Человек как объект генетических исследований. Цитологические основы наследственной патологии человека. Классификация наследственных болезней Богатырева Калима Бадиноковна Москва 2020
ФГAОУ ВО «РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ»
Медицинский институт
Кафедра биологии и общей генетики
Генетика человека - Антропогенетика как раздел фундаментальной генетики изучает:
- Закономерности наследования и изменчивости признаков;
- факторы, влияющие на распределение аллельных(мутантных) генов в человеческих популяциях, масштабы генетического полиморфизма;
- Связи между генами и патологическими состояниями (определение генетических маркеров);
- Вклад генетических и эпигенетических факторов в развитие заболеваний;
- Методы генетического скрининга, лечения и профилактики заболеваний.
Неблагоприятные факторы: - 1. Сложный геном (генетическое разнообразие людей, кариотип представлен большим числом хромосом )
- 2. разная степень пенетрантности и экспрессивности генов
- 3. поздно наступает репродуктивная зрелость
- 4. факторы, ограничивающие панмиксию (этнические, расовые, религиозные и т.д.)
- 5. человек – существо мало репродуктивное
- 6. продолжительность поколения значительна и совпадает для наблюдателя-генетика и наблюдаемого, отсутствие родословных книг
- 7. разнообразие сред обитания разных популяций людей и образа жизни
Благоприятные факторы: - 1. фенотип человека хорошо изучен (морфология, физиология, биохимия, иммунология, патология)
- 2. известно большое количество мутаций
- 3. широкое применение генетических скринингов
Методы генетики человека - Клинико-генеалогический (метод родословных)
- Близнецовый
- Цитогенетический
- Популяционно-статистический
- Молекулярно-генетические
Наследственные болезни Наследственные болезни – это болезни, обусловленные изменениями в генетическом материале. Могут быть как впервые возникшие, так и унаследованные. - 1. Моногенные заболевания
- 2. Мультифакториальные заболевания (болезни с наследственным предрасположением)
- 3. Хромосомные заболевания
- 4. Митохондриальные болезни
- 5. Эпигенетические заболевания, в том числе болезни импринтинга.
- 6. Болезни экспансии тринуклеотидных повторов (особая группа, относящаяся к генным болезням).
1. Моногенные заболевания - Механизм развития: поражение генетического материала на уровне молекулы ДНК, в результате чего повреждается только один ген.
- Механизм передачи: моногенные болезни наследуются в соответствии с законами Менделя и Моргана и по типу наследования могут быть разделены на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х-хромосомой.
Классификация Моногенные заболевания (по типу наследования) А. Аутосомно-доминантные: - Синдром Марфана, ахондроплазия, семейная гиперхолестеринемия, полидактилия
Б. Аутосомно-рецессивные: - Фенилкетонурия, галактоземия, муковисцидоз
В. Х-сцепленные рецессивные: - Гемофилия А, миопатия Дюшенна, ихтиоз
Г. Х-сцепленные доминантные: витамин Д-резистентный рахит, гипоплазия эмали зубов Моногенные заболевания (классификация ВОЗ) 1) болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия,); 2) наследственные нарушения обмена углеводов (галактоземия, гликогеновая болезнь и др.); 3) болезни, связанные с нарушением липидного обмена (болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше и др.); 4) наследственные нарушения обмена стероидов; 5) наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена (подагра); 6) болезни нарушения обмена соединительной ткани (болезнь Марфана, мукополисахаридозы и др.); 7) наследственные нарушения гема и порфирина (гемоглобинопатии и др.); 8) болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах (гемолитические анемии и др.); 9) наследственные нарушения обмена билирубина (Синдром Жильбера); 10) наследственные болезни обмена металлов (болезнь Коновалова-Вильсона и др.); 11) наследственные синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте (муковисцидоз, непереносимость лактозы и др.) 2. Мультифакториальные заболевания Возникают при наличии определенных мутаций в генотипе (генетической предрасположенности) под действием средовых факторов. Общими признаками мультифакториальных заболеваний являются: - Высокая частота среди населения;
- Выраженный клинический полиморфизм;
- Сходство клинических проявлений у пробанда и ближайших родственников;
- Возрастные и половые отличия;
- Различная терапевтическая эффективность;
- Несоответствие закономерностей наследования простым менделевским моделям.
Мультифакториальные заболевания А. ЦНС: эпилепсия, шизофрения и др. Б. Сердечно-сосудистые: артериальная гипертензия, атеросклероз и др. В. Кожные: атопический дерматит, псориаз и др. Г. Дыхательной системы:бронхиальная астма, аллергический альвеолит и др. Д. Выделительной системы: нефриты, мочекаменная болезнь, энурез и др. Е. Пищеварительной системы: язвенная болезнь, неспецифический язвенный колит и др. Митохондриальные болезни – группа наследственных заболеваний, в основе которой лежит дефекты мтДНК либо хромосомных генов, ответственных за синтез мт белков и приводящее к нарушениям энергетических функций клетки. Проявления М.т.Б.: - Мышцы (Миопатия, Гипотония, Повышенная утомляемость, Непереносимость физ. нагрузок)
- Нервная система (Судороги, Атаксия, Мигрень, Инсульты, Деменция, Поражения периферических нервов)
- Пищеварительная система (Нарушение всасывания, Плохая прибавка в весе, Диарея)
- Орган слуха (Снижение слуха, Глухота)
- Кровеносная система (Анемия, Тромбоцитопения)
- Сердце (Кардиомиопатия, Нарушение проводимости, Аритмия)
Эпигенетические болезни (болезни импринтинга) - Это изменения экспрессии генов или фенотипа клетки, вызванных механизмами, не затрагивающими последовательности ДНК. Метилирование ДНК регулирует экспрессию генов через механизм компактизации-декомпактизации хроматина. Болезни экспансии тринуклеотидных повторов - это патологическое увеличение числа копий внутригенных тандемных последовательностей, состоящих из 3-х нуклеотидов, расположенных в регуляторной или кодирующей (транскрибируемой) части генов. Механизм возникновения: А) количественные аномалии хромосом (геномные мутации) Б) структурные аномалии хромосом (хромосомные аберрации) А. Аномалии количества - половых хромосом: - Синдром Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера, синдром трисомии Х и др.;
- аутосом: - Болезнь Дауна, синдром Эдвардса, Патау и др.
Б. Структурные аномалии хромосом: - Синдром «кошачьего крика» и др.
Синдром Клайнфельтера (47, ХХY) Характеризуются: - Первичный гипогонадизм (недоразвитие половых желез)
- дегенерация семенных канальцев, азоспермия
- умственная отсталость
- высоким ростом (диспропорции в строении тела: длинные конечности и высокая талия).
Синдром Тернера-Шерешевского (45, Х0) наблюдается у женщин. - Замедлении полового созревания, недоразвитии половых желез, аменорее (отсутствии менструаций), бесплодии.
- Малый рост, тело диспропорционально — более развита верхняя часть тела, плечи широкие, таз узкий — нижние конечности укорочены, шея короткая со складками, «монголоидный» разрез глаз и ряд других признаков.
- Синдром Дауна — трисомия по 21 хромосоме (47; 21, 21, 21).
Характерные признаки: укороченные конечности, маленький череп, плоское, широкое переносье, узкие глазные щели с косым разрезом, наличие складки верхнего века, психическая отсталость. Часто наблюдаются и нарушения строения внутренних органов. Синдром «кошачьего крика» - Делеция р-плеча аутосомы 5
- Нарушается строение гортани, и они в раннем детстве имеют своеобразный «мяукающий» тембр голоса
- гипотонию, микроцефалию, задержку физического развития, круглое лицо с полными щеками,
- порок сердца (например, дефект межжелудочковой перегородки (вентрикулосептальный дефект), дефект межпредсердной перегородки (атриосептальный дефект), открытого артериального протока, тетраду Фалло).
- У людей с синдромом кошачьего крика обычно нет проблем с половой системой и репродуктивностью (рождением детей).
- Патогенез: нарушение превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин из-за снижения активности фенилаланингидроксилазы. Фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту - нейротропный яд, нарушающий формирование миелиновой оболочки вокруг аксонов центральной нервной системы.
- Клинические проявления: Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым, но в первые же недели в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развивается повышенная возбудимость, судорожный синдром, склонность к дерматитам, моча и пот больных имеют характерный «мышиный» запах, но главными симптомами ФКУ являются судорожные припадки и олигофрения.
- Лечение: назначение диеты (овощи, фрукты, варенье, мед) и специально обработанных гидролизатов белков с низким содержанием фенилаланина (лофелак, кетонил, минафен и др). В настоящее время разработаны методы дородовой диагностики. Ранняя диагностика и профилактическое лечение предупреждают развитие болезни.
Галактоземия Галактоземия Патогенез: накопление в крови больного галактозы, что приводит к поражению многих органов: печени, нервной системы, глаз и др. При гидролизе лактозы образуется глюкоза и галактоза. Последняя необходима для миелинизации нервных волокон. При избытке галактозы в организме она в норме превращается в глюкозу с помощью фермента галактоза-1-фосфат-уридилтрансферазы. При понижении активности этого фермента происходит накопление галактоза-1-фосфата, токсичного для печени, мозга, хрусталика глаза. Клинические проявления: расстройства пищеварения, интоксикация (понос, рвота, обезвоживание). Гепатомегалия, печеночная недостаточность и желтуха. Катаракта (помутнение хрусталика глаза), умственная отсталость. Лечение: при исключении из пищи молока (источника галактозы) и раннем назначении диеты больные дети могут нормально развиваться. Диагностика: определение активности фермента галактоза-1-фосфат-уридилтрансферазы в эритроцитах, а также галактозы в крови и моче, где уровни ее увеличены. Муковисцидоз - Муковисцидоз
Патогенез: при отсутствии синтеза трансмембранного регулятора (первичного продукта гена) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках, что приводит к избыточному выведению хлоридов, гиперсекреции густой слизи в клетках поджелудочной железы, бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты. Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции. Диагностика: В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, что и является основным диагностическим лабораторным тестом. Муковисцидоз Синдром Марфана - Синдром Марфана
- Патогенез: генерализованное поражение соединительной ткани. В основе болезни лежит мутация в гене фибриллина — белка, входящего в состав соединительной ткани и обеспечивающего ее упругость.
- Клиника: поражение трех систем организма: опорно-двига-тельной, сердечно-сосудистой и органов зрения. Все больные имеют характерный внешний вид: высокий рост, астеническое телосложение. Нарушения опорно-двигательной системы включают непропорционально длинные пальцы (арахнодактилия, или «паучьи» пальцы), долихоцефальный череп, деформацию грудной клетки (воронкообразная или килевидная), искривление позвоночника (сколиоз, кифоз), гиперподвижность суставов, плоскостопие. Со стороны сердечно-сосудистой системы наиболее характерны пролапс митрального клапана, расширение аорты в восходящем или брюшном отделе с развитием аневризмы. Патология органов зрения в виде миопии высокой степени связана с подвывихом (или смещением) хрусталика, гетерохрония (разный цвет) радужки. Психическое и умственное развитие больных соответствует норме. Прогноз для жизни и продолжительность жизни определяются степенью поражения сердечно-сосудистой системы.
- Болезнь Вильсона – Коновалова
- Патогенез: врождённое нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов.
- Клиника: цирроз печени, непроизвольные движения в конечностях и туловище, мышечная ригидность, приводящая к скованности, дисфагияи дизартрия, аффектные вспышки, иногда психические расстройства, Типичным симптомом болезни являются кольца Кайзера-Флейшера— отложения по периферии роговой оболочки содержащего медь зеленовато-бурого пигмента, более выраженные на поздних стадиях. Иногда отмечается желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица.
|
Скачать 0.86 Mb.