически всегда приводит к его функциональной аплазии, что проявляется: подавлением лейкопоэза (лейкопения), подавлением тромбоцитопоэза (тромбоцитопения), подавлением эритроцитопоэза (анемия). Общая характеристика лейкемии 4. В большинстве случаев лейкозные клетки поступают в кровь – это наиболее яркое проявление лейкемии. Быстрая диссеминация опухолевых клеток по системе кроветворения приводит к тому, что уже на ранних этапах заболевание приобретает системный характер. Общая характеристика лейкемии 5. Лейкозные клетки могут инфильтрировать также печень, селезенку, лимфатические узлы, любой другой орган и любую ткань. Объем лейкозных разрастаний и их распространенность в организме могут быть различными в зависимости от формы лейкоза, стадии болезни, проведенного лечения. Лейкозные разрастания в органах называют лейкемическими инфильтратами. Общая морфология лейкемий 1. Лейкемические инфильтраты в КМ, печени, селезенке, лимфатических узлах и др. органах с их увеличением. В большинстве случаев КМ диффузно инфильтрирован опухолевыми клетками, реже очаговые скопления бластов чередуются с неопухолевыми гемопоэтическими клетками, плазмоцитами и лимфоцитами. Лейкозная инфильтрация почек Лейкозная инфильтрация яичек Общая морфология лейкемий 2. Проявления анемии (жировая дистрофия и атрофия паренхимы органов, склероз и др.) 3. Язвенно-некротические процессы в слизистых оболочках: некротическая ангина, стоматиты, гингивиты, язвы в желудке, кишечнике и т.д. Некроз миндалин при ОЛ Язвенно-некротический парапроктит Общая морфология лейкемий 4. Геморрагический синдром Причины геморрагического синдрома при лейкозах: поражение лейкозными клетками стенок сосудов, тромбоцитопения и анемия, гипофибриногенемия. Кровоизлияние в кожу при ОЛ Кровоизлияние в конъюнктиву при ОЛ Кровоизлияние в перикард при ОЛ Кровоизлияние в мозг при ОЛ Лейкемоидные реакции Лейкемоидные реакции – реактивные изменения в периферической крови сходные с лейкозными, но лейкемические инфильтраты в органах отсутствуют. Эта реактивная гиперплазия исчезает вместе с причиной ее вызвавшей. Причины лейкемоидных реакций: хронические инфекции (туберкулез), ревматические болезни, сепсис, метастазы злокачественных опухолей в КМ и др. Принципы классификации лейкемий 1. Степень дифференцировки опухолевых клеток и характер течения: Острый лейкоз Хронический лейкоз. Принципы классификации лейкемий 2. Количество лейкоцитов в периферической крови: Лейкемические лейкозы характеризуются значительным увеличением количества лейкоцитов, в том числе и лейкозных клеток, в периферической крови (десятки и сотни тысяч, иногда до миллиона в 1 мкл крови). Это наиболее частая форма. Сублейкемические лейкозы – количество лейкоцитов в крови несколько выше нормы (15-25 тысяч в 1 мкл крови), но определяются опухолевые клетки. Лейкопенические лейкозы – количество лейкоцитов ниже нормы, иногда может достигать одной тысячи, но могут быть качественные изменения, обусловленные появлением лейкозных клеток. Алейкемические лейкозы – количество лейкоцитов в пределах нормы, в крови не определяются опухолевые клетки. Этот тип наблюдается редко, но он возникает обычно уже на ранних этапах заболевания. С целью диагностики используют трепанобиопсию крыла подвздошной кости или пунктат костного мозга грудины. Принципы классификации лейкемий 3. Происхождение (цитогенез) опухолевых клеток. Выделяют два основных варианта острых и хронических лейкозов: лимфоидный, миелоидный. Острые лейкемии Острые лейкозы (ОЛ) начинаются остро, быстро прогрессируют, при отсутствии лечения приводят к смерти в течение нескольких месяцев. Субстрат опухоли составляют молодые, очень незрелые, бластные клетки (бласты) – результат неопластической моноклональной пролиферации стволовых гемопоэтических клеток. Бласты в мазках крови при ОЛЛ и ОМЛ Острые лейкемии При острых лейкозах происходит остановка (блокада) дифференцировки стволовой лейкозной клетки, а сами бласты имеют более длительное время генерации. В крови обычно определяется большое количество бластных клеток с отсутствием переходных форм и незначительным количеством зрелых форм («лейкемический провал»). Для окончательной диагностики острых лейкемий производят стернальную пункцию и/или трепанобиопсию. Трепанобиопсия Классификация острых лейкемий Выделяют следующие формы острого лейкоза: Недифференцированный Миелобластный Лимфобластный Монобластный Эритромиелобластный Мегакариобластный Наиболее частыми формами острых лейкозов являются острый миелобластный лейкоз (лейкемия) и острый лимфобластный лейкоз (лейкемия). Острый миелобластный лейкоз Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) возникает в системе гемопоэтических клеток-предшественниц, включающих миелобласты, монобласты, эритробласты и мегакариобласты, причем пролиферат может состоять из одной и более клеточных линий. Часть ОМЛ возникает в результате трансформации мультипотентной трехростковой миелоидной стволовой клетки. В других случаях вовлекается общий гранулоцитарно- моноцитарный предшественник. FAB-классификация ОМЛ ОМЛ с минимальной дифференцировкой М0 (ОМЛ-М0) ОМЛ без дозревания М1 (ОМЛ-М1) ОМЛ с дозреванием М2 (ОМЛ-М2) Острый промиелоцитарный лейкоз М3 (ОМЛ-М3) Острый миеломоноцитарный лейкоз М4 (ОМЛ-М4) Острый моноцитарный лейкоз М5 (ОМЛ-М5) – Острый монобластный лейкоз (острый моноцитарный лейкоз, слабо дифференцированный) М5А (ОМЛ-М5А) – Острый моноцитарный лейкоз, дифференцированный М5Б (ОМЛ-М5Б) Эритролейкоз М6 (ОМЛ-М6) Острый мегакариобластный лейкоз М7 (ОМЛ-М7) FAB-классификация ОМЛ Выделение подтипов лейкозов (лейкемий), согласно предложенной классификации, отражающей уровень блока дифференцировки бластов, является очень важным для клиники, поскольку каждый тип имеет свою специфическую схему лечения. Острый миелобластный лейкоз Главный критерий диагноза ОМЛ – наличие не менее 30% миелобластов в периферической крови или КМ. У пациентов выражены анемия и тромбоцитопения. Поэтому нормальные показатели тромбоцитов и эритроцитов в периферической крови практически исключают диагноз ОМЛ. Костный мозг при ОМЛ Острый лимфобластный лейкоз Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) характеризуется опухолевой пролиферацией лимфобластов, происходящих из стволовых лимфоидных клеток КМ. Это самый частый (80 – 85 %) вид ОЛ у детей. FAB-классификация ОЛЛ Различают 3 формы: • L1 –детский тип (80–88%) • L2 – взрослый тип (8–18%) • L3 – типа Беркитта (1–3%) Учитывают иммунологическую характеристику лимфоцитов: Т-клеточные: • L1 • L2 В-клеточные: • ранний пре-В-клеточный L1 и L2 (пре-пре-В) • пре-В-клеточный L1 и L2 • В-клеточный – L3 Острый лимфобластный лейкоз Характерно увеличение лимфоузлов, что в сочетании с изменениями в периферической крови является весьма патогномоничным. Вместе с тем следует помнить, что генерализованная лимфаденопатия у детей при нормальных показателях тромбоцитов и эритроцитов, лейкоцитозе с атипичными лимфоидными клетками свидетельствует в пользу инфекционного мононуклеоза, а не ОЛЛ. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика ОМЛ и ОЛЛ ОМЛ ОЛЛ 85 % – у взрослых 85% – у детей Костный мозг пиоидный (зеленоватый, гноевидный) малиново-красный (вид малинового желе) Расположение лейкемических инфильтратов • костный мозг • селезенка • печень • лимфоузлы • слизистые оболочки ЖКТ • легкие (пневмонит) • оболочки мозга (нейролейкоз) • лимфоузлы • селезенка • печень • костный мозг • тимус • мочевая система • кожа • нейролейкоз Геморрагический синдром ярко выражен не всегда выражен Язвенно-некротические процессы выражены не выражены Ремиссии нестойкие, непродолжительные, у детей протекает мягче более стойкие и продолжительные, у детей возникают чаще, чем у взрослых Сравнительная клинико-морфологическая характеристика ОМЛ и ОЛЛ (продолжение) ОМЛ ОЛЛ 85 % – у взрослых 85% – у детей Костный мозг пиоидный (зеленоватый, гноевидный) малиново-красный (вид малинового желе) Расположение лейкемических инфильтратов • костный мозг • селезенка • печень • лимфоузлы • слизистые оболочки ЖКТ • легкие (пневмонит) • оболочки мозга (нейролейкоз) • лимфоузлы • селезенка • печень • костный мозг • тимус • мочевая система • кожа • нейролейкоз Геморрагический синдром ярко выражен не всегда выражен Язвенно-некротические процессы выражены не выражены Ремиссии нестойкие, непродолжительные, у детей протекает мягче более стойкие и продолжительные, у детей возникают чаще, чем у взрослых ОМЛ ОЛЛ 85 % – у взрослых 85% – у детей Костный мозг пиоидный (зеленоватый, гноевидный) малиново-красный (вид малинового желе) Расположение лейкемических инфильтратов • костный мозг • селезенка • печень • лимфоузлы • слизистые оболочки ЖКТ • легкие (пневмонит) • оболочки мозга (нейролейкоз) • лимфоузлы • селезенка • печень • костный мозг • тимус • мочевая система • кожа • нейролейкоз Геморрагический синдром ярко выражен не всегда выражен Язвенно-некротические процессы выражены не выражены Ремиссии нестойкие, непродолжительные, у детей протекает мягче более стойкие и продолжительные, у детей возникают чаще, чем у взрослых Причины смерти при ОЛ Кровоизлияния в жизненноважные органы. Осложнения, связанные с некротически-язвенными процессами. Присоединение инфекции. Угнетение функции КМ. Осложнения терапии: поражения печени (от стеатоза до цирроза и гепатоцеллюлярного рака, вызываемых препаратами метатрексата и 6-меркаптопурина); кардиотоксичность (циклофосфамид, L-аспарагиназа, препараты антрациклинового ряда типа адриобластина, идарубицина); введение L- аспарагиназы может осложниться развитием острого панкреатита. Хронические лейкемии Хронические лейкозы (ХЛ) начинаются постепенно и медленно прогрессируют, даже при отсутствии лечения больные могут прожить несколько лет. Субстрат опухоли составляют морфологически зрелые или близкие к нормальным по зрелости клетки, например, гранулоциты, лимфоциты. Классификация хронических лейкемий Хронические лейкозы подразделяют на: системные миелопролиферативные заболевания: хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), хронический моноцитарный лейкоз, истинная полицитемия (болезнь Вакеза – Ослера), идиопатический миелофиброз, эссенциальная тромбоцитемия. системные лимфопролиферативные заболевания: хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), волосато-клеточный лейкоз, множественная миелома (миеломная болезнь), макроглобулинемия Вальденстрёма, болезни тяжёлых цепей, болезнь Сезари. Хронический миелолейкоз Хронический миелолейкоз (ХМЛ) возникает вследствие аномальной нерегулируемой экспансии гемопоэтических стволовых клеток и коммитированных миелоидных предшественников. Хронический миелолейкоз При ХМЛ не происходит задержки созревания опухолевых клеток, они сохраняют способность дифференцироваться до незрелых и зрелых гранулоцитов. Хотя эти клетки морфологически выглядят нормальными, почти 100 % из них несут специфический маркер ХМЛ – филадельфийскую хромосому, т.е. являются опухолевыми. Филадельфийская хромосома Филадельфийская хромосома возникает в результате реципрокной транслокации t(9; 22)(q34; q11). В месте разрыва хромосомы 9 локализован протоонкоген с-abl. Разрыв хромосомы 22 происходит внутри локуса, являющегося частью гена bcr. При транслокации в Ph’-хромосоме соединяются 3’- область гена abl хромосомы 9q34 и 5’-область гена bcr хромосомы 22q11. При этом образуется химерный ген bcr- abl, с которого синтезируется bcr/abl mРНК и химерный белок p210, вероятно принимающий участие в лейкомогенезе. Филадельфийская хромосома Хронический миелолейкоз В течении заболевания выделяют три последовательные фазы: Хроническую (развернутую); акселерации; бластного криза (терминальную). Хронический миелолейкоз Начало болезни малосимптомное, общее состояние относительно хорошее. Увеличивается селезенка, появляется анемия, нейтрофильный лейкоцитоз в крови с наличием промежуточных форм, базофилией и эозинофилией. Увеличение лимфоузлов не характерно. В терминальной стадии усиливается анемия, нарастает геморрагический синдром, характерны лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия, инфекционные осложнения. В КМ и периферической крови в терминальную стадию появляются и нарастают бластные клетки. Хронический миелолейкоз Для диагностики ХМЛ используется прежде всего цитологический анализ мазков периферической крови и КМ. В хронической фазе выявляют нейтрофильный лейкоцитоз, базофилию. Последняя имеет важное значение в диагностике наряду с выявлением Ph’- хромосомы и гибридного гена bcr-abl. Гранулоцитарный ряд представлен гранулоцитами на всех стадиях созревания. Преобладают миелоциты и сегментированные нейтрофилы. В хронической фазе аномалии гранулоцитов незначительны или отсутствуют. Хронический миелолейкоз При гистологическом исследовании КМ обнаруживается выраженная гиперплазия гранулоцитов, вплоть до полного замещения ими жировых клеток, со сдвигом влево при сохранении дозревания до сегментоядерных форм; снижается количество островков эритропоэза. Смена медленно текущей хронической фазы ХМЛ более агрессивной терминальной по клинике и морфологическим изменениям аналогична возникающему de novo острому лейкозу. Хронический миелолейкоз Гематологические признаки бластного криза: 30% и более бластных клеток в КМ и/или периферической крови; очаги бластных клеток в биоптате КМ; эктрамедуллярные очаги с бластными клетками. Чаще поражаются лимфоузлы, селезенка, экстрамедуллярная опухоль иногда напоминает злокачественную лимфому. Хронический миелолейкоз Появляющиеся при этом бласты имеют морфологические и иммунофенотипические признаки лимфоидной и/или миелоидной дифференцировки (эритро-, миело-, мегакариобласты), а процесс в целом носит характер острого панмиелоза. Высокий лейкоцитоз без увеличения селезенки исключает диагноз ХМЛ. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика ХМЛ и ХЛЛ ХМЛ ХЛЛ 30 – 40 лет 40 –60 лет Филадельфийская хромосома обнаруживается не обнаруживается Костный мозг пиоидный малиново-красный Характерные признаки: резкое увеличение селезенки, лейкозные эмболы в сосудах многих органов, бластные кризы резкое увеличение лимфоузлов, инфекционные осложнения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения Локализация лейкемических инфильтратов селезенка: красная пульпа фолликулы с резким их увеличением печень: в синусоидах в портальных трактах, вплоть до образования лимфоидных фолликулов легкие: межальвеолярные перегородки перибронхиально Сравнительная клинико-морфологическая характеристика ХМЛ и ХЛЛ ХМЛ ХЛЛ 30 – 40 лет 40 –60 лет Филадельфийская хромосома обнаруживается не обнаруживается Костный мозг пиоидный малиново-красный Характерные признаки: резкое увеличение селезенки, лейкозные эмболы в сосудах многих органов, бластные кризы резкое увеличение лимфоузлов, инфекционные осложнения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения Локализация лейкемических инфильтратов селезенка: красная пульпа фолликулы с резким их увеличением печень: в синусоидах в портальных трактах, вплоть до образования лимфоидных фолликулов легкие: межальвеолярные перегородки перибронхиально ХМЛ ХЛЛ 30 – 40 лет 40 –60 лет Филадельфийская хромосома обнаруживается не обнаруживается Костный мозг пиоидный малиново-красный Характерные признаки: резкое увеличение селезенки, лейкозные эмболы в сосудах многих органов, бластные кризы резкое увеличение лимфоузлов, инфекционные осложнения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения Локализация лейкемических инфильтратов селезенка: красная пульпа фолликулы с резким их увеличением печень: в синусоидах в портальных трактах, вплоть до образования лимфоидных фолликулов легкие: межальвеолярные перегородки перибронхиально Пиодный костный мозг при ХМЛ Спленомегалия при ХМЛ Парааортальные лимфоузлы при ХЛЛ Печень при ХЛЛ Причины смерти при ХЛ Присоединение инфекции. Дисфункция органов при наличии в них массивных лейкемических инфильтратов: ОПН, печеночная недостаточность, легочная и т.д. Сдавление жизненно важных органов (при лимфаденопатии). Осложнения стероидной, цитостатической терапий. Парапротеинемические лейкозы Группа заболеваний, в основе которых лежит неопластическая пролиферация плазматических клеток, способных синтезировать иммуноглобулины или их фрагменты (парапротеины). Все заболевания исходят из В-клеток, предшественников плазмоцитов. К парапротеинемическим лейкозам относятся: множественная миелома, первичная макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина. Парапротеинемические лейкозы Общие признаки парапротеинемических лейкозов: AL- амилоидоз, парапротеинемический отек (миокард, почки, легкие) – парапротеиноз миокарда, легких, парапротеинемический нефроз. синдром повышенной вязкости крови – парапротеинемическая кома. Множественная миелома Множественная миелома (устаревшее название: миеломная болезнь, болезнь Рустицкого – Калера) характеризуется неопластической пролиферацией плазматических клеток (плазмобластов) с продукцией моноклоновых иммуноглобулинов (парапротеинов) или их фрагментов, которые обнаруживаются в крови и моче (белок Бенс – Джонса). Миеломная клетка Морфология множественной миеломы Происходит образование диффузных или очаговых миеломных инфильтратов. Локализация опухолей: плоские кости (ребра, кости черепа), позвоночник, реже – трубчатые кости, внутренние органы – селезенка, лимфоузлы, печень, легкие и др. Миелома на своде черепа Морфология множественной миеломы В костях разрастающаяся опухолевая ткань ведет к деструкции костной ткани и развитию патологических переломов. Резорбция костного вещества обусловлена секрецией миеломными клетками факторов, активирующих остеокласты. При диффузном разрастании опухолевой кроветворной ткани наблюдается остеолизис и остеопороз — образование гладкостенных, «штампованных» дефектов («пробоины»). «Штампованные» каверны Морфология множественной миеломы При миеломной болезни в связи с секрецией опухолевыми клетками парапротеина часто развивается AL- амилоидоз. Наибольшее значение среди парапротеинемических изменений имеет миеломная нефропатия. В основе миеломной нефропатии лежит избыточное накопление в канальцах и в строме мозгового, а затем и коркового вещества парапротеина Бенс-Джонса, ведущее к нефросклерозу. Такие почки получили название «миеломные сморщенные почки». Развивающаяся ХПН является в 30% случаев причиной смерти больных миеломой. Другой частой причиной смерти служит присоединение инфекций. Макроглобулинемия Макроглобулинемия Вальденстрёма – парапротеинемический гемобластоз, сущность которого состоит в том, что патологически изменённые лимфоидные элементы продуцируют повышенное количество IgM (макроглобулина), что обусловливает чрезмерное его содержание в сыворотке крови. Болезни тяжелых цепей Болезни тяжёлых цепей (болезнь Франклина) – хроническое лимфопролиферативное заболевание, при котором отмечается инфильтрация костного мозга лимфоцитоподобными клетками типа В-лимфоцитов, синтезирующими неполноценные Ig, представленные фрагментами тяжёлых цепей. Лимфомы Лимфомы – это новообразования лимфоидной ткани, которые могут первично возникать в лимфатических узлах или экстранодально. Все лимфомы условно делят на две группы: лимфома Ходжкина (ЛХ), неходжкинские злокачественные лимфомы (НХЛ), которые раньше называли лимфосаркомами и ретикулосаркомами. Выделение ЛХ в самостоятельную группу обусловлено своеобразным характером гистологической структуры, а также чувствительностью к особым схемам терапии. Лимфомы При развитии лимфом очень часто один из первых и главных симптомов – лимфаденопатия – увеличение размеров лимфатических узлов в одной или нескольких группах. Выделяют следующие формы лимфом: локализованные – поражение лимфоузлов или экстранодальная локализация (желудок, легкие и др.) генерализованные – поражение лимфоузлов, селезенки, печени, костного мозга и др. органов. Лимфомы могут лейкемизироваться (более 25 % бластов в КМ соответствует диагнозу лейкемии). Лимфома Ходжкина Лимфома Ходжкина (ЛХ) – особая форма злокачественных лимфом, которая возникает в центральных и периферических органах иммунной системы и способна к системному распространению с поражением других экстранодальных органов и тканей. Возрастные пики заболеваемости: 15 –34 лет, после 55 лет. Характерно вовлечение следующих групп лимфоузлов: шейные, средостенные, подвздошные. Опухолевые клетки при ЛХ Клеточный состав опухоли полиморфен. Различают следующие виды опухолевых клеток при ЛХ: 1. Малые и большие клетки Ходжкина -– крупные одноядерные клетки, с оксифильной или слабо базофильной цитоплазмой, похожие на иммунобласты. Ядра крупные, двудольчатые (в виде «кофейных зерен»), с утолщенной мембраной. Одноядерные клетки Ходжкина не считаются диагностическими при постановке первичного диагноза. Опухолевые клетки при ЛХ 2. Клетки Рид – Штернберга (RS-клетки): классические – клетки больших размеров, имеющие два овальных или округлых ядра с небольшой выемкой с одной из сторон. Ядра располагаются часто рядом, симметрично, создавая впечатление зеркального изображения. В ядрах определяются крупные эозинофильные ядрышки, окруженные просветлением из- за сгущения хроматина к периферии («совиный глаз»). «pop-corn» – это особая разновидность RS-клеток, которые содержат многодольчатые ядра, напоминающие воздушную кукурузу. лакунарные – крупные клетки с широкой цитоплазмой и многодольчатым светлым ядром без четко определяемого ядрышка. Вокруг таких клеток часто определяется свободное пространство – «лакуна», из-за тканевой ретракции при фиксации ткани формалином. Характерны для варианта с нодулярным склерозом. Классическая клетка Рид-Штернберга Опухолевые клетки при ЛХ Диагноз ЛХ устанавливают только на основании патогистологического исследования лимфатического узла (реже – других тканей) при обнаружении клеток Рид- Штернберга. Цитогенез опухолевых клеток окончательно не уточнен. Они могут экспрессировать различные антигены, специфичные для Т- и В-лимфоцитов, клеток Лангерханса; не исключено, что ЛХ представлена несколькими формами, имеющими различный цитогенез. Лимфома Ходжкина Характерны вторичные изменения опухолевой ткани в виде фокусов некроза и склероза, которые, развиваясь в селезенке, придают ей «порфировый» вид. «Порфировая» селезенка Печень при ЛХ Гистологические варианты ЛХ В зависимости от количества, расположения опухолевых клеток и их соотношения с неопухолевыми различают следующие гистологические варианты ЛХ: с преобладанием лимфоидной ткани, смешанно-клеточный вариант, нодулярный склероз, с истощением (подавлением) лимфоидной ткани. Преобладание лимфоидной ткани Вариант с преобладанием лимфоидной ткани составляет 10%. Встречается в любом возрасте. При этой форме клетки Рид – Штернберга единичны, преобладают многочисленные лимфоциты, гистиоциты. Лимфоидное преобладание Смешанно-клеточный вариант Смешанно-клеточный вариант встречается чаще в среднем возрасте и составляет 40% всех случаев ЛХ. Гистологически в лимфоузле обнаруживаются различные клетки (лимфоциты, гистоициты, плазматические клетки, эозинофилы), среди которых разбросаны клетки Ходжкина и RS-клетки. Количество опухолевых клеток становится больше, по сравнению с предыдущим вариантом. Смешанно-клеточный вариант Нодулярный склероз Самая частая форма ЛХ, удельный вес ее составляет 45%. Это единственная форма, при которой среди больных преобладают женщины. Данная форма характеризуется своеобразными кольцевидными расположениями коллагена, делящих лимфатический узел на участки округлой формы (нодули). Характерны лакунарные клетки Рид-Штернберга. Нодулярный склероз Истощение лимфоидной ткани На долю варианта с истощением лимфоидной ткани приходится не более 1 % случае. Чаще встречается у пожилых людей. Характеризуется преобладанием опухолевых клеток (Ходжкина, Рид-Штернберга), которые образуют целые скопления (полосы). Лимфоидное истощение Прогноз при ЛХ Определяется прежде всего стадией процесса и наряду с этим он во многом зависит от варианта гистологической структуры опухоли. В настоящее время неблагоприятным в клиническом плане считают главным образом только вариант лимфоидного истощения. Причины смерти при ЛХ Сдавление жизненно важных органов увеличенными лимфоузлами. Присоединение инфекции. Кахексия. Амилоидоз. Дисфункция органов. Неходжскинские лимфомы Принципы классификации неходжскинских лимфом (НХЛ): По размерам и морфологии клеток По степени дифференцировки По происхождению (Т- и В- клеточные) По степени распространенности и характеру роста в лимфоузлы (фолликулярные (нодулярные), диффузные, смешанные) По степени злокачественности и прогнозу. Неходжскинские лимфомы Последний принцип имеет наибольшее значение в клинике. При этом различают следующие клинические разновидности лимфом: вялотекущие, при которых продолжительность жизни больных без лечения исчисляется годами; агрессивные – продолжительность жизни больных без лечения может составлять лишь несколько месяцев высокоагрессивные, при которых без лечения пациенты погибают в течение двух-трех недель. Как ни парадоксально, но высокоагрессивные НХЛ могут быть полностью излечены с помощью адекватной полихимиотерапии, тогда как вялотекущие лимфомы стойко рецидивируют и редко излечиваются. Брыжеечные лимфоузлы при НХЛ Отличия НХЛ и ЛХ При НХЛ одновременно в процесс вовлекаются узлы разных локализаций, при ЛХ – сначала узлы (или узел) одного региона (в 90 % случаев заболевание начинается с шейных лимфоузлов). При НХЛ клеточная популяция мономорфна, при ЛХ – полиморфна (различные типы опухолевых клеток и разнообразные неопухолевые элементы). Возраст начала: НХЛ – чаще после 40 лет, ХЛ – чаще у детей и молодых. Прогноз: при НХЛ – плохой, при ХЛ всегда лучше (80% вылечивается). |