Антигенраспознающий рецептор tлимфоцитов
 Скачать 0.71 Mb.
|
   3 вопр Корецепторные молекулы CD4 и CD8 Помимо самого TCR каждый зрелый T-лимфоцит экспрессирует одну из так называемых корецепторных молекул - CD4 или CD8, которые также взаимодействуют с молекулами MHC на АПК или клеткахмишенях. Каждая из них имеет цитоплазматический участок, связанный с тирозинкиназой Lck, и, вероятно, вносит свой вклад в проведение сигнала внутрь клетки при распознавании антигена. • CD4 связывается с инвариантной частью (β2-доменом) молекулы MHC-II (принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов, см. рис. 5-1, б). CD4 имеет молекулярную массу 55 кДа и 4 домена во внеклеточной части. При активации T-лимфоцита одну молекулу TCR «обслуживают» 2 молекулы CD4: вероятно, происходит димеризация молекул CD4. • CD8 связывается с инвариантной частью (αЗ-доменом) молекулы MHC-I (принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов, см. рис. 5-1, а). CD8 - гетеродимер цепей α и β, соединённых дисульфидной связью. В некоторых случаях обнаруживают гомодимер из двух α-цепей, который также может взаимодействовать с MHC-I. Во внеклеточной части каждая из цепей имеет по одному иммуноглобулиноподобному домену. 5вопр Для реализации иммунного ответа необходимы три типа клеток – макрофаг (или дендритная клетка), Т-лимфоцит и В-лимфоцит (трехклеточная система кооперации). Основными стадиями иммунного ответа являются: 1. Поглощение антигена, его переработка и презентация лимфоцитам; 2. Распознавание антигена лимфоцитами; 3. Активация лимфоцитов; 4. Клональная пролиферация лимфоцитов; 5. Дифференцировка лимфоцитов в функционально зрелые клетки; 6. Деструкция антигена. Стадия поглощения, переработки и презентации антигена. Антигенпрезентирующая клетка (АПК - макрофаг или дендритная клетка) фагоцитирует встреченный антиген и уходит в циркуляцию, направляясь в периферические лимфоидные органы. По пути туда фагоцит разрушает (процессирует) антиген до пептидов с помощью внутриклеточных ферментов. В результате происходит высвобождение антигенной детерминанты. Затем процессированный антиген связывается с молекулами главного комплекса гистосовместимости (с HLA-молекулами) и транспортируется на поверхность АПК для представления его лимфоцитам. Соединение антигена с HLA-молекулами является необходимым условием для распознавания антигена, поскольку лимфоциты узнают антиген на поверхности АПК только на фоне «своего» HLA-антигена (так называемое двойное распознавание). В случае гуморального иммунного ответа антиген соединяется с HLA-молекулами 2-го класса, в случае клеточного ответа - с HLA-молекулами 1-го класса. В лимфоузле АПК представляет расщепленный антиген лимфоцитам, при этом происходит взаимодействие между мембранными молекулами лимфоцита и АПК. В этом взаимодействии участвуют наивные CD4+-лимфоциты, которые распознают антиген и дифференцируются в Т-хелперы 1-го или 2-го типа и дальше развивается тот или иной вид иммунного ответа – соответственно клеточный или гуморальный. Гуморальный иммунный ответ Стадия распознавания. Распознавание антигена, представленного на мембране АПК, может осуществляться В-лимфоцитом 2 способами: с участием Т-хелпера 2-го типа и без него. Первый способ реализуется в отношении Т-зависимых антигенов (например, внеклеточных вирусов), второй – в отношении Т-независимых антигенов (например, бактерий). При этом В-лимфоцит и Т-хелпер распознают разные части антигена: В-лимфоцит – информационную часть, Т-хелпер – несущую. В-лимфоцит распознает антиген с помощью антигенраспознающего В-клеточного рецептора (BCR), который представлен поверхностными IgM и -D, ассоциированными с CD- молекулами (19, 21, 79 и 81). Распознавание антигена Т-хелпером осуществляется с помощью Т-клеточного рецептора (TCR), ассоциированного с корецептором CD4. Стадия активации. Т-хелпер 2-го типа, получивший антигенную информацию, передает её В-лимфоциту (с помощью антигенного мостика или путем секреции растворимой части антигена в комплексе с HLA-2-молекулой). Вместе с информацией об антигене В-лимфоцит получает неспецифические сигналы активации через цитокины: через ИЛ-1, секретируемый АПК (в частности макрофагом), и через цитокины, секретируемые активированным Т-хелпером 2-го типа. При этом активация Т-хелпера и секреция им цитокинов также обусловливаются макрофагальным ИЛ-1. Стадия клональной пролиферации. После распознавания антигена и активации В-лимфоциты начинают пролиферировать. Размножение В-клеток осуществляется в лимфатических узлах и регулируется цитокинами, которые выделяет Т-хелпер 2-го типа. Стадия дифференцировки. За пролиферацией следует созревание В-клеток в плазматические клетки, которые мигрируют в костный мозг и слизистые оболочки, где синтезируют антитела, поступающие в кровь (это IgM и G) или в слизистые секреты (это IgА). Часть активированных В-лимфоцитов не дифференцируется в плазматические клетки, а сохраняется как долгоживущие В-клетки памяти. Они обеспечивают более быстрый и эффективный вторичный иммунный ответ при повторном контакте с антигеном. Клеточный иммунный ответ реализуется похожим образом. Цитотоксические Т-лимфоциты или ТГЗТ-лимфоциты (клетки воспаления) распознают антиген на поверхности АПК (макрофага или дендритной клетки) в комплексе с HLA-молекулами 1-го класса. В распознавании участвуют Т-хелперы 1-го типа. Распознавание антигена цитотоксическими либо ТГЗТ-лимфоцитами осуществляется с помощью Т-клеточного рецептора – TCR. На цитотоксических Т-лимфоцитах TCR ассоциирован с корецептором CD8, на ТГЗТ-лимфоцитах - с корецептором СD4. Т-хелперы 1-го типа с помощью выделяемых ими цитокинов стимулируют пролиферацию и созревание цитотоксических или ТГЗТ-лимфоцитов в зрелые эффекторные клетки. Пролиферация и созревание Т-клеток протекают в лимфатических узлах и селезенке. Клоны цитотоксических CD8+-лимфоцитов нарастают быстро, клоны CD4+-ТГЗТ-лимфоцитов – медленно. Часть Т-клеток превращается в Т-клетки памяти с фенотипом CD4+ и CD8+. Конечной стадией как гуморального, так и клеточного иммунного ответа является деструкция антигена, которая осуществляется с привлечением неспецифических факторов защиты. Известны следующие эффекторные механизмы деструкции антигена: 1. Комплементзависимый лизис антигена, связанного с антителом; 2. Фагоцитоз макрофагами растворимых комплексов антиген+антитело и расщепление их в лизосомах; 3. Цитолиз. Цитотоксические Т-лимфоциты лизируют клетки-мишени с помощью белков – перфоринов, образующих поры в клеточной мембране, либо запускают апоптоз клеток-мишеней. 4. Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ). Реализуется путем разрушения клетками-киллерами покрытых антителами клеток-мишеней через присоединение к Fc-фрагменту антитела. Такими АЗКЦ-киллерами могут быть НК-клетки, моноциты/макрофаги, гранулоциты; 5. ТГЗТ-лимфоциты с помощью секретируемых цитокинов вызывают миграцию макрофагов и нейтрофилов в очаг иммунного воспаления и их активацию. Активированные макрофаги и нейтрофилы разрушают клетки-мишени путем фагоцитоза. |