Болезнь Помпе ( лит. обзор). Болезнь Помпе
 Скачать 25.8 Kb.
|
Болезнь ПомпеЛабораторные исследования и болезнь Помпе: от подозрения до мониторинга терапии К.В. Савостьянов1, С.С. Никитин2, К.Е. Карпачёва3 Амрахова Альбина (130 леч.) Введение Болезнь Помпе), известная также как гликогеноз II типа, является моногенным аутосомно-рецессивным заболеванием с неуклонно прогрессирующим течением, которое развивается вследствие дефицита лизосомального фермента кислой α-1,4-глюкозидазы (кислой мальтазы). В норме этот фермент расщепляет α-1,4- и α-1,6-гликозидные связи в молекулах гликогена, обеспечивая высвобождение свободной глюкозы. В 1954 г. заболевание было классифицировано как болезнь накопления гликогена II типа, что отражало аномалию метаболизма гликогена. Однако детали патогенеза заболевания еще несколько лет оставались неясными. Взаимосвязь между фенотипом БП и лизосомным энзимным дефектом была установлена лишь в 1963 г. бельгийским биохимиком H.-G. Hers, открывшим фермент кислую мальтазу, ответственный за кислый гидролиз гликогена с отщеплением глюкозы, и впервые установившим, что у пациентов c БП активность этого фермента резко снижена или практически отсутствует. Следует особо подчеркнуть актуальность выявления новых случаев БП в популяции в связи с возможностью проведения патогенетического лечения с помощью пожизненной ферментозаместительной терапии (ФЗТ), способной кардинально улучшить качество жизни больных БП, стабилизировать клиническое состояние, замедлить прогрессирование заболевания и существенно увеличить продолжительность жизни пациентов. Единственным препаратом, зарегистрированным для патогенетического лечения БП, является рекомбинантный аналог кислой α-1,4-глюкозидазы человека – алглюкозидаза альфа, зарегистрированная в России под наименованием Майозайм. Препарат синтезируется из клеточной линии, полученной из яичников китайских хомячков. Алглюкозидаза альфа применяется для лечения всех форм БП, выпускается в лиофилизированном виде во флаконах, разводится непосредственно перед применением, вводится внутривенно капельно в дозе 20 мг/кг массы тела пациента 1 раз в 2 нед. Препарат обычно хорошо переносится и обладает минимумом побочных эффектов. Разработка ФЗТ при БП стала яркой иллюстрацией выдающихся достижений биотехнологий на рубеже XX–XXI веков. Цель работы: изучение болезни Помпе. Изучить диагностику, симптомы лечение. Материалы и методы: Показатели лабораторных исследований, результаты которых при болезни Помпе могут выходить за пределы референсных значений КК — внутриклеточный фермент, обеспечивающий энергией быстрое мышечное сокращение. При разрушении мышечных клеток КК попадает в кровь. Необходимо измерять уровень КК в крови у всех пациентов с жалобами на мышечную слабость, так как слабость мышц вследствие разрушения мышечных волокон является одним из кардинальных симптомов БП . Существуют различные изоформы КК, но даже стандартный лабораторный анализ, указывающий на повышение общей активности КК, должен насторожить относительно БП. Обычно при БП уровень КК повышен, хотя описаны редкие случаи с нормальными показателями КК . ♦ во всех описанных в литературе случаях БП был повышен уровень хотя бы одного фермента (КК, ЛДГ, АСТ, АЛТ); ♦ чтобы заподозрить БП, важно помнить о возможной связи повышения уровня «печеночных» (АЛТ и АСТ), и мышечных (КК и ЛДГ) ферментов; ♦ повышенный уровень КК — важный маркер БП, определяющий необходимость скрининга на БП в группе пациентов с необъясненной гиперККеми-ей. Другие исследования, результаты которых могут указывать на БП, можно назвать дополнительными. Ключевое отличие дополнительных тестов заключается в том, что их информативность не всегда оправдывает затраты и усилия, которые нужно потратить на их выполнение. Такими тестами является определение активности а-глюкозидазы А в биоматериалах, отличных от DBS (лимфоциты цельной крови, культивируемые фибробласты, мышечный биоптат), определение тетрасахаридов в моче и секвенирование с использованием технологии нового поколения. К дополнительным тестам разумно обращаться тогда, когда результаты рутинных исследований неоднозначны, противоречивы или не согласуются с клиническими данными. Результаты эпидемиологических исследований показали, что при БП некоторые мутации встречаются чаще в некоторых этнических группах, но даже это не позволяет избежать полного анализа гена GAA, так как в большинстве популяций отсутствуют founder-мута-ции. Сегодня секвенирование всех экзонов и приэк-зонных участков интронов не представляет особых трудностей и является предпочтительным вариантом молекулярно-генетического анализа гена GAA. Исключение составляет обследование сибсов и других родственников больного, при котором разумно определять носительство мутаций пробанда. Вранних публикациях иногда приводится информация о невысокой чувствительности ферментного теста, из-за которой около 11 % результатов оказывались ложноотрицательными вследствие интерференции активностей кислой и нейтральной а-глюкозидаз [10]. Проблема была решена около 2006г. внедрением в реакционную смесь акарбозы (специфического ингибитора нейтральной а-глюкозидазы), благодаря чему чувствительность ферментного теста значительно возросла. Результаты исследования и их обсуждение Повышение уровня КК в крови при БП — важный, но не специфический показатель, характерный для многих приобретенных или наследственных мышечных заболеваний. КК повышается у всех без исключения больных с младенческой формой заболевания, а при БП с поздним дебютом (БППД) повышение КК отмечается в 91—95 % случаев [11]. При младенческой форме БП уровень КК повышен, как правило, в 2—5 раза, а при БППД чаще всего незначительно превышает верхнюю границу нормы. Независимо от формы заболевания для БП нехарактерно превышение уровня КК более чем в 15 раз от верхней границы нормы. При БППД повышение КК может быть бессимптомным, что должно быть основанием для дальнейшего наблюдения за пациентом и проведения обследования. АСТ и АЛТ — ферменты, которые активны во всех клетках организма, больше всего их содержится в сердце, печени, почках и мышцах. Характерное для БП нарушение работы печеночной и мышечной ткани приводит к повышению активности АСТ и АЛТ в сыворотке крови. АСТ — более информативный маркер, нежели АЛТ. У пациентов с младенческой формой болезни активность АСТ в 3—10 раз превышает норму, АЛТ варьирует от нормы до превышения в 2—7 раз. При БППД активность АЛТ повышена в 94 % и АСТ — в 95 % случаев. Протекание болезни у взрослых Так, изначально надо отметить, что проявляются первые признаки заболевания ближе к окончанию подросткового возраста, а иногда и позже. Протекает болезнь Помпе у взрослых намного мягче, нежели у младенцев, однако начинать лечение нужно как можно раньше. Основная симптоматика в таком случае: · Слабость мышц, в основном туловища и ног. · Сбои дыхания, происходит поражение диафрагмы. · Походка изменяется, становится шаткой и неустойчивой. · Болевые ощущения в мышцах. · Усталость от посильной физической нагрузки и даже от подъема по лестнице. · Печень, а также сердце увеличиваются в размерах. Аналитические характеристики теста на активность GAA в DBS не отличаются от других скринин-говых тестов: чувствительность приближается к 100 %', специфичность не так высока. Иными словами, отрицательный результат теста с высокой вероятностью свидетельствует об отсутствии болезни, а положительный c определенной вероятностью может быть ложным и требует дополнительной проверки. В связи с этим ферментный тест не является самодостаточным в диагностике БП. Существует множество факторов, из-за которых результат ферментного теста может быть ложноположительным. К ним, в первую очередь, относится нарушение простых правил получения сухих пятен крови, условий их хранения и транспортировки, а также факт гетерозиготного носительства БП и т. д. Болезнь Помпе у детей Заболевание в детском возрасте может протекать по-разному. Ранняя инфантильная форма болезни Помпе развивается уже в первые недели или месяцы жизни и является самой тяжелой. Ее симптомами являются снижение двигательной активности ребенка, прогрессирующая распространенная мышечная слабость, плаксивость, дыхательные нарушения, отставание ребенка в физическом (отстает в весе и росте) и нервно-психическом развитии (ребенок не держит головку, не садится). Часто у таких детей появляются проблемы с глотанием из-за нарушения функции заинтересованных мышц. Почти всегда происходит поражение миокарда с увеличением размеров сердца (кардиомегалия). Поражаются также печень, селезенка, почки. Такие дети чаще всего погибают в возрасте нескольких месяцев. Поздняя инфантильная и ювенальная формы начинаются в позже, в возрасте с 8 месяцев до 10 лет. Симптомами заболевания являются прогрессирующая мышечная слабость и поражение гладкой мускулатуры внутренних органов. Поражаются сердце, печень, селезенка, большинство детей при отсутствии лечения погибают от сердечно-легочной недостаточности. Лечение болезни Помпе Раньше болезнь Помпе считалась неизлечимым заболеванием, так как единственным способом ее лечения является заместительная терапия. Сегодня выпускается лекарственный препарат, который может расщеплять скопившийся в клетках гликоген. Это Майозайм, действующим веществом которого является алглюкозидаза альфа - фермент, полученный по технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеточной культуры яичника китайского хомяка. Производитель - фармацевтическая компания Джензайм (Нидерланды). Клинические исследования подтвердили эффективность данного препарата при лечении болезни Помпе. Но эффективность во многом зависит от того, насколько своевременно было выявлено заболевание и начата заместительная терапия. Если лечение было назначено вовремя, то возможно обратное развитие изменений в клетках скелетной и гладкой мускулатуры. Лечение приводит к полному или частичному восстановлению функции внутренних органов и значительному снижению смертности при инфантильной форме заболевания (с 98% без лечения до 2% при правильно назначенном лечении). При взрослой форме заболевания также отмечается положительный эффект от лечения. Больным назначают внутривенное капельное введение препарата каждые две недели на протяжении длительного времени. Болезнь Помпе - это тяжелое наследственное заболевание, которое только-только начинают лечить при помощи заместительной терапии. Опыта длительного применения заместительной терапии у таких больных пока нет. Выводы: Изначально надо отметить, что симптоматика данного заболевания может проявиться в любой момент и в любом возрасте, начиная с младенчества и заканчивая зрелостью. Однако все пациенты проходят один путь: постепенное накопления в организме гликогена, что неизменно приводит к мышечной дистрофии. При этом тяжесть заболевания может быть разной. Зависит все от возраста ее проявления, а также от вовлечения в болезнетворный процесс различных органов и систем (чаще всего бывают дыхательные, сердечные и скелетные поражения). Тут также важно отметить, что болезнь Помпе бывает разных видов. Так, медики говорят о классической и неклассической форме ее протекания. Болезнь Помпе является генетически детерминированной. Предупредить ее развитие у ребенка можно только на этапе планирования беременности. Литература 1. Авторы: Харламов Д.А., Сухоруков В.С., Мамедов И.С., Перевезенцев О.А 2. Никитин С.С. Бессимптомная гиперкреатинкиназемия в клинике нейромышечных болезней. Неврологический журнал 2015;20(5): 26-33. [Nikitin S.S. Asymptomatic hypercreatinkinazemia in the clinic of neuromuscular diseases. Nevrologicheskiy zhurnal = Neurologic Journal 2015;20(5):26-33. (In Russ.)]. 3. Kroos M., Hoogeveen-Westerveld M., Michelakakis H. et al. Update of the pompe disease mutation database with 60 novel GAA sequence variants and additional studies on the functional effect of 34 previously reported variants. Hum Mutat 2012; 33(8):1161-5 4. Jack R.M., Gordon C., Scott C.R. et al. The use of acarbose inhibition in the measurement of acid alpha-glucosidase activity in blood lymphocytes for the diagnosis of Pompe disease. Genet Med 2006;8(5):307-12. 5. Muller-Felber W., Horvath R., Gempel K. et al. Late onset Pompe disease: clinical and neurophysiological spectrum of 38 patients including long-term follow-up in 18 patients. Neuromuscul Disod 2007; 17(9-10):698-706. |