синетика. синтетика2. Технологическая схема производства и аппаратурное оформление
 Скачать 0.66 Mb.
|
|
АО «Южно-Казахстанская медицинская академия» Кафедра фармацевтической и токсикологической химии.  Реферат Тема: Технологическая схема производства и аппаратурное оформление. Выполнила: Агзамова Д.Б Приняла: Джанаралиева К.С. Группа: В-ТФПОА- «06-19» Шымкент 2022г. План: Введение. Основная часть: Технология химической очистки и выделения. Экстракция, экстракция с переносчиком. Аппаратура экстракции. Сорбционные процессы. Аппаратура ионно-обменной сорбции. Осаждение и кристаллизация. Основы технологии сублимационной и распылительной сушки антибиотиков Заключение. Литература. Общая характеристика методов очистки и выделения органических соединений Для установления строения органического соединения (т.е. его идентификации) его необходимо получить в чистом виде. Выделение и очистка органических соединений осуществляются различными методами, наиболее употребимыми среди которых являются кристаллизация (перекристаллизация), возгонка (сублимация), фильтрование, центрифугирование, различные виды перегонки, экстракция, хроматографические методы. 1. Перекристаллизация и дробная кристаллизация применяются для очистки твердых веществ. Кристаллизация включает растворение смеси при высокой температуре в растворителе или смеси растворителей. При охлаждении выкристаллизовывается тот компонент (или компоненты) смеси, который наименее растворим в используемом растворителе или смеси растворителей при низкой температуре. 2. Возгонка (сублимация) используется в случае твердых веществ, которые не плавятся, а переходят непосредственно в пар, а при охлаждении кристаллизуются. 3. Фильтрование позволяет отделить суспендированный в жидкости осадок. 4. Центрифугированием удаляют из жидкости твердые частицы. Под действием центробежных сил, значительно больших, чем сила тяжести, твердые частицы оседают на дно сосуда, после чего жидкость можно слить (декантировать). 5. Перегонка применяется для очистки жидкостей и заключается в постепенном переходе жидкой смеси веществ в газовую фазу с последующей конденсацией паров. Перегонку можно проводить при нормальном или пониженном давлении (вакуум-перегонка). При выделении или очистке нерастворимых или труднорастворимых в воде соединений прибегают к перегонке с водяным паром. С помощью перегонки можно отделять друг от друга компоненты смеси, достаточно различающиеся по температурам кипения. Если при перегонке нет фракций, говорят о простой перегонке. Если же наблюдаются отдельные фракции, перегоняющиеся в определенных температурных интервалах, перегонка называется дробной (фракционной). 6. Экстракцию проводят, действуя растворителем на размельченный твердый материал. Растворившийся компонент выделяют с помощью выпаривания. Экстракцию жидких веществ осуществляют, используя растворитель, не смешивающийся с экстрагируемой жидкостью. Экстракционные процессы. Экстракция широко применяется для выделения и очистки многих химических соединений, в том числе и антибиотиков (и, особенно, когда они - или продукты их соединения с переносчиками не ионизированы в водной фазе). Несмотря на существенный недостаток экстракционных процессов, а именно использование вредных, взрывоопасных органических растворителей, все же она находит широкое применение в промышленности. Во-первых, экстракционные процессы по времени протекают значительно быстрее, чем ионообменные, коэффициенты распределения для некоторых систем очень велики, и это позволяет резко сокращать объемы перерабатываемых растворов. Аппаратурно этот процесс очень легко осуществить непрерывным способом. Особенно интересна экстракция с переносчиком; часто этот вид экстракции называют жидким ионным обменом. Экстракцияспереносчиком.Перенос вещества осуществляется е образованием комплексного соединения с гидрофобным переносчиком. Перенос осуществляется не только за счет переносчика, но и за счет подавления полярных групп в молекуле антибиотика переносчиком. В качестве переносчиков используются (олеиновая кислота, ундециленовая кислота, из оснований - цетазол (цетилпиридиний бромид). Кислота (например, олеиновая) взаимодействует с основанием стрептомицина, образуя соль с большей энергией сольватации в органической фазе, и вещество переходит в органическую фазу. Переносчик может находиться как в водной, так и в органической фазе. Случай, когда переносчик находится в водной фазе, экстракцию можно представить следующим образом: А+В ↔ (АВ) р-р водный ↔ (АВ) органическая фаза (1) Переносчик находится в органической фазе: А+ + В-С+ ↔ А+В- + С+ (2) Компонент В неспособен находиться в водной фазе. В этом случае мы имеем уравнение ионного обмена, и к нему можно применить все законы ионного обмена. Таким образом, если перенос осуществляется с помощью неионизированного переносчика, то используется уравнение (2), а если переносчик ионизирован, то уравнение (1). Наиболее ярким представителем антибиотиков, где до сих пор успешно применяется экстракционный метод выделения и очистки антибиотиков, является пенициллин.  После предварительной обработки культуральной жидкости и отделения осадка она направляется на экстракцию, которая осуществляется с помощью бутилацетата при рН 2; коэффициент распределения при этих условиях может достигать величины 30. Добавляемая при этом серная кислота доводит рН раствора до 2 и этим самым подавляет степень диссоциации пенициллина в водной фазе, превращая его в недиссоциированную пенициллиновую кислоту, которая легко переходит в органическую фазу. Затем бутилацетатный экстракт обрабатывается слабым раствором щелочи и пенициллин в виде соли снова переходит в водную фазу.  Экстракция повторяется еще раз для более полной очистки 21117--и концентрирования антибиотика. Представителем антибиотиков, которые выделяются и очищаются с помощью переносчиков, являются антибиотики тетрациклиновой группы (тетрациклин, окситетрациклин). Наличие в группе этих антибиотиков одной основной и двух кислых групп позволяет использовать в качестве переносчиков этих соединений вещества основного и кислого характера. В качестве кислых переносчиков можно использовать сульфокислоты, фенолы, жирные кислоты, а в качестве жидких анионитов - четвертичные аммониевые основания с длинной углеводородной цепью (С10 - С30). Схематически химические реакции при этом можно представить следующим образом: R • СОО-Na+ + окситетрациклин + ↔ РСОО • окситетрациклин+ + Nа+. R • N+Hal- + окситетрациклин - ↔ RN окситетрациклин + Hal-. Проведенные исследования (С.И. Каплан и др., 1962) говорят о том, что максимальная степень экстракции (95-97%) достигается при применении 5% цетазола в растворителе, взятом в количестве 15% от объема нативного раствора при рН водной фазы 9,5-10,2. Весьма существенным фактором, определяющим процесс извлечения антибиотика, является длительность контактирования двух жидких фаз. Исследования тех же авторов показали, что при оптимальном значении рН равновесие в системе достигается уже В течение первой минуты перемешивания. Важным моментом является последующая реэкстракция окситетрациклина из органической фазы. Использование для этой цели соляной, фосфорной, лимонной кислот хотя и позволяло получать растворы с концентрацией антибиотика 40 000—50 000 ЕД/мл, но эти растворы имеют интенсивную темную окраску. Реэкстракция окситетрациклина 4-5% раствором щавелевой кислоты позволяет получить растворы с концентрацией антибиотика 35 000-45 000 ЕД/ мл со светлой окраской реэкстракта. Вероятно, это явление можно объяснить различной степенью диссоциации окрашенных примесей и свойством щавелевой кислоты взаимодействовать с ними.  Аппаратураэкстракцииантибиотиков.Современное производство антибиотиков развивается в условиях усилившегося внедрения нового прогрессивного технологического метода выделения - очистки - ионообменного. В связи с этим в аппаратурном оформлении экстракционного метода особенно актуален рациональный выбор конструкций аппаратов и режима их работы с применением экономических показателей.  В химической промышленности используется много принципов экстракции и типов аппаратов, пригодных для экстракции антибиотиков. Если в прежние годы выбор экстракторов производился интуитивно, то в последнее десятилетие благодаря работам Пратта, Г.П. Питерских и Е.Р. Валашека, Д.Е. Шкоропада и И.В. Лысковцева выбор экстракторов может быть сделан довольно строго путем рациональной оценки достоинств и недостатков каждого типа экстракторов. Своеобразие физико-химических свойств антибиотиков - пенициллина, тетрациклина, эритромицина, бацитрацина и их нативных растворов позволяет выбирать лишь исключительно строгие режимы их экстракции. Описание конструкций экстракторов. Процесс экстракции слагается из двух элементов, проводимых либо в одном, либо в разных аппаратах: эмульгирования одной жидкости в другой и их взаимного движения, при которых происходит экстракция, и разделения жидкостей. Современные центробежные жидкостные экстракторы непрерывного действия по способу их работы делят на прямоточные и противоточные. В прямоточных экстракторах раствор и экстрагент, подводимые непрерывными потоками, смешиваются в отдельном аппарате смесителе или в смесительном устройстве экстрактора-сепаратора, затем транспортируются к сепаратору или сепараторному барабану экстрактора-сепаратора. В противоточных экстракторах-сепараторах экстрагент и раствор движутся противоточно в роторе аппарата. При раздельном непрерывном экстрагировании и сепарировании в качестве прямоточных смесителей-экстракторов применяют: аппарат емкостью 10—20 л с мешалкой или центробежный насос; трубчатый экстрактор, известный под названием трубы Питерских, длиной порядка 10 м, в котором создан развитый турбулентный режим движения жидкости; струйный смеситель типа инжектора. Смеситель с мешалкой наименее эффективен, поскольку, в отличие от двух других экстракторов, длительность пребывания частиц жидкости в нем различна. Кроме того, концентрация антибиотика в растворе из-за работы мешалки выравнивается во всем объеме и не отличается от концентрации удаляемого раствора. Это уменьшает движущую силу процесса (Г.П. Питерских и Е.Р. Валашек). Для разделения полученных эмульсий применяют тарельчатые сепараторы антибиотических жидкостей САЖ-3М (СССР), снабженные сдвоенными центробежными насосами с напором 1 ат. Производительность сепараторов 2,5 м3/час. За рубежом применяют сепараторы PSBS (ГДР), «Де-Лаваль» (Швеция) и др. При меньших объемах производства используют сверхцентрифуги СГС-100. Сорбционные процессы. Сорбционные методы выделения и очистки антибиотиков находят самое широкое распространение в промышленности. Они обладают целым рядом преимуществ по сравнению с другими методами и поэтому являются исключительно перспективными. Первые сорбционные методы выделения и очистки антибиотиков были основаны на применении молекулярных сорбентов (активированного угля, окиси алюминия и т.д.). Молекулярные сорбенты, такие как активированный уголь, обладают универсальной сорбционной способностью, т.е. одинаково хорошо сорбируют выделяемое вещество и целый ряд других примесей. Исключительно большие возможности синтеза ионообменных сорбентов, сорбентов с различной избирательностью и особенно со специфической избирательностью по отношению к отдельным антибиотикам быстро выдвинули их на первый план. Молекулярные же сорбенты в настоящее время находят применение на последних стадиях доочистки и удаления пигментных примесей. Ионообменные сорбенты принадлежат к классу высокомолекулярных соединений, макромолекулы которых имеют сетчатую или пространственную структуру и в большинстве случаев представляют собой аморфные вещества. Отдельные атомы этих гигантских молекул соединены друг с другом ковалентными связями. Такая структура ионообменных сорбентов и связанное с этим отсутствие растворимости в известной степени нарушают общепринятое представление об электролитах и ионообменных процессах между ними. Диссоциация растворимых в воде кислот или оснований вызывает изменение концентрации водородных ионов. Ионообменные сорбенты также содержат кислотные и основные группы, но их погружение в воду не вызывает изменения в ней концентрации водородных ионов. Катиониты представляют собой особый класс солей и кислот, которые характеризуются многовалентностью и, обладая громоздкой структурой, практически лишены подвижности. Реакции на катионы солей пенициллинов Реакция на калий: около 0,1 г препарата сжигают в тигле. Остаток дает характерную реакцию А на калий – с виннокаменной кислотой. Реакция на натрий: препарат дает характерную реакцию Б на натрий – по окраске пламени. Реакция на новокаин – основание в новокаиновой соли бензилпенициллина: а) Реакция образования азокрасителя на первичную ароматическую аминогруппу:  Катион, входящий в состав ионита, подвижен, и только сила электростатического притяжения препятствует ему отделяться в растворитель, поэтому вокруг адсорбента создается ионная атмосфера. Катионы в ионной атмосфере неравноценны по силе их электростатического сцепления с анионом адсорбента, поэтому процесс ионного обмена представляет собою многоступенчатую реакцию. Классификация сорбентов. Иониты в зависимости от наличия в них ионогенных групп можно разделить на два класса: 1) ионообменные сорбенты, содержащие в своей структуре кислотные группы - катиониты (нерастворимые кислоты); 2) ионообменные сорбенты, содержащие в своей структуре основные группы - аниониты (нерастворимые основания). Разграничение ионитов на кислоты и основания не исключает возможности существования ионитов амфолитов, ионогенные группы которых могут вести себя как кислоты или как основания, в зависимости от рН среды. Существуют также иониты, содержащие одновременно кислотные и основные группы. Все применяемые для сорбции антибиотиков материалы могут быть отнесены к одному из следующих классов: к молекулярным сорбентам, минеральным ионитам или к ионообменным смолам. Среди последних наибольшее значение имеют карбоксильные смолы и сульфокатиониты, а также аниониты различной степени основности. Самыми распространенными молекулярными сорбентами, применяемыми в производстве антибиотиков, являются активированный уголь и окись алюминия. Основныетребования,предъявляемыекионитам. Обычно качество ионитов отражают условной оценкой сорбционных свойств ионита (полная емкость сорбента, емкость сорбента при различных рН среды, скорость установления сорбционного равновесия, объем десорбирующего раствора и полнота десорбции); физических свойств ионита в определенных условиях (набухаемость и прочность зерен, теплостойкость и химическая стойкость и т.д.). Весьма желательно, чтобы ионит, применяемый для извлечения ценных ионов из раствора или для очистки того или иного вещества, обладал максимальной емкостью. Для выполнения этого условия необходимо, чтобы в синтезируемом сорбенте содержалось возможно большее число ионогенных групп на единицу веса, полностью ионизированных в данных конкретных условиях сорбции. Следует при этом помнить, что ионизация оксифенильных групп становится заметной при рН выше 9, ионизация карбоксильных групп при рН выше 5, сульфогруппы полностью ионизированы в кислой среде, амино- и иминогруппы вступают в реакцию ионного обмена в кислой среде, четвертичные аммониевые основания проявляют свойства ионообменного сорбента в нейтральных и даже слабощелочных средах. Иониты, применяемые для хроматографического анализа, должны содержать однотипные кислотные или основные группы. В этом случае легко достигнуть четкого разделения смеси соответствующих антибиотиков или других биологически активных веществ. При выборе ионитов необходимо также учитывать относительную прочность связи подвижных ионов с ионитом с тем, чтобы десорбция их осуществлялась столь же легко, как и сорбция. Чем больше энергия ионной связи между подвижными и неподвижными ионами сорбента, тем Механическую прочность ионита D определяют как отношение объема ионита после отсева пыли V2 к объему до встряхивания (в %) D=V2 / V1 * 100 Аппаратураионообменнойсорбцииантибиотиков.Аппаратура для сорбционных ионообменных процессов, несомненно, более проста по устройству по сравнению с экстракционной и доступнее по стоимости.  Конструкция ионообменного фильтра, называемого также колонной, для сорбции в динамических условиях должна обеспечивать: постоянное нахождение смолы под слоем раствора; минимальный унос мелких зерен смолы с уходящим фильтратом; минимальную слеживаемость слоя смолы; отсутствие мертвых пространств в сорбенте; незначительное разбавление водой обрабатываемых растворов. Конструкция, размеры колонн и гидродинамический режим ее работы зависят от механических свойств смолы, ее сорбционной емкости и стоимости. Иониты, применяемые для умягчения и обессоливания воды, например сульфоугли, - это обычно твердые частицы, устойчивые к истиранию, создающие низкое сопротивление потоку жидкости в насадке. Высокая прочность смолы позволяет применить в качестве фильтров обычные емкостные аппараты с эллиптическими крышками и днищем, снабженные поддерживающими устройствами, распределителями и сифонами. Такие фильтры благодаря малой емкости смолы и большой производительности имеют диаметр и высоту слоя смолы порядка 1,5 м. Вода в эти фильтры подается сверху, снизу же - лишь для периодического взрыхления слоя ионита после регенерации. Для целей деминерализации элюата стрептомицина и других антибиотиков применяют ионообменные фильтры аналогичной конструкции, хотя и меньшего размера, поскольку применяемые для этой цели недорогие смолы, например СБС-1 и ЭДЭ-10, обладают такими же хорошими механическими свойствами.  Любой ионитовый фильтр имеет дренажный или опорный слой, нижний и верхний распределитель и устройство (сифон) для поддержания уровня раствора на 0,1—0,15 м выше уровня смолы. Дренажный слой служит для поддержания слоя смолы. Для фильтров с диаметром более 1,5 ж он состоит из слоя гравия, антрацита или другого инертного материала. При меньшем диаметре фильтров используют пористые пластинки или конические колпачки из пластмассы со щелями, имеющими поперечник, равный мелкой фракции зерен смолы, укрепленные в дырчатом ложном днище. Фильтрующую ткань используют реже. Такой дренажный слой служит и распределителем. Распределитель в виде дырчатой трубы, установленный непосредственно над слоем смолы (с учетом набухания) служит для равномерного распределения потока жидкости по сечению фильтра. Неравномерное распределение сильно ухудшает эффективность сорбционного процесса, ведет к возникновению мертвых зон, не омываемых растворов. Ионообменные фильтры изготовляют обычно из углеродистой стали. Для защиты от коррозии, вызываемой растворами кислот и щелочей, применяется гуммирование или стеклянная футеровка корпуса аппарата и трубопроводов. Такая защита эффективна благодаря отсутствию органических растворителей и повышенных температур растворов. Колонны с диаметром меньше 0,3 м целесообразно изготовить из винипласта, органического или обычного стекла. Прозрачные корпуса колонн очень удобны в работе. Трубопроводы из винипласта имеют недостаточную прочность, поэтому при длительной работе их следует избегать. Ионообменная аппаратура и технология развиваются по пути ускорения процесса сорбции, автоматизации приготовления растворов для регенерации, автоматизации контроля концентрации раствора, вытекающего из колонны, перевода процесса ионного обмена на непрерывный. Кристаллизация. Процесс кристаллизации в производстве антибиотиков, как правило, является завершающим этапом и поэтому требует тщательного исследования. Качество выпускаемого препарата в целом зависит от того, каким образом прошло выделение и химическая очистка его из культуральной жидкости, и, в частности, зависит от правильного соблюдения условий кристаллизации на завершающей стадии. В настоящее время требования к качеству выпускаемых препаратов повышаются, и это заставляет еще глубже вникать в процессы кристаллизации и искать пути и Различные вещества могут при кристаллизации давать почти одинаковые кристаллические формы, такие вещества называются изоморфными. Изоморфные вещества часто аналогичны по химическому составу и имеют одинаковые химические формулы. Вещества, способные кристаллизоваться в различные, но химически идентичные формы, называются полиморфными. Основным условием процесса кристаллизации является получение пересыщенного раствора; находящийся в равновесии с твердой фазой считается насыщенным этой твердой фазой. Из насыщенного раствора сравнительно легко можно получить раствор, содержащий больший процент растворенной твердой фазы. Такой раствор называется пересыщенным. Сушка антибиотиков. Вследствие нестабильности антибиотиков даже в слабо увлажненном состоянии их выпускают в хорошо высушенном состоянии - с остаточной влажностью 0,5-2,0%. В зависимости от агрегатного состояния антибиотика в конце очистки и его стабильности при повышении температуры применяют четыре метода сушки: осажденные в виде кристаллов антибиотики, имеющие сравнительно высокую стабильность (например, тетрациклиновые), подвергаются сушке при атмосферном давлении и температуре до 90°С в камерных или пневматических сушилках; осажденные малостабильные антибиотики (пенициллины) высушиваются в вакуумных сушилках при техническом вакууме и температуре около 40° С - шкафах, сушилках-венулет и др. Антибиотики, полученные при выделении-очистке в виде концентрата, т.е. 5-15% водного раствора (стрептомицин, антибиотики группы неомицина), весьма нестабильные в растворенном состоянии, подвергаются сушке двумя методами, исключающими инактивацию и ухудшение качества препаратов; медленная сушка (в течение нескольких часов) при отрицательной температуре путем сублимации воды из замороженного раствора под средним или глубоким вакуумом; эту сушку называют молекулярной; скоростная сушка (в течение долей секунды) при высоких температурах порядка 130° в виде аэрозоля, образованного из раствора в токе горячего воздуха; эту сушку называют распылительной. Молекулярнаясушка.Метод сублимационной сушки впервые был открыт и запатентован в 1921 г. советским инженером Г. И. Лаппа- Старженецким. Метод заключается в том, что влажный материал или раствор (бактериальная масса, сыворотка крови, раствор антибиотика, фруктовый сок, фрукты, мясо, рыба), замороженные до температуры минус 20-40° С сушатся в вакууме с остаточным давлением около 0,01 мм рт. ст., путем возгонки воды из кристаллов льда. При этом благодаря вакууму средняя длина свободного пробега молекул воды в порах высушиваемого материала (≈ 5 мм) значительно больше поперечника капиллярных пор (10-4 - 10-2 мм) замороженного материала, по которым удаляются пары воды. В этих условиях молекулы воды движутся в порах в виде молекулярных пучков (эффузия). Поэтому сублимационный метод сушки, по предложению А. В. Лыкова, назван молекулярной сушкой. Технология молекулярной сушки заключается в следующем. Раствор антибиотика, чтобы не допустить его вспенивания в сублимационной камере и выброса в вакуумную систему, предварительно замораживают в камерах обычных холодильных установок до температуры -40° С. Перед замораживанием раствор стерилизуют фильтрацией и разливают во флаконы с помощью полуавтоматического дозатора по 3-5 мл в зависимости от клинической дозы антибиотика. Чем быстрее происходит замораживание, тем более мелкокристаллической и более гомогенной по концентрации антибиотика становится структура образующегося льда и тем быстрее идет последующая сушка благодаря более развитой поверхности сублимации. Распылительнаясушка.Сушка распылением является одним из наиболее современных и перспективных методов обезвоживания лекарственных растворов термолабильной природы и пищевых продуктов (молока, яиц). В принципе метод сушки заключается в том, что высушиваемый раствор распыляется с помощью форсунок, струи сжатого воздуха или быстро вращающегося диска до частиц размером 5-25 мк в токе протекающего через сушильную камеру нагретого до температуры порядка 160° С воздуха. Величина поверхности частиц порядка 0,5 млн. м2 на 1 м3 раствора обеспечивает сушку в течение долей секунды. Высушенный продукт в виде порошка отделяется от отработанного теплоносителя в специальных пылеотделителях.  Заключение: Для установления строения органического соединения (т.е. его идентификации) его необходимо получить в чистом виде. Выделение и очистка органических соединений осуществляются различными методами, наиболее употребимыми среди которых являются кристаллизация (перекристаллизация), возгонка (сублимация), фильтрование, центрифугирование, различные виды перегонки, экстракция, хроматографические методы. Экстракцию проводят, действуя растворителем на размельченный твердый материал. Растворившийся компонент выделяют с помощью выпаривания. Экстракцию жидких веществ осуществляют, используя растворитель, не смешивающийся с экстрагируемой жидкостью. Список литературы: 1) Учебник: А.П.Арзамасцев. Фармацевтическая химия. 2)Государственная фармакопея РеспубликиКазахстан.-Алматы: Издательский дом «Жибек жолы».-2008.-Том1 3)Государственная фармакопея РеспубликиКазахстан.-Алматы: Издательский дом «Жибек жолы».-2008.-Том2 4) https://studfile.net/preview/6405390/page:10/ 5) https://helpiks.org/5-16770.html |