араанды мемлекеттік медицина университеті Химия жне фармацевтикалы пндер кафедрасы
 Скачать 30.84 Kb.
|
|
Қарағанды мемлекеттік медицина университеті Химия және фармацевтикалық пәндер кафедрасы Антибиотиктер Дайындаған: Джуматова М.А. Топ: 2-002 стом. Тексерген: Закарин С.З. Қарағанды 2018 Кіріспе. Антибиотиктер деп бактерияға қарсы, көбінесе саңырауқұлақ ауруларына қолданылатын дәрілер. Антибиотиктердің емдік құндылығы, негізінен алғанда, мынадай көрсеткіштермен сипатталады: әсер ету механизмі, әсер ету типі және әсер ету спектрі. Антибиотиктердің алуан түрлі әсер ету механизмі бар. Алайда, негізінен алғанда, бактериалдық нуклеин қышқылын немесе әртүрлі деңгейдегі бактерия ақуыздарының синтезін күйзелтеді. Әсер ету типі бойынша бактериостаттық (өсуін тоқтатушы) және бактерицидтік (құртушы) препараттар. Әсер ету спектрі бойынша кең және тар спектрлі препараттар. Антибиотиктердің классификациясын беру үшін олардың 4 қасиеттеріне сүйенген жөн:
Шығу тектеріне қарай бөлінеді:
Әсер ету бағытына қарай:
Биохимиялық әсерлерінің механизмдеріне байланысты антибиотиктерді 6 топқа бөледі:
Антибиотиктердің терапевтік-профилактикалық тиімділігі олардың төмендегідей оңды қасиеттеріне тікелей байланысты:
ІІ. Негізгі бөлім. 2.1. Пенициллин тобындағы антибиотиктер Натрий және калий тұздарының бензилпенициллині. Бензилпенициллин көне антибиотиктердің бірі болып саналады. Оны алғаш рет ашқан, зерттеп, бөліп алған ағылшын микробиологы, әрі фармакологы А.Флеминг және ресейлік ғалым З.В.Ермольев болды. Бензилпенициллинді зең саңырауқұлақтарынан алады. Бұл химиялық тұрғыдан 6-аминопенициллин қышқылы туындысы, құрамында беталактам сақинасы бар. Бұл препарат бактерицидтік типте, бірақ әсер етуі тар спектрлі. Ол грам-оң микроорганизмдерге қатысты тиімді және грамм-теріс бактерияларға шектеулі ғана әсері бар. Оның спектріне барлық кокктар, сібір жарасы таяқшасы, клостридиялар, сіреспе, трепоном, лептоспир қоздырғыштары енеді. Әсер ету механизмі арнайы бактериалдық пептидогликан – муреин биосинтезін басуға негізделген. Бұл орайда жасуша қабығының синтезі бұзылып, жасуша аралығындағы және қоршаған ортадағы осмос қысымына төтеп бере алмайды да, бактериалдық жасуша ісініп, жарылады. Бактериалдық жасушаның пенициллин әсерінен жалғыз қорғаныщы, оның бетолактамаз немесе пинициллиназ ферменттерін синтездеу қабілетінде. Фармакокинетикасы. Бензилпенициллин қарында бұзылады да, әрі қарын-ішек жолдарында сорылмайды. Бұлшықетке құйғаннан кейін оның ең көп концентрациясы плазмаға 30-60 минутта жетіп, құйылған дозасына қарай препарат плазмадан 30-60 минуттан кейін бөлініп шығады. Негізгі бөлініп шығатын жолы – бүйрек өзекшесінен өзгеріссіз секрецияланады (антибиотик биотасымалдаудан өтпейді). Ескертетін жайт, препарат қабынған қабықты біршама тез меңгередң, алайда сүйек және жүйке жасушаларына әрең енеді. Негізінен сулы ортаға тарайды, сондықтан ұзақ қолданғанда жиналмайды, әрі улылығы шамалы. Феноксиаетилпенициллин. Бұл биосинтетикалық пенициллин, қарын-ішек жолдарында бұзылмайды. Ішектің жоғары бөлімінде сорылады. Организм қабылдағаннан кейін алғашқы сағатта қанда ең көп мөлшерде болады. Феноксиаетилпенициллиннің басқадай фармакокинетикасы бензилпенициллинге ұқсас. Парентеральды енгізуді қажет етпейтін инфекциялар кезінде антибактериалдық спектрге сәйкес қолданылады. 2.2. Жартылай синтетикалық пенициллиндер Метициллин. Бензилпенициллинге қарағанда стафилококктарға едәуір тиімді, алайда пневмококктарға, инфекцияларға және нейссериялар қоздыратын ауруларға әсері бензилпенициллиннен төмендеу. Сол себепті ауру себебі анықталмаған инфекцияларға бензилпенициллинді қолдану қажет. Метилциллинді ішкізгенде қарынның қышқыл сөлімен бұзылады, сондықтан оны бұлшықетке құйған жөн. Т1/2 көрсеткіші 30 минут, препараттың 40% қан ақуызымен байланысады, сондықтан зілді қаназдық жағдайында оның улылығы арта түседі. Клоксацилин, оксацилин және флукосакцилин. Аталған препараттар қарын сөлінде шамалы бұзылады, әрі сорылуға бейім. Алайда оның сорылуына малдың жеген азығы едәуір ықпал етеді. Сондықтан бұл препаратты аш қарында ішкізеді. Ішкізгенде қан ақуызымен 95% байланысады. Әсер ету спектрі және антибактериалдық белсенділігі бойынша осы үш препарат бензилпенициллинге ұқсас, бірақ стафилококктарға белсенділігі едәуір жоғары. Осы үш препарат азық қорытуы жолдарында едәуір жақсы сорылатындықтан оларды сыртқы денесі арқылы құяды, сондай-ақ ішкізеді. Ампициллин. Бұл аминопенициллин туындысы, бензилпенициллинге қарағанда грамм-оң микроорганизмдерге белсенділігі шамалы. Алайда ампициллин пеницилиназаға төзімді, әрі едәуір ауқымды спектрі бар. Ол ішек тобындағыларға белсенді. Ішкізгенде сорылып қан ақуызымен шамамен 25% сорылады. Организмнен несеп арқылы шамалы өзгерген күйінде бөлініп шығады(70%-ға жуық). Антибиотик қөтте өзгермеген күйінде жиналады, сондықтан бауырдың барлық инфекциялық ауруларына тиімді мал дәрігерлік практикада жалпы медициналық дәрілік формадан өзге, ол желінсауға қарсы тототилин суспензиясы препараты түрінде пайдаланылады. Емшекті сарқа сауғаннан және дезинфекциялағаннан кейін дәріні емшек өзегіне жібереді. Сондай-ақ препаратты жатырдың қабыну ауруын емдеу үшін қолданады. Тотоциллинді қолданғаннан кейін сүтті 5 күннен, ал етті 3 күннен соң пайдалануға болады. Тетрациклиндер. Бұлстрептомицеттен алынатын антибиотиктер. Олар рибосомалық деңгейде ақуыз синтезін күйзелтіп, тасымал РНҚ-нің рибосомалармен әрекеттесуін болдырмайды. Ескертетін жайт, бактериялардың белсенді тасымалдау жүйесі болады, ал мұның өзі тетрациклиндердің концентрация градиентіне қарсы тасымалдануына ықпал етеді. Сондықтан тетрациклиндер жасуша ішіндегі инфекцияларға тиімді. Бұл препараттардың әсер ету спектрі жан-жақты. Олар бактериялардан тек протей және көк ірің таяқшаларына ғана әсер етпейді. Препараттар сондай-ақ кейбір қарапайымдыларға, актиномицеттерге, лептоспир қоздырғыштарына да тиімді. Стрептомицин. Бұл алғашқы аминогликозид туберкулезге, сібір жарасына, лептоспирозға, листериозға, некробактериозға ішкізгенде ішек инфекцияларын емдеу және одан сақтандыру үшін қолданылады. Кейде препаратты зілді кокк инфекцияларына пайдаланады. Оның шектеулі қолданылуының басты себебі нероулылық және микроорганизмдерге тез арада оған төзімділік пайда болады. 2.3.Антибиотиктерді қолдану тәсілдері
2.4.Антибиотиктердің өндірісі Антибиотиктерді алу процесі келесі негізгі сатыларынан турады:
Антибиотиктерді өнеркәсіпте алу әдістері:
Микробиологиялық синтез дақылдандыру ортасын дайындаумен басталады. Субстрат мироорганизмді жақсы өсіру керек, арзан және тиімді болуы тиім. Қоректік ортаны алдымен биореакторда ылғалды бумен қысым қолданып стерилизациялайды. Сол мезгілде егілетін материалда дайындалады, продуцент штамның таза дақылы колбада, зертханалық және тәжірибе өндірістік ферменттерде біртіндеп көбейтіледі.Келесі кезең – 7-10 тәулік бойы аэробты, тереңділік, оқтынды ферментация жүреді. Ферментация кезінде температура, рН, рО қадағаланып отырады, дақылдық орта тұрақты араластырып отырады, көбікті басу үшін химиялық және механикалық тәсілдер қолданылады. Көбіне екі фазалық дақылдандыру қолданылады: алғашында арзан және тиімді субстратта биомассаны тез жинап алады, кейін қоректік ортаға идиофазада екіншілік метаболиттерді синтездейтін ферменттерді индукциялайтын, өнімдікті күшейтетін бастапқы факторларды кіргізеді. Осындай заттарды дақыл өсіп жатқанда, экспоненциалық фазаның аяғында қосады. Антибиотиктердің өсуі бәсеңдеген фазада, идиофазада жетеді. Содан кейін ферментациялық масса өңделеді: егер антибиотиктер дақылдың сұйықтығында болса фильтрация жасайды; егер антибиотиктер жасушада болса – жасушамен қоса антибиотикті тұнбалайды, әрі қарай клеткадан бөліп алады.Антибиотиктерді бөліп алу және тазалау барысында экстракция, иондық алмасу, тұнбалау т.б. әдістер қолданылады. Экстракция дегеніміз – антибиотиктерді бір ерітіндіден екіншіге көп рет ауыстырар алдында оларды тұндырады яғни, бірнеше рет қайтара кристаллизация жасайды. Ионды алмастыру сорбциясы негізінде антибиотиктердің теріс зарядталған иондары катионды шайырға жабысад, Енді керісінше шайырға жабысқан антибиотиктерді ерітіндімен айырып алады.Тұнбалау әдісінде антибиотик органикалық затпен немесе бейорганикалық затпен байланысып тұнбаға түседі. Әрі қарай оның экстракциясы жүреді. Гомогенді түрде бөлінген антибиотикті ауамен немесе липофильді кептіргішпен кептіреді, биологиялық белсенділігін сақтау үшін тұрақтандырады, дәрілік формаға айналдырады. Дайын препаратқа биологиялық және фарамкологиялық бақылау жүргізеді. 2.5.Антибиотиктер биосинтезінің түрлі жолдары. Антибиотиктер екіншілік метаболитер болып, өскен дақылдың стационарлық фазасында, идиофазасында синтезделеді. Антибиотиктер продуцент клеткаларының ішіне жиналып, тек аз мөлшерде клеткадан тыс қоршаған ортаға (нистатин) бөліне алады, сонымен қатар, клетка ішінде ортақ мөлшерде болып, тура солай белсенді түрде (ристомицин, кандицидин) немесе басым ортаға (стрептомицин, тетрациклин, макролидтер) бөліне алады. Құрамында ароматтық туындылар қамтитын антибиотиктердің көптеген түрі бар. Олар микроорганизмдер клеткаларында ароматикалық аминқышқылдардың түрленуі кезінде аралық және ақырғы өнімдерден синтезделеді. Бұл шиким қышқылының биосинтетикалық жолы. Осылай, хлорамфениколдың және коринециннің ілеспелі С-С байланыстары хоризмді. Қышқылдан (n-аминофенилаланин – аралық метаболит арқылы), рифамциннің ароматикалық компоненті – антранил қышқылынан; актиномициннің ароматикалық сақиналары – антранил қышқылынан және т.б. «ауыстырылады». Негізгі бастапқы зат – шиким қышқылы эритрозо-4-фосфаттың (пентозо-фосфатты циклдің өнімі) фосфоенолпируватпен (гликолиз өнімі) конденсациялау нәтижесінде түзіледі де, одан кейін хоризмді қышқылға айналады. Str.venezuelae клеткалармен хлроамфениколдың синтезі – ароматикалық аминқышқылы тирозиннің биосинтезіне ұқсас. Бірақ, хлроам-феникол синтезі езінде хоризмді қышқыл тирозин синтезі кезіндегідей n-оксифенилпирожүзім қышқылына айналмай, n-аминофенилпирожүзім қышқылына айналады. Көптеген антибиотиктер биосинтезінің негізгі кезеңі конденсация жолымен өтетін полимеризация реакциялары болып табылады:
Бұл конденсация реакциялары микроорганизмдердің клетка қабырғалары компоненттері син\тезінің, метаболизм жолының негізгі реакцияларына ұқсас. Мысалы, поликетдті синтезін белгілі бір дәрежеде тиоматрицалық механизм, мембрана ретінде қарастыруға болады, ал көмірсу табиғатты антибиотиктер түзілуін грам теріс макроорганизмдердің клетка қабырғаларның полисахаридтер синтезіне ұқсастығы бар. Полимеризациямен қатар антибиотиктер біріншілік метаболиттердің модификациясы жолымен немесе бірінші модификацияланаған метабулиттердің конденсацясымен синтезделе алады. Жеке антибитиктердің синтезі нуклеозидтердің метеболизмімен байланысты. Стрептомицин, сизомцин және гентамицин сияқты аминогликоздтердің құрылымдық формулаларына жасалған сараптау негізінде айтуға болады, олардың биосинтезі көмірсулардың (глюкоза, аминоқанттар) бірліктеріне негізделген. Глюкозадан амногликозд молекулаларындағы қант қалдықтарынан бақа, олардың аминоциклоттық ферменті де синтезделе алады. Стрептомцин моликуласының басқа екі фрагменті пентоза (стрептоз) және L- глюкозамин де көмірсу текті. Стептомицин малекуласының синтезі осы 3 компонентінқосылуымен аяқталады. Антбиотиктің босинтезін микроорганизмдердің жиырмадан астам түрі ферменттері жүзеге асырады. Жалпы актиномицеттермен және кейбір мицеллалы саңырауқұлақтармен синтезделетін 150 астам нуклеозид табиғатының антибиотиктері белгелі. Олардың биосинтезі пуриндік және пиримидиндік нукеотдтердің метоболизм жолының синтезіне ұқсас. Мысал ретінде, Str.antibioticus түзетін вирусқа қарсы видарабин деген антбиотик жолынан пайда болды. Фунгицидтық қасиеті бар және ауыл шаруашылықта қоданатын полиоксин туыстығының антибиотиктер тобы тура сол нуклеозидтік табиғаттың және уридиннің метаболим жолының шығырылған. Антибиотиктердің көп мөлшері поликетидті жолмен синтезделеді. Бұлар эритромицин, тетрациклин, рифамицн, макролдтер, полиэфирлік антибиотиктер. Олерды көбінесе актиномицеттер, сирек миксобактериялар және псевдомонадтар өндіреді. Аталмыш антиботикалық қосылыстардың полимеризация механизмі клеткалық мебраналардағы май қышқылдардың биосинтезіне ұқсас. Сонымен қатар қоса реакцияларды жүзеге асыратын біріншілік құрылымы ферменттердің биохимиялық реакцияларға да ұқсас. Сөйтіп, актиномицеттердің күрделі тиоэфирлік қосылысты түзетін активті түрдегі ацетаттың және малонаттың конденсациясы (ацетил СоА) екі синтезбен жүзеге асырылды – І және ІІ типті поликетометиленсинтезі; бұл бастапқы биосинтез үрдісі поликетідті антибиотиктерге және май қышқылдарда ұқсас. Пропион қышқылы және пропил спирті макролидті антибиотиктердің биосинтезін метилмалонил СоА арқылы ширатады Тетрациклиннің синтезін малонды қышқылдың моноамиді күшейтеді. Эритромицин – бұл кето- және метилді топтары бар 14-атомды лактонды макроцил, оның қант қалдықтары келесі құрылыс белоктардан аонденсацияланады – ацетаттың 1 молекуласы, малонттың 4 молекуласы, метилмалонттың 7 молекуласы және этилмалонаттың 1 молекласы. Рифамциннің құрылыс жүйелері – 3-амино-5-гидроксибензойлы қышқылды, малонттың 2 қалдығын, метилмалонттық 6 қалдығын қамтиды. Поли эфирлік қосылыстарға жататын 80 астам антибиотиктер синтезделген. Бұл монензин, салиномицин және т.б. кокцидиозды емдеуде фунгистатиктер ретінде, ауыл шаруашылық жануарлардың өсуін ширатушы ретінде қолданады. Монензин А-ның құрылыс жүйелері – ацетонның 1 млекуласы, малонттың 4 моекуласы, метилмалонттың 7 молекуласы және этилмалонттың 1 молекуласынан құралған. Пептидті антибиотиктердің бірсыпырасы рибосомадағы ақуыздардың транскрипция жүйелерін қолданумен өндіріледі. Бұндай антибиотиктер – лантибиотиктер деп аталады (құрамында треонин немесе серн мен цистеин қалдықтары арасында күкіртті байланыстары бар лантонинді құрылымдар бар). Бұл стрептококктар және бациллалармен өндірілетін низин және сбутилин; актиномицеттермен – анковенин және актогардин. Олар прелантибиотиктер деп аталатын ірі, рибосомаларда синтезделетін пептидтерден түзіледі. Мысалға, циклді пептидті антибиотик – граммицдин С6 идиофазада Dacillus brevis продуцирленеді, өйткені граммицидн С – синтетаза, клеткадағы өсудің логарифмді фазасы аяқталмағанша түзілмейді. Екі тізбектен тұратын күрделі антибиотиктер әр тізбегінде 5 маинқышқылдар қалдықтары (фенилаланин, прлин, орнитин, валин, лейцин) кездеседі. Полимиксин В (продуценті топырақ апоратүзуші бактерия Baccilus polymyxa) аминқышқылдардың қалдықтарымен , май қышқылдар құрылымдарының қалдықтарымен айырмашылығы бар 20-дан астам түрлі полимиксиндердің өкілі болып табылады. Бұл антибиотик 3 бөліктен құралды: сызықты типептид, циклді пептид және 6-метлоктанды қышқыл қалдығы молекуланың пептидті емес бөлігі. 2.6.Антибиотиктердің қолданылуы. Антибитиктер медицинада, втеренарияда, тағам өндірісте, ауыл шаруашылықта қолданылады. Медициналық практикада антибиотиктер жұқпалы (контагиозды) инфекцияларды (тырысқақ, оба, дизентерия, туберкулез және т.б.) емдеуде және шартты-патогенді микроорганизмдерден туатын (алтын түсті стафилакокк, кандидалар, гемолитикалық стрептококк. Лактозонегативті негативті энтеробактериялар – протей, цитробактер, клебсиелла және т.б.) бақс көптеген инфекцияларды емдеуде кең қолданылып келеді. Ісікке қарсы (блеомициг), иммуносупрессорлы (циклоспорин) әсері бар антибиотиктерде бар. Тағамдық консервлеу өндірісінде низин тағам әсері бар антибиотиктерде бар. Кәдімгі аминқышқылдардан басқа низин құрамында лизин, гистидин, пролин, метионин, изолейцин, сонымен қатар сиректеу кездесетін α-лактонин және β-метиллантионин бар. Оның консервіленген өнімдерге қосылуы температураның және стерилизацияның ұзақтығын төмендеуіне әкеліп, осымен олардың дәм және қоректік қасиеттерін сақтайды. Жануарларға жемдік қоспа, өсуді ширатушы ретінде 20 астам антибиотиктер қолданылады, олардың ішінде биомицин және террамицин (мицелллалы саңырауқұлақтар); гризин, флавомицин, монензин, тилозин, (стрептомицеттер) анықталағн. Жиі жемге толтырушы есебінде соя ұнын қосады. Өсімдіктерде әр түрлі фитопатогендерден сақтау үшін түрлі антибиотиктер қолданылады: Trichoecium roseum саңырауқұлағынан трихоцетин, бидай және арпа тамырының шіріуіне қерсы; фузариозға, мақта өсімдігі ауруына қарсы; жылыжайда қиярдың ауруына қарсы; Фитбакреиомицин, Str.lavandula, бактериоздың, тамыр шіруіне қарсы профилактика мақсатымен үрмебұошақ, бидайдың, соя тұқымдарын өңдеуде. Бластицидин, S, Strюgriseochromogenes, күріштің саңырауқұлақтық ауруын емдеуде. Қолданылған әдебиеттер:
|