Аутосомнодоминантное наследование
 Скачать 37.17 Kb.
|
|
Аутосомно-доминантное наследование. Данный тип наследования характеризуется устойчивой передачей признака (болезни) из поколения в поколение (вертикальная передача). Аутосомное наследование приводит к равной вероятности проявления болезни у женского и мужского пола. Доминантное наследование характеризуется обычно наличием заболевания у одного из родителей больных детей. Вероятность проявления болезни составляет 50%. Здоровые дети больного имеют здоровых детей ( при полной пенетрантности доминантного гена). Данные характеристики аутосомно-доминантного наследования наблюдаются не во всех случаях. В отдельных семьях может наблюдаться рождение только мальчиков или только девочек, которое носит случайный характер, и не отвергает локализацию доминантного гена в аутосоме. На фенотипическое проявление доминантного гена может оказать влияние генотип больного, т.е. доминантный ген в некоторых случаях не приводит к возникновению болезни. В этом случае речь идет о разной вероятности фенотипического проявления доминантного гена или его пенетрантности. Понятия пенетрантности и экспрессивности гена было введено в генетику Н.В. Тимофеевым – Ресовским в 1925 г. Пенетрантность определяется через отношение числа больных лиц в семье к числу всех членов родословной, имеющих в генотипе данный ген (рис.4). Рис. 4. Родословная семьи А с неполной пенетрантностью гена:  На рисунке приведена родословная семьи, в которой обнаружен аутосомно-доминантный синдром Тричера – Коллинза (Франчесхетти). Отец (II2) двух больных мальчиков ( III1 и III 2) не имел никаких признаков болезни, хотя унаследовал патологический ген от своего отца (I2). Сестра отца (II3) больных детей также имела данный синдром. Таким образом, из 5 носителей доминантного гена, фенотипическое проявление (болезнь) наблюдалось только у 4 членов семьи. Пенетрантность гена составляет 4/5 или 80%. Генотип может оказывать влияние не только на вероятность проявления гена в фенотипе, но и на степень его действия или экспрессивность. В анализируемой семье больные мальчики и их тетя имели выраженные признаки синдрома, в то время как дед имел минимальные признаки, диагностируемые только специалистом-генетиком. Теоретический риск заболевания (50%) отчетливо выявляется только при анализе большого числа семей с множеством больных и здоровых детей. В отдельных семьях, особенно при наличии единственного ребенка, рождении только больных или только здоровых детей, могут наблюдаться отклонения от ожидаемой величины. Еще одной причиной отклонения от правил аутосомно-доминантного наследования могут быть различия в возрасте проявления фенотипических (клинических) признаков болезни. Одни заболевания могут проявляться с момента рождения, другие – в детском возрасте, третьи – в более позднем, взрослом периоде. Например, ряд моногенных синдромов, характеризующихся множественными пороками развития, проявляются с момента рождения больного ребенка, в то время как некоторые доминантные формы наследственных заболеваний нервной системы начинают проявляться возрасте от 5 до 50 лет. Аутосомно-доминантный тип наследования характеризуется: 1) проявлением заболевания у гетеро- и гомозигот по патологическому гену; 2) передачей мутантного гена от родителей к детям обоего пола с вероятностью 50 %. Доминантные заболевания характеризуются варьирующей пенентрантностью мутантного гена и феноменом антиципации или более тяжелым проявлением болезни в последующих поколениях. Аутосомно-доминантные болезни человека представляют собой обширную и разнообразную по клиническим проявлениям группу болезней. В этой связи не представляется возможным охарактеризовать каждую из них. В качестве примера приведем описание коллагенопатий. Коллагенопатии– большая группа наследственных заболеваний, обусловленных мутациями, нарушающими метаболизм коллагенов. Коллагены представляют собой важнейшие структурные компоненты соединительной ткани. Коллагены составляют около трети от всей массы белков в организме человека. Коллагеновые белки состоят из трех скрученных α - цепей, содержащих по 1000 аминокислот. Аминокислотный состав цепей различен, поэтому различные типы коллагенов могут содержать как одинаковые (гомомерные коллагены), так и разные (гетеромерные коллагены) по составу цепи. К настоящему времени выявлено 19 типов коллагеновых белков, в состав которых входит более 30 белков, синтез которых контролируется генами, расположенными на 14 хромосоме. Коллагеновые болезни возникают в результате мутаций генов, контролирующих процессы транскрипции, трансляции, процессинга, транспорта с помощью аппарата Гольджи, а также генов, принимающих участие в формировании различных типов коллагенов. Одни мутации приводят к уменьшению количества синтезирующего белка, другие – нарушают взаимодействие полипептидных цепей в процессе формирования зрелой молекулы коллагена. Особенно тяжело протекают болезни, вызванные мутациями по типу сдвига рамки считывания, а также мутациями, связанными с заменой глицина на другие аминокислоты. Глицин является самой частой аминокислотой, входящей в состав коллагеновых α - цепей (треть от всех аминокислот), которая играет важную роль в формировании тройной коллагеновой спирали. Несовершенный остеогенез (НО) (OMIM: 162200; 162210; 162220; 259420) Несовершенный остеогенез (НО) (OMIM: 162200; 162210; 162220; 259420) – одно из частых аутосомно-доминантных заболеваний, популяционная частота 1:10000 – 1:25000 новорожденных. Основным клиническим признаком болезни является нарушение процесса образования костной ткани. Заболевание вызывается мутациями (около 200) в генах COL 1A1 и COL 2A1, кодирующих синтез двух проколлагеновых, pro-α1 и pro-α2, цепей, входящих в состав коллагена 1-го типа. Наиболее тяжелые клинические проявления болезни наблюдаются в случае мутаций со сдвигом рамки считывания, захватывающими 48-ой экзон гена. В результате мутации образуется нестабильная и-РНК, с последующим нарушением трансляции. Наиболее часто встречаются четыре клинических варианта НО. Несовершенный остеогенез I типа (НО-1), аутосомно-доминантная форма, проявляющаяся клинически триадой признаков – голубыми склерами, множественными переломами костей и глухотой. Выделяют два подтипа: 1А – с аномалией дентина и 1В – без поражения зубов. Переломы обычно возникают в трубчатых костях; они быстро срастаются и не вызывают укорочения роста больных. Продолжительность жизни и репродуктивная функция не снижаются. НО-2 встречается с частотой 1:20000-1:60000. Больные дети умирают во внутриутробном или перинатальном периоде. Клинические признаки – низкая масса при рождении, короткий, вздернутый нос, уменьшение размеров грудной клетки, мягкие ключичные кости. Наследуется аутосомно-доминантно, в редких случаях – аутосомно-рецессивно (в кровнородственных браках). НО-3 – характеризуется врожденным уменьшением роста, внутриутробными переломами длинных трубчатых костей. Множественные, повторные переломы костей приводят к их грубой деформации. У больных выявляются и другие пороки развития: треугольное лицо, микрогнатия, нарушение дентиногенеза зубов, голубые склеры, тугоухость, сколиоз, кифоз. НО-4 – больные имеют клинические признаки, сходные с НО-1, без появления голубой окраски склер, но с выраженными нарушениями дентиногенеза. Аутосомно - рецессивное наследование При данном типе наследования родители как правило здоровы (гетерозиготные носители мутантного рецессивного гена), а болезнь проявляется у детей (сибсов):  Рецессивное наследование микроцефалии. Родители – гетерозиготы. В отличие от доминантных заболеваний, характеризующихся в большинстве случаев накоплением и передачей случаев из поколения в поколение, рецессивное наследование менее демонстративно, особенно, если больной ребенок является единственным, а родители и близкие родственники здоровы. Особенностью родословных семей с аутосомно-рецессивными заболеваниями является повышение случаев инбридинга (кровного родства) супругов по сравнению с их популяционной частотой. Данный факт является следствием повышения вероятности выщепления гомозигот (больных) в случае кровнородственного брака. С этим явлением связано накопление наследственных заболеваний, в основном рецессивных, в изолированных популяциях (изолятах), характеризующихся повышенной частотой кровнородственных браков. Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется: 1) развитием заболевания у гомозигот по мутантному гену; 2) гетерозиготным состоянием родителей, без клинических признаков заболевания. В редких случаях, в браках больных лиц с гетерозиготами, вероятность рождения больных детей составляет 50 % ( а не 25 % - в случае брака гетерозигот), как при аутосомно-доминантном наследовании, поэтому данное явление называется псевдодоминированием . Самым частым аутосомно-рецессивным заболеванием является муковисцидоз. Муковисцидоз или кистозный фиброз поджелудочной железы встречается в среднем с частотой 1:6000 новорожденных. Ген картирован в длинном плече 7 хромосомы (7q31.2) и содержит 24 экзона. Основной тип мутаций – короткие делеции и однонуклеотидные замены. Большинство мутаций (50-70 %) представлено делецией трех нуклеотидов в 10-ом экзоне гене (del F508), приводящей к отсутствию аминокислоты фенилаланина в 508 положении полипептидной цепи. Общее количество мутаций превышает 800. Большинство больных имеют разные мутантные аллели (компаунды по двум различным рецессивным мутациям одного гена). Ген контролирует синтез белка, называемого «муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости» (МТРП), который содержит 1480 аминокислот. Ген проявляет свое действие в экзокринных железах и обеспечивает транспорт ионов хлора и натрия через клеточную мембрану. Мутантный ген (белок) повышает вязкость секрета, выделяемого слизеобразующими железами бронхов, кишечника, поджелудочной железы, семенников и придаточных пазух носа, вызывает затруднение его выведения с последующей закупоркой просвета желез. Присоединение вторичной инфекции приводит к воспалению и отеку желез с увеличением продукции вязкого секрета, в конечном итоге – развитию хронической патологии. В патогенезе заболевания важную роль играет нарушение водно-электролитного компонента панкреатического сока, приводящего к его сгущению и затрудненному выделению в просвет кишечника. В результате этого нарушается формирование каловых масс, развивается кишечная непроходимость и кистозно-фиброзное изменение ткани поджелудочной железы. Выделяют три основные клинические формы муковисцидоза: 1) легочная (15-20 % случаев); 2) кишечная (10 %); 3) смешанная (75-80 %). В 1-4 % случаях отмечается абортивное и стертое течение болезни. Заболевание развивается в первые месяцы жизни и проявляется симптомами поражения дыхательной и пищеварительной системы (в зависимости от формы болезни). Больные дети отстают в росте, развитии мышечной массы. Диагностика заболевания основывается на выявлении симптомов поражения бронхолегочной системы, кишечных расстройств, дисфункции поджелудочной железы, увеличении концентрации хлоридов в поте больных выше 60 ммоль/л, и ДНК- анализе мутантного гена. ДНК-диагностика выявляет шесть основных типов мутаций, встречающихся примерно у 80 % всех больных. Прямая ДНК-диагностика выявляет делеции и инсерции в гене методом ПЦР с последующим анализом длины полученных фрагментов в полиакриламидном гене или анализом гетеродуплексов. Все мутации, создающие сайт рестрикции или приводящие к его исчезновению, выявляют с помощью амплификации области мутации, рестрикции продукта ПЦР соответствующей эндонуклеазой, и последущим анализом электрофоретически разделенных фрагментов. Косвенная ДНК-диагностика проводится с использованием девяти полиморфных локусов МТРП, при этом возникает необходимость обследования больного ребенка для определения маркерного аллеля каждого из родителей, с которым сцеплен мутантный ген. X – сцепленные рецессивные болезни Данный тип наследования характеризуется передачей рецессивного мутантного гена от здоровой женщины-носительницы (гетерозиготное носительство) половине девочек, которые также являются гетерозиготными носителями, и половине мальчиков – больных, гемозиготных по мутантному гену. В редких случаях заболевание встречается у женщин. Причиной возникновения X – сцепленного рецессивного заболевания у лиц женского являются: а) гомозиготность женщины по мутации в гене, если отец болен, а мать является гетерозиготной носительницей патологического гена; б) несбалансированная инактивация одной из X-хромосом в тканях-мишенях у гетерозиготных носительниц мутации (инактивация X-хромосомы, несущей нормальный ген); в) полная и частичная моносомия по X-хромосоме, делеция и транслокация X-хромосомы. В качестве примера X – сцепленного рецессивного заболевания приводим описание прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшена /Беккера (OMIM:310200). Прогрессирующая мышечная дистрофия встречается в двух клинических формах, являющихся аллельными генетическими вариантами (сочетание разных мутантных аллелей одного гена): прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшена (ПМДД) и Беккера (ПМДБ). Популяционная частота ПМДД составляет 1:3000-3500, ПМДБ – 1:20000-25000 новорожденных мальчиков. Заболевание возникает в результате мутации в гене дистрофина, локализованном в X-хромосоме (Xр21). В 70 % случаев заболевание наследуется мальчиками от гетерозиготной носительницы-матери, в 30 % - болезнь является результатом мутации denovo в яйцеклетке матери больного. У 60-70 % больных выявляются мутации по типу крупных делеций, локализованных в двух «горячих точках» гена в области 5’-конца (экзоны 6-19) и 3’-конца (экзоны 40-43). У 5% больных выявляются дупликации, в остальных случаях – точковые мутации. Клинические проявления двух вариантов ПМД обусловлены особенностью типа мутаций: при ПМДД делеции в гене дистрофина в большинстве случаев приводят к сдвигу рамки считывания, преждевременной терминации трансляции, прекращению биосинтеза белка и тяжелому течению болезни. При ПМДБ синтезируется белок с измененной структурой (меньшей по размеру) и функцией, с менее тяжелым течением болезни. Кодируемый геном белок (дистрофин) относится к семейству спектрин/актиновых мембранных белков цитоскелета и состоит из четырех доменов. Основная функция дистрофина заключается в обеспечении устойчивости и эластичности волокна в процессе мышечных сокращений. При отсутствии дистрофина мембрана мышечного волокна разрушается, в ней появляются участки некроза. По мере развития болезни мышечное волокно практически полностью разрушается и замещается соединительной тканью, что приводит к псевдогипертрофии мышц: увеличению их объема при утрате или значительном ослаблении сократительной функции. ПМДД начинает проявляться в возрасте 1-1.5 лет в виде нарушений двигательной функции, прогрессирующих с возрастом. Постепенно у больных развивается псевдогипертрофия различных мышц, прежде всего икроножных, дельтовидных, четырех - и треглавых, сменяющихся их гипотрофией. Распространение патологического процесса имеет восходящий характер, начинаясь с мышц тазового пояса с постепенным переходом на мышцы плеча, нижних и верхних конечностей. Слабость мышц приводит к деформации позвоночника, грудной клетки, стоп. Еще одним характерным признаком является кардиомиопатия. У 25-30% больных диагностируется умственная отсталость в степени дебильности. Больные способны к самостоятельному передвижению до 10-12-летнего возраста. Средняя продолжительность жизни – 25 лет. ПМДБ характеризуется теми же клиническими признаками, что и ПМДД, однако более слабо выраженными: заболевание начинает проявляться в 10-20 лет, медленно прогрессирует, инвалидность наступает после 40 лет, умственное развитие не нарушается. Диагностическим признаком обоих форм мышечной дистрофии является резкое повышение активности специфичного для мышечной ткани фермента-креатинфосфокиназы (при ПМДД – в 50-100 раз по сравнению с нормой). Биохимические изменения могут обнаруживаться до начала клинических признаков болезни. ДНК-диагностика ПМДД / ПМДБ выявляет делеции одного или нескольких экзонов гена дистрофина. В связи с трудностью выявления других типов мутаций в гене дистрофина, диагноз заболевания в случае отсутствия делеций основывается на данных клинико-генеалогического, биохимического и иммуно-гистохимического методов обследования больного. Для пренатальной диагностики и выявления гетерозиготных носительниц мутантного гена среди родственниц больного используются косвенные методы ДНК-диагностики. X-сцепленные доминантные болезни Х-сцепленных доминантных заболеваний у человека описано немного. Примерами таких заболеваний являются Д – резистентный гипофосфатемический рахит, incontinentiapigmenti (нарушение пигментации кожи, патология глаз, нервной системы, зубов). X - сцепленные доминантные заболевания встречаются крайне редко. Заболевания проявляются как у женщин (гомо- и гетерозиготы), так и мужчин (гемизиготы). Гомозиготные больные в клинической практике не встречаются Для установления данного типа наследования имеет значение анализ родословных семей, в которых болеет отец. В этом случае все девочки будут больны, поскольку они наследуют X-хромосому отца, несущую патологический ген, а сыновья от отца Y-хромосому. Если болеет мать, соотношение больных и здоровых детей составляет 1:1. X - сцепленные доминантные болезни у лиц женского пола (гетерозиготных по мутантному гену) характеризуются неполной пенетрантностью и умеренной степенью экспрессивности патологического гена, довольно часто с бессимптомным течением болезни, обусловленным корригирующим эффектом генов нормальной X-хромосомы. У мужчин заболевание протекает тяжелее, иногда с летальным эффектом во внутриутробном периоде, поэтому соотношение больных женщин и мужчин в семьях с данным типом наследования составляет 2:1. Особенностью этих заболеваний является то, что мутантный ген в гемизиготном организме (мужчины) обладает выраженным патологическим действием с летальным исходом, т.е. большинство больных мальчиков погибает внутритробно, поэтому, как правило, больные (мальчики и девочки) рождаются в браках здоровых мужчин и больных женщин. Гипотетическая родословная семьи с Х-сцепленным доминантным заболеванием показана на рис.5: Рис.5. Х – сцепленное доминантное наследование  В таких семьях вероятность заболевания у обоих полов одинакова и равна 50%, т.е. не отличается от аутосомно-доминантного типа наследования. Дифференцировать два типа доминантного наследования позволяет анализ редких семей, где болеет отец, а мать – здорова. В этом случае больными окажутся только девочки, поскольку только они получают Х-хромосому отца, а мальчики, наследующие У- хромосому отца, будут все здоровыми:  У-сцепленные (голандрические) болезни У – хромосома является самой маленькой хромосомой. В ней выявлено более 35 генов, из которых 7 вызывают наследственные болезни, в т.ч. пигментный ретинит, дисхондростеоз и др. Заболевания передаются только от отцов к сыновьям. Такое наследование называется голандрическим. Таким образом, установление точного типа наследования того или иного заболевания требует тщательного и полного анализа большого количества семей (родословных) с объективным описанием фенотипического проявления болезни у всех больных лиц. Заболевания, обусловленные мутациями генов, локализованных в У-хромосоме, встречаются редко. Заболевания передаются по мужской линии (от отца к сыну). В настоящее время описано около 100 генов, локализованных в У-хромосоме. Большинство из них обусловливают развитие организма по мужскому типу, участвуют в сперматогенезе и контроле роста тела и зубов. Мутации в некоторых генах приводят к развитию рака яичек, простаты и другим гонодобластомам. Все гены У-хромосомы можно разделить на три группы: 1) гены псевдоаутосомных областей, одинаковые в X- и У-хромосоме. Мутации в этих генах нарушают коньюгацию половых хромосом в мейозе мужчин и приводят в их бесплодию; 2) 10 X - У-гомологичных генов, локализованных в нерекомбинирующих областях (Ур и Уq), и проявляющих активность во многих тканях и органах, включая яички и простату; 3) 11 У-специфичных генов, локализованных в нерекомбинирующих областях Ур и Уq. Белки этих генов играют роль транскрипционных факторов и цитокиновых рецепторов, функционирующих в качестве протеинокиназ и фосфатаз. Некоторые из этих генов формируют так называемый AZF-регион, микроделеции в котором часто приводят к мужскому бесплодию вследствие мутаций denovo, поскольку больные мужчины страдают бесплодием. В отдельных случаях выявляется наследование У-микроделеции, причем размер микроделеции у бесплодного сына оказывается больше, чем у его отца. Это может быть связано с высокой нестабильностью структуры У-хромосомы вследствие наличия большого количества различных повторов, мобильных генетических элементов, аберрантной рекомбинации между гомологичными областями X- и У-хромосом или несбалансированными обменами между сестринскими хроматидами У-хромосомы. |