антитромботические препараты. Антитромботические препараты
 Скачать 31.65 Kb.
|
|
АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Антитромботические препараты используются для профилактики и лечения артериальных и венозных тромбозов и эмболий. Они препятствуют тромбообразованию за счет воздействия на факторы свертывания в плазме крови (антикоагулянты), противодействия активации и агрегации тромбоцитов (антиагреганты) или разрушения фибрина, составляющего основу тромба (фибринолитики). Антикоагулянты прямого действия нейтрализуют факторы свертывания крови. Эти препараты вводятся парентерально; начинают действовать быстро и используются для профилактики и раннего (острого) лечения тромбозов и эмболий. Антикоагулянты непрямого действия противодействуют синтезу в печени факторов свертывания крови. Их эффект появляется и исчезает достаточно медленно. Препараты этой группы предназначены для перорального применения и им нет альтернативы, если необходимо достаточно длительное противодействие процессам свертывания крови. Фибринолитики вводятся парентерально, переводят содержащийся в крови неактивный белок плазминоген в активный фермент плазмин, вызывающий лизис фибрина. Несмотря на общность основного механизма действия, отдельные антитромботические препараты имеют многочисленные особенности фармакодинамики, фармакокинетики, профиля побочных эффектов и различаются по изученности в тех или иных клинических ситуациях. С этим связано несовпадение показаний, дозировок и особенностей использования отдельных лекарственных средств. Наиболее частый побочный эффект при применении антитромботических препаратов - кровотечения. Классификация В клинической практике используют 4 группы лекарственных средств, влияющих на процессы свертывания крови, агрегацию тромбоцитов или фибринолиз. 1. Антикоагулянты прямого действия: нефракционированный гепарин, препараты низкомолекулярного гепарина (далтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия), фондапаринукс натрия и ингибиторы тромбина прямого действия. 2. Антикоагулянты непрямого действия. В зависимости от химической структуры выделяют производные монокумарина (варфарин, аценокумарол), производные индандиона (фениндион) и производные дикумарина (этилбискумацетат). 3. Антиагреганты: ацетилсалициловая кислота, производные тиенопиридина (клопидогрел, тиклопидин), дипиридамол, блокаторы гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид). 4. Фибринолитики. По механизму действия выделяют непрямой активатор плазминогена стрептокиназу, рекомбинантный тканевой (прямой) активатор плазминогена алтеплазу и ее производные, полученные с помощью генной инженерии (тенектеплаза), а также рекомбинантный предшественник прямого активатора плазминогена урокиназного типа (проурокиназа). В зависимости от избирательности в отношении фибрина фибринолитики разделяют на не фибрин-специфичные (стрептокиназа) и относительно фибринспецифичные препараты (алтеплаза, тенектеплаза, проурокиназа рекомбинантная). Антиагреганты Ацетилсалициловая кислота быстро (за 5-16 мин) и полностью всасывается из желудка и верхних отделов кишечника. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его выраженность. Абсорбция ускоряется при меньшем размере частиц препарата. Пик концентрации в плазме крови наступает через 30-40 мин. Большая часть препарата всасывается в тонком кишечнике и быстро подвергается гидролизу эстеразами в слизистой оболочке кишечника, плазме крови, эритроцитах и печени. Однако поскольку ацетилирование изоформы циклооксигеназы ЦОГ-1 в тромбоцитах происходит при прохождении через портальный участок кровотока, антитромбоцитарное действие ацетилсалициловой кислоты мало зависит от системной биодоступности.
Производные тиенопиридина. После приема пищи биодоступность тиклопидина увеличивается примерно на 20%, при применении после антацида снижается на 20%. На абсорбцию клопидогрела прием пищи и антацидов не влияет. Необходимость предварительного метаболизма производных тиенопиридина приводит к задержке появления их антитромбоцитарного действия. При использовании клопидогрела в дозе 75 мг 1 раз/сут или тиклопидина в дозе 250 мг 2 раза/сут угнетение индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов становится заметным на 2 сутки. Для достижения максимального эффекта у больных, получающих клопидогрел, требуется от 3 до 7 суток. При применении тиклопидина клинически значимое угнетение агрегации ожидается на 4-е сутки, максимальное - на 8-11-е сутки. Начало действия и максимальный эффект препаратов можно ускорить, используя нагрузочную (ударную) дозу. При длительном использовании производных тиенопиридина их клиренс замедляется. Так, после применения тиклопидина в дозе 250 мг 2 р/сут через 2-3 недели его T1/2 удлиняется, а содержание в крови увеличивается (происходит кумуляция). После отмены клопидогрела агрегация тромбоцитов постепенно нормализуется в пределах 7 суток, после отмены тиклопидина - 7-14 суток. Дипиридамол. После приема пищи биодоступность дипиридамола уменьшается. Абсорбция обычных лекарственных форм препарата может быть непостоянной. Существуют лекарственные формы с замедленным высвобождением и улучшенной биодоступностью. Дипиридамол выводится преимущественно с желчью после образования в печени конъюгатов с глюкурониковой кислотой и подвергается энтерогепатической циркуляции. Максимальная концентрация препарата в крови отмечается примерно через 75 мин.T1/2составляет около 10 ч. Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов. Примерно две трети абциксимаба, введенного внутривенно, в ближайшие несколько минут связывается с гликопротеинами IIb/IIIa тромбоцитов. T1/2 составляет около 30 мин. Для поддержания постоянной концентрации препарата в крови необходима внутривенная инфузия. После ее окончания концентрация абциксимаба снижается в ближайшие 6 ч. Молекулы абциксимаба, находящиеся в связанном состоянии, способны переходить на гликопротеины IIb/IIIa новых тромбоцитов, поступающих в циркуляцию. Поэтому антитромбоцитарная активность препарата сохраняется достаточно долго - до 70% тромбоцитарных рецепторов остаются неактивными через 12 ч после внутривенного введения и небольшое количество абциксимаба, связанного с тромбоцитами, выявляется как минимум 15 суток.
Фармакодинамика антиагрегантов Имеются заметные различия в показаниях к применению отдельных препаратов, относящихся к этой группе. Антиагреганты используются в дозах, эффективность которых была доказана в крупных контролируемых клинических испытаниях. Ацетилсалициловая кислота. Показания. Первичная и вторичная профилактика тромботических осложнений атеросклероза;обострения коронарной болезни сердца; острый ишемический инсульт сосудистого происхождения или преходящее нарушение мозгового кровообращения; чрескожные коронарные вмешательства; шунтирование коронарных артерий; предупреждение тромботических осложнений мерцательной аритмии у больных с невысоким риском тромбоэмболических осложнений или при противопоказаниях к антикоагулянтам непрямого действия.
Дозы. Диапазон доз ацетилсалициловой кислоты, применяемых для предотвращения и лечения тромботических осложнений, составляет 75-325 мг 1 раз/сут. Повышение дозы препарата не приводит к росту эффективности лечения, но сопровождается увеличением риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Поэтому рекомендуется предпочесть минимальную дозу ацетилсалициловой кислоты, польза которой доказана при данном клиническом состоянии. Для быстрого начала действия у больных, в последние дни регулярно не получавших ацетилсалициловую кислоту, первую дозу препарата 160-325 мг следует разжевать и проглотить или принять растворенной в воде. При этом необходимо использовать лекарственную форму, не покрытую кишечно-растворимой оболочкой (если доступны только лекарственные формы, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, первую таблетку следует жевать обязательно). Если нельзя принять ацетилсалициловую кислоту внутрь (рвота, невозможность глотать), ее допустимо вводить внутривенно или в свечах. Минимальная доза ацетилсалициловой кислоты с доказанной эффективностью в первый месяц инфаркта миокарда или ишемического инсульта составляет 160 мг 1 раз/сут. Для длительного применения рекомендуется принимать не более 100 мг препарата в сутки; минимальная эффективная доза при вторичной профилактике ишемического инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения составляет 50 мг/сут, у больных с клиническими проявлениями атеросклероза другой локализации - 75 мг 1 раз/сут. При мерцательной аритмии минимальная рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты - 80 мг 1 раз/сут. Для уменьшения неблагоприятного воздействия на слизистую оболочку желудка ацетилсалициловую кислоту надо принимать одновременно с пищей или запивать стаканом воды или молока. Клопидогрел. Показания. В качестве монотерапии: длительная профилактика ишемического инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей, после недавно перенесенного инфаркта миокарда (от нескольких дней до 35 суток) или ишемического инсульта (от 1 недели до 6 мес). В сочетании с ацетилсалициловой кислотой: обострения коронарной болезни сердца; стентирование коронарных артерий (длительное применение). Его можно назначать в случаях непереносимости или неэффективности АСК. В настоящее время тиклопидин вытесняется препаратом клопидогрел, который дает меньше побочных эффектов и при применении которого требуется менее строгий контроль за показателями крови. В ряде клинических исследований продемонстрированы более высокие безопасность и эффективность применения клопидогрела в профилактике ишемических осложнений по сравнению с АСК. Терапия клопидогрелом в течение 1--3 лет приводила к снижению частоты развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта и внезапной смерти. При этом количество кровотечений из ЖКТ было меньше, чем при лечении АСК. Кло- пидогрел является важнейшей составной частью профилактики (не менее полугода) тромбоза стентов при проведении ангиопластики и стентирования коронарных артерий. Доказаны преимущества длительного приема клопидогрела перед АСК у больных инфарктом миокарда, с инсультом в анамнезе, атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей, сахарным диабетом. Дозы. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи. Для быстрого начала действия у больных, ранее не получавших клопидогрел, первая нагрузочная (ударная) доза препарата для приема внутрь должна составлять 300-600 мг. Нагрузочная доза 300 мг используется при медикаментозном лечении обострений коронарной болезни сердца и коронарном стентировании в случаях, когда процедура будет выполняться как минимум через 6 ч (однако при этом лучше назначить препарат за сутки до инвазивного вмешательства). Нагрузочную дозу 600 мг предлагают использовать в случаях, когда коронарное стентирование будет осуществляться как минимум через 2 ч. В последующем клопидогрел принимают внутрь в дозе 75 мг 1 раз/сут. Тиклопидин. Показания. В качестве монотерапии: профилактика сосудистых осложнений при облитерирующих заболеваниях сосудов нижних конечностей (перемежающаяся хромота), после ишемического инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения, после эпизода нестабильной стенокардии. В сочетании с ацетилсалициловой кислотой: стентирование коронарных артерий (в течение месяца). Дозы. Препарат рекомендуется принимать во время еды. Для быстрого начала действия у больных, ранее не получавших тиклопидин, первая нагрузочная (ударная) доза препарата для приема внутрь должна составлять 500 мг. В последующем препарат принимают внутрь по 250 мг 2 раза/сут.
Дипиридамол. Показания. В качестве монотерапии или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой: вторичная профилактика ишемического некардиоэмболического инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения (доказательства эффективности получены при использовании лекарственной формы с замедленным высвобождением). В сочетании с антикоагулянтами непрямого действия: профилактика тромбоэмболических осложнений при механических искусственных клапанах сердца и ревматическом митральном пороке сердца. Дозы. Принимают внутрь до еды: непролонгированную лекарственную форму по 75-100 мг 3-4 раза/сут, пролонгированную - по 200 мг 2 раза/сут. Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов. Показания. В сочетании с ацетилсалициловой кислотой, гепарином и, возможно, клопидогрелом: предупреждение тромботических осложнений при чрескожных вмешательствах на коронарных артериях (абциксимаб, эптифибатид); раннее лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ (тирофибан, эптифибатид). Дозы. Абциксимаб. Чрескожные вмешательства на коронарных артериях: внутривенно болюсом 0,25 мг/кг, затем инфузия 10 мкг/мин. Начать за 10-60 мин до процедуры, продолжать во время нее и в последующие 12 ч. Острый коронарный синдром без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: введение можно начать в пределах 24 ч до чрескожного вмешательства на коронарных артериях и продолжать 12 ч после него. Тирофибан. Острый коронарный синдром без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: внутривенно 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 мин, затем 0,1 мкг/кг/мин в течение 48-96 ч (после чрескожного вмешательства на коронарных артериях продолжать в течение 12-24 ч). У больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин дозу уменьшить наполовину. Эптифибатид. Чрескожные вмешательства на коронарных артериях: внутривенно болюсом 180 мкг/кг, затем инфузия 2 мкг/кг/мин, через 10 мин второй болюс 180 мкг/кг. Начать до процедуры, продолжать во время нее и в последующие 18-24 ч. Острый коронарный синдром без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: внутривенно болюсом 180 мг/кг, затем инфузия 0,2 мкг/кг/мин в течение 72-96 ч (после чрескожного вмешательства на коронарных артериях продолжать в течение 18-24 ч). ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Ацетилсалициловая кислота. Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность к салицилатам; геморрагический диатез; эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта в фазе обострения; продолжающееся тяжелое кровотечение; тяжелая печеночная недостаточность. Побочные эффекты. Любое применение ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличению частоты осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, тошнота, реже изъязвление, кровотечение). Риск желудочно-кишечного кровотечения удваивается при использовании препарата в дозе 75-100 мг/сут и растет по мере ее увеличения. Неблагоприятное воздействие на слизистую оболочку желудка становится меньше при использовании лекарственных форм, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, однако их способность реже вызывать серьезные желудочно-кишечныекровотечения, не доказана. Применение средств, препятствующих язвообразованию, у всех больных, получающих ацетилсалициловую кислоту, не рекомендуется. После заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, возникшей на фоне приема ацетилсалициловой кислоты и осложнившейся кровотечением, возможно возобновление приема низких доз препарата (<100 мг/сут) в сочетании с лансопразолом в дозе 30 мг 1 раз/сут или эзомепразолом в дозе 20 мг 2 раза/сут. При этом обязательным условием является исходное отсутствие или успешное уничтожение Helicobacter pylori. В целом тяжелые желудочно-кишечные кровотечения встречаются достаточно редко (1-2 случая на каждую 1000 леченых больных в год). Возможны кровотечения другой локализации и аллергические реакции. Иногда возникают бронхоспазм, респираторный алкалоз, нарушается функция печени. Нарушение функции почек описано преимущественно у пожилых больных с гипоальбуминемией, при хронической почечной недостаточности, гломерулонефрите, гломерулосклерозе. Однако оно редко возникает при использовании доз не выше 325 мг/сут и, как правило, не имеет клинического значения. У детей и подростков в возрасте до 16 лет описан синдром Рейе.
Предостережения. Бронхиальная астма (у некоторых больных возможно обострение), неконтролируемая артериальная гипертензия, беременность; избегать при кормлении грудью, у детей в возрасте до 16 лет (риск возникновения синдрома Рейе); нежелательно совместное применение с другими нестероидными противовоспалительными средствами и глюкокортикоидами. Производные тиенопиридина. Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность; геморрагический диатез; активное кровотечение, повышенный риск кровотечения (включая геморрагический инсульт и активные язвенные поражения желудочно-кишечного тракта); тяжелая печеночная недостаточность; нейтропения, тромбоцитопения; тромботическая тромбоцитопеническая пурпура в анамнезе; беременность (тиклопидин); кормление грудью (клопидогрел). Побочные эффекты. Возникают чаще при применении тиклопидина. В первые 3 мес после начала использования тиклопидина возможно развитие нейтропении, тромбоцитопении, агранулоцитоза и апластической анемии. При применении клопидогрела эти осложнения встречаются намного реже. Отмена препаратов обычно приводит к нормализации показателей. Очень редким, но крайне тяжелым осложнением является тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Это осложнение обычно развивается в первые 3 мес после начала приема тиклопидина и в первые 2 недели после начала приема клопидогрела (описаны единичные случаи). Характеризуется тромбоцитопенией, гемолитической анемией и повышенным уровнем фрагментоцитов в периферической крови. Клинически проявляется неврологическими симптомами (головная боль, нарушение сознания, парез, афазия) и появлением геморрагического диатеза (пурпура, носовые и желудочно-кишечные кровотечения). Необходима немедленная отмена производных тиенопиридина; эффективен плазмаферез. Чтобы не пропустить возникновение указанных осложнений, следует выполнять развернутый анализ крови каждые 2 недели на протяжении первых 3 мес использования тиклопидина. Контролировать содержание форменных элементов в крови разумно также в начале применения клопидогрела. Необходимо с повышенным вниманием относиться к появлению лихорадки, ангины, язвочек во рту, пурпуры, синяков или кровотечений.
Среди других побочных эффектов: аллергические реакции, кожная сыпь и зуд, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, холестатическая желтуха, повышение уровня печеночных ферментов. Не исключено образование язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, утяжеление течения язвенной болезни, геморрагические осложнения, головная боль, головокружение, парестезии. Предостережения. Больные с повышенным риском кровотечения, печеночная или почечная недостаточность, беременность; прекратить прием до планового хирургического вмешательства, если антитромбоцитарный эффект нежелателен (за 5-7 суток при использовании клопидогрела, за 7-10 суток при применении тиклопидина). Дипиридамол. Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность; геморрагический диатез; обострение коронарной болезни сердца; распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий; субаортальный стеноз; декомпенсированная сердечная недостаточность; выраженная артериальная гипотензия; тяжелая артериальная гипертензия; тяжелая аритмия; повышенный риск кровотечения; хроническая обструктивная болезнь легких; хроническая почечная или печеночная недостаточность. Побочные эффекты. Тошнота; головокружение; головная боль; миалгия, артериальная гипотензия; прилив крови к лицу; сердцебиение. Редко утяжеление симптомов коронарной болезни сердца, мигрени, а также тромбоцитопения, синдром «обкрадывания». Предостережения. Аортальный стеноз, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, миастения, кормление грудью. Не рекомендуется детям до 12 лет.
Побочные эффекты. Наиболее часто при введении блокаторов гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов встречаются кровотечения. Их риск можно уменьшить, если не использовать избыточных доз гепарина и выполнять инвазивные процедуры достаточно быстро. Во время введения необходимо контролировать уровень гемоглобина, гематокрит, а также активно искать признаки кровотечения. Для срочного устранения антитромбоцитарного действия обычно достаточно отмены тирофибана и эптифибатида; при использовании абциксимаба может потребоваться переливание свежих тромбоцитов. Тромбоцитопения может появиться в первые часы после начала введения препаратов этой группы и обычно исчезает после их отмены. Для своевременного выявления этого осложнения надо определять содержание тромбоцитов в крови до начала лечения, через 2-6 и 12-24 ч, затем ежедневно. Среди других побочных эффектов: артериальная гипотензия, тошнота, рвота, боль в животе, головная боль, головокружение, боль в спине. Предостережения. Нарушенная функция печени и/или почек, повышенный риск кровотечения, анемия, пункция сосудов, не поддающихся прижатию, в предшествующие 24 ч, беременность. Прекратить введение препаратов следует при необходимости проведения тромболитической терапии, внутриаортальной баллонной контрапульсации или хирургического вмешательства на сердце, при возникновении серьезного кровотечения из сосудов, не поддающихся прижатию, а также выраженной тромбоцитопении. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Ацетилсалициловая кислота. Ослабление антитромбоцитарного эффекта при одновременном использовании ибупрофена или напроксена, увеличение ульцерогенного действия при сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами, глюкокортикоидами и алкоголем. Нестероидные противовоспалительные средства не обладают достаточным антитромбоцитарным действием, поэтому при их назначении не следует прекращать использование низких доз ацетилсалициловой кислоты. Ацетилсалициловая кислота уменьшает эффект спиронолактона и урикозурических средств и способствует ослаблению некоторых эффектов ингибиторов АПФ. Производные тиенопиридина. При одновременном использовании других препаратов, метаболизирующихся с участием изоферментов цитохрома Р450 3А4 или 3А5, возможно снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Всасывание тиклопидина уменьшается при одновременном применении антацидов, его содержание в крови увеличивается при сочетании с циметидином. Наиболее перспективным в профилактике и лечении тромбозов является использование тиенопиридинов в сочетании с АСК (100 мг/сут), что позволяет уменьшить те- рапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.
Дипиридамол. Усиливает действие вазодилататоров, антигипертензивных средств, антиаритмических препаратов. Следует избегать совместного назначения с антацидами. Производные метилксантина могут ослабить сосудорасширяющее действие. |