Хобл. Внутрипеченочный холестаз при беременности от 2020. Беременностимкб 10 O26. 6Год утверждения (частота пересмотра) 2020
 Скачать 446.18 Kb.
|
|
Клинические рекомендации Внутрипеченочный холестаз при беременности МКБ 10:O26.6 Год утверждения (частота пересмотра):2020 ID:289 URL Профессиональные ассоциации ООО «Российское общество акушеров-гинекологов» (РОАГ) Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ Оглавление Ключевые слова Список сокращений Термины и определения 1. Краткая информация 2. Диагностика 3. Лечение 4. Реабилитация 5. Профилактика 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания Критерии оценки качества медицинской помощи Список литературы Приложение А1. Состав рабочей группы Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций Приложение А3. Связанные документы Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента Приложение В. Информация для пациентов Приложение Г. Ключевые слова Список сокращений АЛТ аланинаминотрансфераза АСТ аспартатаминотрансфераза АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время ВПГ вирус простого герпеса ВХБ внутрипеченочный холестаз при беременности ГСД гестационный сахарный диабет ГТП γ-глутамилтранспептидаза 95% ДИ 95% доверительный интервал ЖК желчные кислоты ЖКТ желудочно-кишечный тракт КТ компьютерная томография КТГ кардиотокография плода МРТ магнитно-резонансная томография ОШ отношение шансов РДС респираторный дистресс-синдром УДХК урсодезоксихолевая кислота УЗИ ультразвуковое исследование ЦМВ цитомегаловирус ЩФ щелочная фосфатаза SAM адеметионин Термины и определения Аланинаминотрансфераза (АЛТ) – это фермент из группы трансаминаз, который в основном снтезируется в клетках печени и почек, частично в скелетной мускулатуре, миокарде, легких, поджелудочной железе. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) – фермент, присутствующий во всех клетках организма, но преимущественно в миокарде и других мышечных тканях, а также в печени, меньше – в почках. γ -глутамилтранспептидаза (ГТП) – это фермент (природный катализатор химических реакций), участвующий в процессах обмена аминокислот. ГТП содержится в клетках многих органов, характеризующихся активным выделением и поглощением различных веществ (абсорбция и секреция). Желчные кислоты – органические кислоты, входящие в состав желчи и представляющие собой конечные продукты обмена холестерина; играют важную роль в процессах переваривания и всасывания жиров; способствуют росту и функционированию нормальной кишечной микрофлоры. Холестатический гепатоз беременных – дистрофическое поражение печени, обусловленное повышенной чувствительностью гепатоцитов к половым гормонам и генетически детерминированными энзимопатиями, функциональное проявление которого — обменные нарушения холестерина и жёлчных кислот в гепатоцитах, а вследствие этого — нарушение процессов желчеобразования и оттока жёлчи по внутридольковым жёлчным протокам. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – является эпимером хенодезоксихолевой кислоты и представляет собой гидрофильную, не обладающую цитотоксичностью, жёлчную кислоту Щелочная фосфатаза (ЩФ) – группа ферментов, содержащихся практически во всех тканях организма, с преимущественной локализацией в печени, костях и плаценте. Фосфатазы в клетках участвуют в реакциях отщепления остатка фосфорной кислоты от ее органических соединений. 1. Краткая информация 1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Внутрипеченочный холестаз при беременности (ВХБ) – это обратимое, часто наследственное, холестатическое заболевание печени, характерное только для беременности, проявляющееся появлением кожного зуда, повышением уровня общих желчных кислот в крови, манифестирующее в конце второго или в начале третьего триместра беременности и спонтанно прекращающееся через 2-3 недели после родоразрешения[1] [1–7]. Клиническое значение ВХБ заключается в потенциальном риске для плода (спонтанные или ятрогенные преждевременные роды, асфиксия во время родов, антенатальная гибель плода) [3, 8–11]. 1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Этиология данного заболевания носит мультифакторный характер и до конца не выяснена. В настоящее время выделяют три основные группы этиологических механизмов: генетические, гормональные, средовые [10]. Генетические факторы способны объяснить семейные и этнические случаи ВХБ. Гетерогенные мутации гена ABCB4, кодирующего белок множественной лекарственной резистентности 3 (MDR3), были обнаружены в семьях, женщины которых страдали от ВХБ [10]. Частота этих мутаций среди пациенток европейской популяции с ВХБ составила 16% [12–15]. С развитием данного заболевания связывают мутации и в других генах каникулярных транспортеров в гепатоцитах. Отмечена генетически обусловленная повышенная чувствительность гепатоцитов и билиарных канальцев к половым гормонам [16]. Возможны врожденные дефекты синтеза ферментов, ответственных за транспорт компонентов желчи из гепатоцитов в желчные протоки. У беременных с ВХБ чаще , [2] обнаруживают заболевания ЖКТ (неалкогольная жировая болезнь печени, хронический гепатит С, желчнокаменная болезнь) и эндокринной системы [16]. В настоящее время описаны полиморфизмы 6 генов- каналикулярных транспортеров, влияющих на синтез и транспорт желчных кислот, транспорт коньюгированных метаболитов, лекарственной резистентности и т.д. Недавнее исследование с использованием микроматричной технологии у 12 женщин с ВХБ и у 12 здоровых людей из контрольной группы показало, что 20 генов потенциально коррелируют с ВХБ. Среди них активация рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA- 2) может указывать на ее роль в патогенезе зуда при ВХБ [13]. Отмечено, что беременные с ВХБ в 93,8% случаев до беременности или во время нее применяли препараты с потенциальным гепатотоксическим эффектом (антибиотики, гормональные контрацептивы для системного применения). По данным некоторых исследований, обнаружена взаимосвязь развития ВХБ с приемом препаратов прогестерона [10, 16]. Эстрогены могут играть роль в генезе ВХБ, о чем свидетельствует развитие этого осложнения в основном в третьем триместре, когда концентрация этих гормонов в крови достигает своего пика, большая заболеваемость наблюдается у женщин с многоплодной беременностью. Также ВХБ может быть связан с изменением в метаболизме прогестерона [10, 17]. Образование большого количества сульфатированных метаболитов прогестерона приводит к перегрузке транспортных систем гепатоцита у генетически предрасположенных женщин [17]. Реализация ВХБ происходит в результате сочетанного действия генетически обусловленных и врожденных дефектов обмена компонентов желчи, экзогенных и эндогенных факторов [10, 16]. К факторам риска развития ВХБ относят ГСД, преэклампсия [5, 18], дефицит селена, витамина D [19], многоплодная беременность, возраст женщины старше 35 лет [16], а также аллергические/атопические реакции [20]. Вероятность повторения ВХБ при последующих беременностях составляет 60– 70% [4, 5]. Немаловажным фактором риска является наследственная предрасположенность к развитию данного заболевания [5, 8, 16]. Основными звеньями патогенеза ВХБ являются: чрезмерное поступление элементов желчи в кровь, снижение количества секретируемой желчи в кишечнике, токсическое воздействие компонентов желчи на гепатоциты и билиарные канальцы [12, 13, 16, 17, 21]. 1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Распространенность ВХБ варьирует в широких пределах от 0,2 до 27% в зависимости от расово-этнической принадлежности и географического места проживания, являясь второй по частоте причиной желтухи у беременных (после вирусного гепатита). Наиболее часто эта патология встречается на Кавказе (до 27,6%), в Чили и Боливии (15,1%), в скандинавских странах (2,8%) [3] [9]. В странах Европы, Азии, Северной и Южной Америки, Австралии распространенность составляет менее 1% [21]. Были отмечены сезонные колебания в виде увеличения частоты встречаемости ВХБ в Швеции, Финляндии и Чили в зимние месяцы [10]. Это может свидетельствовать о вкладе средовых факторов в развитие заболевания [16]. 1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем О26.6 - Поражение печени во время беременности, родов и в послеродовый период. 1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Не применимо. 1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) ВХБ обычно дебютирует во II–III триместрах, чаще на 30–32-й неделе беременности [4, 5, 10, 11]. Основным симптомом ВХБ является кожный зуд (при исключении других причин). Первоначально он локализуется преимущественно на стопах и ладонях [4, 5, 10]. Затем кожный зуд приобретает генерализованный характер [11]. По интенсивности он может быть от легкого до мучительного, нестерпимого. Чаще усиливается в ночное время, приводит к бессоннице, повышенной утомляемости, эмоциональным расстройствам [11]. Кожный зуд обычно появляется за некоторое время до отклонений в лабораторных показателях. Болевой абдоминальный синдром, тошнота и рвота не характерны для ВХБ [10]. При объективном осмотре выявляются экскориации, желтушность склер и кожного покрова [5, 6]. Энцефалопатия или другие стигмы печеночной недостаточности, как и гепатоспленомегалия, не характерны для ВХБ и требуют дополнительного обследования для исключения других заболеваний печени [10, 11, 16]. Желтуху относят к непостоянным симптомам ВХБ. Она наблюдается в 10–15% случаев за счет конъюгированного билирубина. Выраженная желтуха требует исключения вирусного гепатита [10, 16]. Осложнения беременности К основным осложнениям относят преждевременные роды, гипоксию плода и внутриутробную гибель плода, а также респираторный дистресс-синдром новорожденных [4–8, 13]. Плацентарная недостаточность нехарактерна для этого заболевания[4]. На долю ВХБ, как причины преждевременных родов, приходится 1,2%[5]. Повышенное количество желчных кислот в крови беременной с ВХБ может стимулировать выделение простагландинов, повышать чувствительность миометрия к окситоцину и его контрактильность, что в 12 – 44% случаев вызывает преждевременные роды [22]. Желчные кислоты - наиболее чувствительный индикатор ВХБ, в частности, повышение соотношения холиевой/ хенодезоксихолиевой кислоты. Сывороточный уровень желчных кислот обладает важной прогностической ценностью [22]. Риск осложнений при ВХБ статистически увеличивается при уровне общих желчных кислот ≥ 40 мкмоль/л и раннем (до 33 недель) развитии заболевания [22, 23]. По данным разных исследований, в группе пациенток с уровнем общих желчных кислот ≥ 100 мкмоль/л внутриутробная гибель плода встречалась в 10-15% случаев и чаще всего - после 37 недель [23, 24]. ВХБ может оказывать неблагоприятное влияние на состояние плода, приводя к развитию гипоксии, низкой массе тела при рождении, патологии печени, респираторного дистресс- синдрома в 10 – 44% случаев [3, 5, 8]. Увеличение уровня желчных кислот может наблюдаться в околоплодных водах, крови и меконии плода и новорожденного [22]. При ВХБ частота перинатальных потерь в среднем составляет 4,7% [22]. Риск антенатальной смерти плода при рецидивирующем холестазе в 4 раза выше, чем при физиологической беременности [22]. ВХБ при беременности двойней имеет более тяжелое течение, чем при одноплодной беременности [25]. Частота послеродовых кровотечений при ВХБ не превышает таковую при физиологической беременности [6], однако при тяжелом течении ВХБ она достигает 20%, что связано с дефицитом витамина К. Также отмечено повышение гнойно- септических осложнений, в первую очередь – инфекций почек и мочевыводящих путей[6]. Прогноз для матери благоприятный. ВХБ, даже при рецидивах во время последующих беременностей, не оставляет каких-либо изменений со стороны печени матери [7] [4, 5]. Наиболее неблагоприятный прогноз течения ВХБ отмечают при выраженном желтушном и цитолитическом синдромах, при раннем (25–27 недель) развитии заболевания [26]. [1] Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis. Green-Top Guideline No 43. 2011. [2] Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии под редакцией В.Н. Серова, Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. 3-е издание переработанное и дополненное М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016 г, 1135 сс. [3] Акушерство: национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018 г. [4] Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis. Green-Top Guideline No 43. 2011. [5] Рекомендации Института Американской гастроэнтерологической ассоциации по медикаментозному лечению заболеваний желудочно-кишечного тракта у беременных. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2008; 6: 426–31 [6] Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis. Green-Top Guideline No 43. 2011. [7] Tram T. Tran, et al. ACG Clinical Guideline: Liver Disease and Pregnancy. The American Journal of gastroenterology. 2. Диагностика Критерии установления диагноза: кожный зуд; повышение уровня общих желчных кислот ≥10 мкмоль/л; спонтанное прекращение заболевания через 2-3 недели после родов. Дифференциальная диагностика ВХБ может быть диагностирован только при отсутствии других причин, которые могут вызвать поражение печени [4, 5, 10, 16]. В первую очередь, необходимо исключить заболевания, при которых высока вероятность крайне неблагоприятных исходов для матери и плода (см. Приложение Б) [10, 16]. 2.1 Жалобы и анамнез Основным симптомом ВХБ является кожный зуд (при исключении других причин). Первоначально он локализуется преимущественно на стопах и ладонях[1]. Затем кожный зуд приобретает генерализованный характер. По интенсивности он может быть от легкого до «мучительного», «нестерпимого». Чаще усиливается в ночное время, приводит к бессоннице, повышенной утомляемости, эмоциональным расстройствам [4, 5, 10, 16]. Кожный зуд обычно появляется за некоторое время до отклонений в лабораторных показателях. Желтуху относят к непостоянным симптомам. Она наблюдается в 10–15% случаев за счет конъюгированного билирубина [10, 16]. Беременным с подозрением на ВХБ (при установленном ВХБ) рекомендован тщательный сбор лекарственного анамнеза с целью исключения лекарственного поражения печени [5, 10, 16]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5). 2.2 Физикальное обследование Рекомендовано производить осмотр на наличие/отсутствие экскориаций, желтушности склер и кожного покрова беременным с жалобами на кожный зуд и при лабораторных признаках ВХБ[2] [4, 5, 27]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3). Рекомендован ежедневный самоподсчет количества и характера шевелений плода в целях контроля состояния плода [28–36]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарий: Самоподсчет шевелений плода является доступным, экономически выгодным важным методом контроля пациенткой за состоянием плода, который в ряде случаев предотвращает антенатальную гибель плода. Данный метод рекомендован всем беременным, однако учитывая более высокий риск антенатальной гибели плода у пациенток с ВХБ следует уделить этому особое внимание. 2.3 Лабораторные диагностические исследования Рекомендовано еженедельное исследование уровня желчных кислот в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови, исследование уровня общего билирубина и билирубина связанного (конъюгированного) в крови в целях своевременного выявления ВХБ [3] [4] [22, 37]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарии: Повышение уровня общих желчных кислот ≥ 10 мкмоль/л является критерием диагностики ВХБ [16, 22, 23]. Фактором высокого риска антенатальной гибели плода считается превышение уровня общих желчных кислот 100 ммоль/л [11, 22, 23]. Трансаминазы (AСT, AЛT) повышаются в 80%. Сывороточные трансаминазы могут достигать значений более 1000 Ед/л [38]. Повышение уровня билирубина, которое встречается у 10-20% беременных, может указывать на , тяжелые формы заболевания [5, 16]. Уровень ГТП остается в пределах нормы или незначительно повышается. Показатель ГТП может быть повышен при мутациях гена ABCB4 [12, 13]. Не рекомендовано определение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови в целях установления диагноза и дифференциальной диагностики в связи с низкой информативностью во время беременности [20, 39]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарии: Повышение уровня ЩФ неинформативно во время беременности, так как оно обусловлено многочисленными плацентарными изоформами[5] [20]. Рекомендовано определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме [16]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: Протромбиновое время, как правило, остается в пределах нормативных значений. Его удлинение может быть при дефиците витамина K. Возможно развитие гипергликемии [16]. Рекомендовано определение уровня общих желчных кислот, трансаминаз (AСT, AЛT), общего и прямого билирубина спустя 10 дней после родов всем пациенткам с диагнозом ВХБ для исключения патологии гепато-билиарной системы [16]. |