Адреномиметики. адреномиметики. Дазола. Связь химической структуры адреномиметиков производных фенилалкиламина с фармакологическим действием

• Название: Дазола. Связь химической структуры адреномиметиков производных фенилалкиламина с фармакологическим действием
• Анкор: Адреномиметики
• Дата: 24.10.2022
• Размер: 35.42 Kb.
• Имя файла: адреномиметики.docx
• Тип: Документы; #752466

адреномиметики

Фармакологическое действие адреномиметиков во многом аналогично эффектам раздражения постганглионарных волокон симпатических нервов. Некоторые адреномиметики оказывают влияние на ЦНС.

В 1895 г.Г. Оливер и Э. Шефер открыли способность экстракта надпочесников повышать АД. В 1899г. был выделен гормон мозгового вещества надпочечников -адреналин (эпинефрин). В 1910г. Г. Дейл установил связь химической структуры с фармакологическим действием в ряду адреномиметиков.

Адреномиметики прямого действия являются агонистами - и-рецепторов. Аминогруппа адреномиметиков устанавливает связь с аспарагиновой кислотой в позиции 113.гидроксилы образуют водородную связь с остатками серина в положениях 204и 207 адренорецепторов.

Адреномиметики непрямого действия возбуждают адренорецепторы опосредованно -освобождают норадреналин из пресинаптических окончаний, тормозят нейрональный захват норадреналина, ингибируют МАО.

Адреномиметики являются производными фенилалкиламина или имидазола.

СВЯЗЬ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ АДРЕНОМИМЕТИКОВ - ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛАЛКИЛАМИНА С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

Удаление аминогруппы боковой цепи от фенильного кольца определяетпрямое и непрямое влияние: адреномиметики прямого дей­ствия имеют в боковой цепи 2атома углерода, адреномиметики .непрямого действия - 3атома; дополнительный углерод в-поло­жений ингибирует МАО.

Замещение водорода при аминогруппе на алифатические радикалы ослабляет -адреномиметический эффект и усиливает-адрено-миметическое действие.

Гидроксилы в ароматическом кольце и боковой цепи увеличивают адреномиметическое влияние на периферические рецепторы.

Гидроксилы в двух положениях ароматического кольца необходимы для-адреномиметического эффекта; для возбуждения-адренорецепторов достаточно одной гидроксильной группы.

Гидроксилы в 3-м и 5-м положениях ароматического кольца придают влияние на ₂-адренорецепторы.

Отсутствие гидроксилов в молекуле адреномиметиков повышает растворимость в липидах мембран и проникновение через гематоэнцефалический барьер.

,-АДРЕНОМИМЕТИК ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ - АДРЕНАЛИН

АДРЕНАЛИН(ЭПИНЕФРИН)в малых дозах и концентрациях возбуждает только-адренорецепторы, в больших дозах действует на-адренорецепторы (наиболее чувствительны₂-адренорецепторы) медицинской практике используют раствор адреналина гидрохлорида.

Гормон мозгового слоя надпочечников адреналин называют гормоном тревоги, стресса, так как он мобилизует вегетативные функции организма в экстремальных условиях (борьба, бегство): возбуждает ЦНС (включая дыхательный центр), расширяет бронхи, повышаете путный объем крови, увеличивает кровоток в коронарных сосудах, ( судах скелетных мышц, вызывает централизацию кровообращения усиливает гликогенолиз и липолиз с поступлением в органы субстратов окисления, повышает потребность в кислороде.

Местное действие

Местные эффекты адреналина обусловлены возбуждением постсинаптических ₁-адренорецепторов:

• Спазм сосудов кожи и слизистых оболочек;

• Расширение зрачков (сокращается радиальная мышца радужки);

• Уменьшение внутриглазного давления.

Адреналин добавляют к растворам местных анестетиков для пролонгирования их местного действия и снижения резорбтивных эффектов. Раствором адреналина смачивают тампоны для остановки кровотечений.

Глазные капли адреналина гидрохлорида (1-2%)показаны при открытоугольной форме глаукомы. Адреналин повышает проницаемость дренажной системы глаза, кратковременно нарушает фильтрацию внутриглазной жидкости. Однако у половины больных возникают гиперемия конъюнктивы, слезотечение; реже появляются темная пигментация краев век, конъюнктивы и роговицы, отек желтого пятна(токсическая макулопатия). Новый препарат - ДИПИВЕФРИН (0,05-1%paствор адреналина дипивалата в глазных каплях) обладает высоко липофильностью, легко проникает через роговицу, действует длительно, менее токсичен. Адреналин противопоказан при закрытоугольня глаукоме.

Резорбтивное действие Влияние наЦнс

Адреналин оказывает слабое влияние на функции головного мозга, так как имеет полярную, плохо проникающую через гематоэнцефалический барьер молекулу. Избирательно поступает в продолговатый мозг и гипоталамус.

Адреналин тонизирует дыхательный центр продолговатого мозга, стимулирует центр теплопродукции гипоталамуса, в больших дозах вызывает головную боль, страх, беспокойство, тремор, рвоту.

Влияние на сердце

Адреналин, возбуждая ₁-адренорецепторы сердца, оказывает кардиостимулирующий эффект. Действие адреналина отличается в эксперименте на изолированном сердце и при введении в целый организм. При перфузии адреналином изолированного сердца возникают тахикардия, ускорение проведения импульса, усиление сокращений, потребления кислорода. Систола становится более энергичной и короткой.

В целом организме сохраняются те же эффекты, но частота сокра­щений сердца изменяется вариабельно, возможна даже рефлектор­ная брадикардия. Она обусловлена мощной пульсовой волной, спазмом аорты и каротидного синуса, что приводит к раздражению баро-цецепторов (барорефлекс). Барорефлекс усиливает тормозящее вли­яние блуждающего нерва на сердце.

Адреналин, повышая кислородный запрос сердца, уменьшает ко­эффициент полезного действия (минутный объем крови/потребление кислорода). К увеличению кислородного запроса приводит интенсив­ное окисление в миокарде свободных жирных кислот, поступающих в сердце в результате липолиза. Жирные кислоты так же, как и сам ад­реналин, разобщают окисление и фосфорилирование в митохондриях.Энергия освобождается в виде тепла, без сопутствующего синтеза АТФ. При применении адреналина быстро истощаются функциональ­ный и метаболический резервы сердца, возникают тяжелая стенокар­дия и инфаркт миокарда.

Адреналин, повышая автоматизм волокон Пуркинье желудочков, облегчает образование в них гетеротопных очагов возбуждения. Это проявляется политопными желудочковыми экстрасистолами и даже фибрилляцией желудочков. Аритмогенное действие адреналина осо­бенно выражено при ишемии миокарда, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, отравлении сердечными гликозидами, наркозе (галогенсодержащие наркозные средства сенсибилизируют -адренорецепторы сердца).

Следует также учитывать, что адреналин, суживая артерии и вены, повышает преднагрузку (заполнение сердца венозной кровью) и постнагрузку (работа сердца по преодолению периферического сопротивления артерий).

Влияние на артериальное давление

При быстром внутривенном вливании адреналин изменяет среднее АД в 4фазы:

• 1-я фаза -быстрый подъем АД, обусловленный сужением богатых-адренорецепторами сосудов кожи, слизистых оболочек и внутренних органов,

• 2-я фаза -замедление роста АД на фоне рефлекторной брадикардии;

• 3-я фаза -пик АД (до 400мм рт.ст.) в результате усиления спазмов сосудов;

• 4-я фаза -снижение АД ниже нормы, вызванное расширениемcoсудов скелетных мышц, имеющих₂-адренорецепторы (адреналин быстро инактивирустся под влиянием КОМТ и МАО и в малых концентрациях оказывает ₂-адреномиметическийэффект). При введении в вену медленно или под кожу адреналин повышая систолическое АД и умеренно снижает диастолическое АД, вдвое увеличивая кровоток в скелетных мышцах. Мало изменяет среднее АД.

В механизме адреналиновой гипертензии имеет значение гиперсекреция ренина, возникающая при возбуждении ₁и₁-адренорецепторов юкстагломсрулярного аппарата почек.

Адреналин суживает сосуды с -адренорецепторами -головного мозга, легких, органов брюшной полости, почек. При его введении в терапевтических дозах мало изменяется мозговой кровоток, на 40%' снижается кровоснабжение почек без значительного нарушения филь­трации и диуреза, кровоток перераспределяется в пользу малого кру­га кровообращения (в большом круге возникает спазм крупных вен). В токсических дозах адреналин вызывает отек легких. Напротив, адре­налин расширяет сосуды с₂-адренорецепторами -коронарные, ске­летных мышц. Улучшение коронарного кровотока обусловлено также ростом давления крови в аорте и реакцией на повышенный кислород­ный запрос миокарда.

Адреналин, сокращая прекапиллярные сфинктеры, значительно нарушает кровоток в органах, переключает биоэнергетику на анаэроб­ное окисление, вызывает гипоксию и метаболический ацидоз.

Влияние на органы с гладкой мускулатурой

Адреналин расширяет бронхи, расслабляет мочевой пузырь, матку (₂-адренорсцепторы); снижает тонус и тормозит перистальтику же­лудка и кишечника (все типы адренорецепторов); вызывает спазм сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря, мочеточников, сокращение капсулы селезенки (₂-адренорецепгоры).

При синдроме бронхиальной обструкции адреналин не только расширяет бронхи, но и устраняет отек их слизистой оболочки, препятствует цАМФ-зависимой дегрануляции тучных клеток и освобождению из них гистамина, серотонина и лейкотриенов (₂-адренорецепторы).

Влияние на метаболизм

Адреналин вызывасг гипергликемию и изредка -глюкозурию, так как стимулирует гликогенолиз и гликонеогенез в печени, гликогенолиз в скелетных мышцах (₂-адренорецепторы), подавляет секрецию инсулина (₂-адрснорецепторы).

Подвлиянием адреналина усиливается липолиз (¹-адренорецепторы жировой ткани) с ростом в крови содержания свободных жирных кислот.

При введении под кожу адреналина в малых концентрациях возникает спазм пиломоторов ("гусиная кожа').

Применение резорбтивных эффектов адреналина

1.Купирование гипогликсмической комы при передозировке инсу­лина (адреналин вводят под кожу, чтобы создать в крови малую концентрацию для возбуждения₂-адренорецепторов. в вену вливают раствор глюкозы).

2.Оживление здорового сердца при травмах (0.3-0,5мл 0,1%ра­створа адреналина в 10мл физиологического раствора натрия хлори­да вводят в полость левого желудочка).

3.Купирование анафилактического шока (адреналин вливают в венудляусиления работы сердца, увеличения АД, расширения бронхов, стабилизации тучных клеток).

4.Диагностика скрытых форм малярии и сыпного тифа (адреналин при введении под кожу стимулирусет выброс из селезенки депониро­ванных эритроцитов, содержащих плазмодии малярии или риккетсии сыпного тифа).

Эффекты адреналина развиваются через 5-10минут после под­кожной инъекции и продолжаются 30-40минут. Препарат не устойчив в щелочном растворе, разлагается на воздухе и на свету. Розовая ок­раска раствора адреналина обусловлена присутствием окисленного продукта -адренохрома, коричневый цвет придают полимеры адре­налина.

Адреналин противопоказан при ишемической болезни сердца, арит­мии, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, атеро­склерозе, тиреотоксикозе, сахарном диабете.

Избирательные -адреномиметики прямого действия

Агонисты адренорецепторов оказывают преимущественное (норареналин) или избирательное (мезатон, нафтизин, ксилометазолин) действие на -адренорецепторы. Препараты этой группы применяют как сосудосуживающие средства при артериальной гипотензии и отеке слизистых оболочек.

НОРАДРЕНАЛИН(НОРЭПИНЕФРИН)является медиатором в ЦНС и периферических синапсах, составляет 10-30%катехоламинов на, почечников (при опухоли мозгового слоя надпочечников --феохромоцитоме доля норадреналина достигает 97%).

Лекарственный препарат норадреналин возбуждает ₁,₂и₁-адренорецепторы.

Норадреналин вызывает брадикардию, усиливая парасимпатический барорефлекс. Увеличивает АД в 5-10раз сильнее, чем адреналин, так как отсутствует заключительная гипотензивная фаза.

Ухудшает кровоток в головном мозге, легких, коже, органах пищеварения, почках, скелетных мышцах, усиливает гипоксию тканей, у больных вариантной стенокардией норадреналин, вызывая тяжелы коронароспазм, создает опасность инфаркта миокарда. Для норадреналина характерно также выраженное аритмогенное влияние.

Основное применение норадреналина --купирование сосудистого коллапса при травмах, хирургических вмешательствах, интоксикациях. Вводят в вену капельно 2--4 мл 0,2%раствора норадреналина гидротартрата в 1л 5%раствора глюкозы под контролем АД. Во избежание тромбофлебита вены промывают раствором глюкозы. При введении под кожу норадреналин вызывает сильный спазм сосудов, ишемию, некроз. Для устранения этих осложнений используют-адреноблокаторы (фентоламин, тропафен).

Норадроналин противопоказан при коллапсе на фоне наркоза из-за опасности аритмии.

МЕЗАТОН(ФЕНИЛЭФРИН)представляет собой избирательный-адреномиметик. Отличается от адреналина отсутствием гидроксила в 4-м положении ароматического кольца, устойчив к инактивации под влиянием КОМТ, действует слабее и продолжительнее.

Мезатон добавляют к растворам местных анестетиков, используют для осмотра глазного дна, лечения конъюнктивита (глазные капли),ринита, гайморита (капли в нос), острого вирусного крупа (вдыхание с помощью ультразвуковых ингаляторов).

Резорбтивное действие мезатона проявляется рефлекторной брадикардией, умеренным, но длительным повышением АД. Мезатон принимают внутрь, вводят под кожу и в мышцы при различных формах артериальной гипотензии, вливают в вену при нетяжелом коллапсе, в том числе на фоне наркоза (не вызывает аритмию). Противопоказания к применению мезатона -артериальная гипертензия, атеросклероз, склонность к спазмам сосудов, тиреотоксикоз, хронические заболевания сердца.

НАФТИЗИН и КСИЛОМЕТАЗОЛИН(ГАЛАЗОЛИН) --адреномиметики,производные имидазола. Оказывают местное сосудосуживающее действие. Используются в виде капель в глаз и нос при конъюнктивите,рините, гайморите. Длительное местное назначение мезато-ца,ксилометазолина и нафтизина может вызывать атрофию слизис­тых оболочек. Ксилометазолин и нафтизин не применяют при артери­альной гипертензии, тахикардии, атеросклерозе.

Нафтизин пролонгированного действия выпускается в эмульсии под названием САНОРИН.

Новые препараты группы ₁-адреномиметиков -МИДОДРИН (ГУТРОН) иЭТИЛЭФРИН(ЭФФОРТИЛ). Мидодрин является пролекарством и образует активный мотаболит в реакции диглицинизации. Его применяют в каплях внутрь, вводят в мышцы и вену. Этилэфрин назначают в таблетках внутрь и для инъекции под кожу, в мышцы и вену. Оба адренимиметика показаны для купирования артериальной гипотензии при интоксикациях, травмах, хирургических операциях, после родов.

Избирательные -адреномиметики прямого действия

Агонисты ₁и₂-адренорецепторов находят применение в кар­диологии и пульмонологии.

-Адреномиметики, используемые в кардиологии

ДОБУТАМИН(ДОБУЖЕКТ, ДОБУТРЕКС) представляет собой струк­турный аналог дофамина. Он образует 2энантиомера: (-)-энантио-мер является сильным агонистом1-адренорецепторов. Напротив, (+)-энантиомер эти рецепторы блокирует. В итоге используемая в медицинской практике смесь энантиомеров действует только на-адренорецепторы.-Адреномиметический эффект (+)-энантиомера в 10раз сильнее, чем (-)-изомера.

Добутамин усиливает сердечные сокращения без аритмии и выра­женной тахикардии, умеренно повышает потребность миокарда в кис­лороде, снижает общее периферическое и легочное сосудистое сопротивление, улучшает коронарный и почечный кровоток, стимулирует экскрецию почками ионов натрия и воды.

Препарат вливают в вену капельно при острой сердечной недос точности (инфаркт миокарда, кардиогенный шок, операции на сердце, травмы, кровопотеря, сепсис). Допустимо также введение добутамина при декомпенсации сердца у больных хронической сердечной недостаточностью.

Период полуэлиминации добутамина составляет всего 2-3мин вследствие быстрой инактивации под влиянием МАО. В течение2-3дней к добутамину развивается толерантность.

При большой скорости введения добутамин вызывает тахикардиаритмию, артериальную гипертензию, боль за грудиной, тошноту, головную боль. В месте инъекции может развиться флебит. Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, с осторожностью назначается при беременности и детям.

Адреномиметики, используемые в пульмонологии

ИЗАДРИН(ИЗОПРЕНАЛИН,НОВОДРИН, ЭУСПИРАН) -химический аналог норадреналина, имеющий изопропильный радикал при аминогруппе, оказывает бронхолитическое влияние через 1-2минуть,. после ингаляции аэрозоля, действует в течение 1-2часов.

ОРЦИПРЕНАЛИН(МЕТАРАМИНОЛ,АЛУПЕНТ, АСТМОПЕНТ) по строению близок изадрину, но имеет гидроксилы в 3-м и 5-м положениях ароматического кольца (резорцинол). Оказывает более избирательный₂-адреномиметичсский эффект, расширяет бронхи в 10-40 раз слабее изадрина через 30-60секунд после вдыхания аэрозоля, длительность действия составляет 4-5часов.

-Адреномиметики, несмотря на плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер, вызывают головную боль, головокруже­ние, нервозность, бессонницу, тремор рук. Их влияние на ₁-адренорецепторы сердца проявляется тахикардией (до 120-130сокращений в минуту), повышением проводимости, сократимости и потребности в кислороде.

Расширяют сосуды сердца, легких, скелетных мышц (возбуждают ₂-адренорсцепторы). Повышают систолическое АД и снижают его диастолический компонент, в итоге уменьшают среднее АД. Ухудшают почечный кровоток у здоровых людей, но повышают его при кардиогенном и септическом шоке. Стимулируют секрецию вазопрессина. Вы­зывают гипокалиемию, облегчая поступление ионов калия в скелет­ные мышцы и печень.

Изадрин и орципреналин вводят в вену при выраженной брадикардии, асистолии, атриовентрикулярной блокаде, для купирования приступов Морганьи-Адамс-Стокса (внезапная потеря сознания с судорогами, цианозом, дыхательными расстройствами; у больных не определяется АД, не прослушиваются тоны сердца; возникает при выраженной брадикардии).

Основное практическое значение имеет возбуждение ₂-адренореецепторов средних и мелких бронхов, преобладающее над другими эффектами при ингаляционном введении. Изадрин и орципреналин расширяют бронхи, тормозят секрецию бронхиальной слизи, повышают дренажную функцию мерцательного эпителия, увеличивают обра­зование сурфактанта в альвеолах легких. Препараты подавляют выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, базофи-лов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов; ингибируют фосфолипазуА₂; нормализуют проницаемость микрососудов легких. Вместе с тем,-адреномиметики не обладают истинным противовоспалительным эффектом глюкокортикоидов и не устраняют типичный для брон­хиальной астмы хронический десквамативный эозинофильный брон­хит.

-Адреномиметики расслабляют кишечник 1,2-адренорецепторы), матку (₂-адренорецегпоры), стимулируют гликогенолиз, гликонеогенез (₁-адренорецепторы), липолиз (₁-адренорецспторы), уве­личивают секрецию инсулина (₂-адренорецепторы).

-Адреномиметики применяют для терапии бронхиальной астмы, бронхообструктивного синдрома при хроническом бронхите и эмфи­земе легких. Бронхоспазм купируют ингаляцией аэрозолей с точным дозированием. Для курсового лечения вдыхают аэрозоли, изадрин принимают в таблетках под язык (прием внутрь невозможен из-за вы­раженной пресистемной элиминации), орципреналин назначают внутрь, под кожу и в мышцы. При ингаляции аэрозолей только 10-20%дозы поступает в легкие, остальное количество проглатывается. Серьезной проблемой становится неумение больного координировать вдох с вве­дением препарата.

Побочные эффекты -адреномиметиков при лечении бронхиаль­ной астмы обусловлены влиянием на сердечно-сосудистую систему. Препараты неадекватно повышают кислородный запрос сердца, со­здают опасность аритмии, некроза и фиброза миокарда. В начале те­рапии снижается напряжение кислорода в крови, так как усиливается вентиляция участков легких с плохим кровоснабжением.

При длительном приеме -адреномиметиков возможны деструкция мерцательного эпителия, сгущение мокроты, ухудшение дренажной функции бронхов, отек слизистой оболочки, привыкание.

Толерантность обусловлена уменьшением в бронхах числа ₂-адренорецепторов, их гомологической и гетерологической десенситизацией (см. лекцию 6).Изадрин вместо бронхолитического эффекта может вызывать бронхоспазм, так как преобразуется КОМТ легочной ткани в 3-метоксиизопротеренол, блокирующий-адренорецептор. Орципреналин устойчив к КОМТ.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ ₂-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Избирательные 2адреномиметики являются химическими аналогами изадрина или орципреналина. Вещества этой группы классифицируют по длительности бронхолитического эффекта (указана продолжительность действия):

Средства короткого действия:

• ГЕКСОПРЕНАЛИН(ГИНИПРАЛ, ИПРАДОЛ) - 3-5часов;

• САЛЬБУТАМОЛ(ВЕНТОЛИН. САЛАМОЛ) - 4-5часов;

• ТЕРБУТАЛИН(БРИКАНИЛ) - 3-7часов;

• ФЕНОТЕРОЛ(БЕРОТЕК) - 7-8часов.

Средства длительного действия (10-12 часов):

• КЛЕНБУТЕРОЛ(СПИРОПЕНТ)

• САЛМЕТЕРОЛ(САЛЬМЕТЕР, СЕРЕВЕНТ)

• ФОРМОТЕРОЛ(ОКСИС. ФОРАДИЛ)

₂-Адреномиметики расслабляют гладкие мышцы и слабее возбуждают ЦНС и сердце. Сальбутамол повышает частоту сердечных сокращений в 7-10раз меньше изадрина, тербуталин -в 4раза меньше. Наиболее выражен селективный эффект у салметерола (не вызывает кардиологические осложнения). Кленбутерол помимо-адреномиметического влияния оказывает миотропный, спазмолитический и секретолитический эффекты.

₂-Адреномиметики, в отличие от изадрина, устойчивы к действию КОМТ и не подвергаются метилированию в продукты, вызывающие бронхоспазм.

Препараты короткого действия в форме аэрозолей, порошков для ингаляций, таблеток и сиропов назначают при бронхиальной астме и бронхообструктивных синдромах различной этиологии с целью купирования и предупреждения бронхоспазма.

Средства длительного действия, а также сальбутамол в таблетках| "ВОЛЬМАКС"с медленным высвобождением показаны для курсового лечения.

Таблетки "Вольмакс" содержат лекарственное ядро с осмотически активным компонентом, покрытое полупроницаемой полимерной оболочкой, имеющей калибровочное отверстие. Вода из кишечника проникает в ядро и растворяет его. Под действием осмотического давления насыщенный раствор сальбутамола выбрасывается через калибровочное отверстие с постоянной скоростью в течение 9 часов.

САЛЬБУПАРТ(сальбутамол) и ПАРТУСИСТЕН(фенотерол) вводят капельно в качестве токолитиков (средства, расслабляющие, гладкую мускулатуру матки) при угрозе выкидыша и преждевременных родов. Дозы препаратов для токолитического эффекта более высоки, чемдля расширения бронхов.

Приприменении₂-адреномиметиков в акушерской практике необходимо считаться с риском отека легких у роженицы, а также с возможностью гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и ново­рожденного. Более безопасным является фенотерол, образующий глюкуроновые конъюгаты, не способные проникать через плаценту.

Все -адреномиметики противопоказаны при тиреотоксикозе, артериальной гипертензии, атеросклерозе, ишемической болезни сердца,аритмии, сердечной недостаточности, сахарном диабете, беременности, детям до 2лет. Неизбирательным влиянием на различные рецепторы обладает допамин

ДОФАМИН(ДОПАМИН,ДОПМИН, ИНТРОПИН) является аналогом медиаТОра центральной и периферической нервной системы. Идентифицированы различные типы рецепторов дофамина.D₁-рецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез внутриклеточного цАМФ;D₂-рецепторы ингибируют аденилат­циклазу, увеличивают калиевую проводимость мембран, блокируют кальциевые каналы.

Дофамин, полученный синтетическим путем, применяют для оказания нео­тложной помощи. Он плохо проникает в ЦНС вследствие высокой полярности молекулы и оказывает в основном периферические эффекты (у детей дофамин хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер). Фармакологическое действие дофамина зависит от дозы.

Дофамин в минимальных дозах (0,5-2мкг/кг-мин), возбуждаяD₁-рецепто­ры, расширяет мозговые, коронарные, мезентериальные, почечные сосуды, уве­личивает диурез.

В дозах 2-3мкг/кг-мин возбуждает ₁-адренорецепторысердца, что при­водит к усилению сердечных сокращений и росту сердечного выброса.

В дозах 7-10мкг/кг-мин активирует пресинаптические₂-адренорецепторыс увеличением высвобождения норадреналина из адренергических оконча­ний. Такое действие сопровождается тахикардией и даже аритмией.

В еще более высоких дозах (15мкг/кг-мин), возбуждая ₁-адренорецепторы,вызывает сужение сосудов, подъем АД, ухудшает почечный кровоток, умень­шает диурез (рациональна комбинация с препаратами, улучшающими кровоснаб­жение почек, например, с натрия нитропруссидом). Дофамин ингибирует синтез альдостерона.

Дофамин быстро инактивируется МАО, период полуэлиминации составляет неболее 9минут.

Дофамин вводят в вену капельно под контролем артериального, венозного давления и ЭКГ при кардиогенном, травматическом, токсическом, послеопера­ционном, гиповолемическом (в сочетании с плазмозаменителями) шоке, острой сердечной недостаточности. Длительность терапии не должна превышать 2 дней, так как быстро развивается привыкание (тахифилаксия).

При передозировке дофамина наблюдаются тахикардия, аритмия, гипо миокарда, легочная и системная гипертензия, гипофосфатемия, уменьшается диурез. От очень высоких доз возникает желудочное кровотечение, резко ухудшается периферическое кровообращение с развитом гангрены. У больных бронхиальной астмой дофамин вызывает приступы бронхоспазма. При попадании препарата под кожу развивается некроз.

Дофамин не применяют при тиреотоксикозе, феохромоцитоме, бронхиалы астме, глаукоме, аденоме предстательной железы. При беременности назначают только по жизненным показаниям.

АДРЕНОМИМЕТИК НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ - ЭФЕДРИН

ЭФЕДРИН -алкалоид эфедры хвощевой (кузмичева трава), известной в народной медицине Китая 5000лет. Эфедрин применяют с1924г. По химической структуре он близок адреналину, но лишен гидроксилов в ароматическом кольце, отличается низкой полярностью высокой липофильностью.

В механизме действия эфедрина сочетаются непрямые и пpямые адреномиметические эффекты:

'Вытесняет норадреналин из гранул адренергических окончаний по конкурентному принципу (не происходит экзоцитоз других компонентов гранул);

• Ингибирует МАО;

• Тормозит нейрональный захват норадреналина;

• Возбуждает адренорецепторы (преимущественно -адренорецепторы

О непрямом характере адреномиметического влияния свидетельствует феномен тахифилаксии (быстрое привыкание): при введении эфедрина через короткие интервалы времени гипертензивное деиствие утрачивается. Тахифилаксия обусловлена истощением фонда норадреналина в гранулах.

Местное действие

Местные эффекты эфедрина такие же, как у адреналина, но эфедрин действует слабее и продолжительнее. Он расширяет зрачки, снижает внутриглазное давление, вызывает спазм сосудов кожи ислизистых оболочек. Эфедрин в каплях применяют для осмотра глазного дна, а также при конъюнктивите, рините, гайморите.

Резорбтивное действие

Влияние на ЦНС

Эфедрин проявляет свойства психомоторного стимулятора, близкие к эффектам типичного представителя этой группы фенамина. Он повышаетет физическую и умственную работоспособность, придает бодрость, желание трудиться,временно уменьшает потребность во сне, улучшает настроение,оживляет моторику, тонизирует дыхательный и сосудодвигательный центрыпродолговатого мозга. При систематическом приеме возникаетразвитиепсихической зависимости. Стимуляция психомоторикиобусловленанепрямым адрено- и дофаминомиметическим действиемнасинапсы ретикулярной формации, таламуса, гипоталамуса, лимбическойсистемы (подробнее см. в лекции о психостимуляторах).

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Эфедрин усиливает сердечную деятельность и повышает АД слабее и в 7-10раз продолжительнее адреналина. При введении эфедрина частота сердечных сокращений может не изменяться, так как вобуждение-адренорецепторов сердца нивелируется рефлекторной активацией блуждающего нерва.

Эфедрин повышает АД, тонизируя сосудодвигательный центр. Меньшеезначение имеет возбуждение адренорецепторов сосудов.Улучшаеткровоток в сердце, скелетных мышцах, напротив, суживаетсосудыкожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости. Умереннорасширяет бронхи, расслабляет кишечник, матку, вызывает гипергликемию.

Применение резорбтивных эффектов

1.Энурез (ночное недержание мочи) -эфедрин снижает глубинусна,повышает тонус сфинктера мочевого пузыря, его принимают в порошках и таблетках на ночь.

2.Нарколепсия (патологическая сонливость) -эфедрин повышаетуровеньбодрствования мозга и работоспособность, назначается внутрь.

3.Бронхиальная астма -эфедрин показан для курсового лечения внутрь и купирования (в мышцы) нетяжелых приступов бронхоспазма.

4.Профилактика коллапса при спинномозговой анестезии -эфедринтонизирует сосудодвигательный центр и проявляет функциональный антагонизм с местными анестетиками, угнетающими этот центр продолговатого мозга, вводится под кожу или в мышцы.

5.Анафилактический шок, острая артериальная гипотензия при инъекционных заболеваниях, травмах, кровопотере -эфедрин вливают медленно в вену.

Эфедрин хорошо переносится больными, иногда через 10-15мин после его введения появляются легкая дрожь и сердцебиение.

Побочное действие эфедрина -нервное возбуждение, бессонница,тремор, психическая зависимость, задержка мочи, рвота, усиление потоотделения. Эфедрин противопоказан при бессоннице, артериальной гипертензии, атеросклерозе, органических заболеваниях сердца, тиреотоксикозе.