гематология. Депрессии кроветворения (этиопатогенез, клиническая картина, диагностика, лечение, профилактика)
 Скачать 134.09 Kb.
|
|
Депрессии кроветворения (этиопатогенез, клиническая картина, диагностика, лечение, профилактика) Приобретенные апластические анемии(АА) Апластические анемии- это заболевание, которое характеризуется глубокой панцитопенией в периферической крови и выраженной недостаточностью костно- мозгового кроветворения. В основе костно-мозговой недостаточности лежит жировое перерождение красного костного мозга с наличием воспалительных инфильтратов, представленных клетками мононуклеарно-фагоцитарной системы(моноцитами и макрофагами). Классификация АА( А.А.Масчан,1995г.) • Панцитопении и эритробластопении • Панцитопении: - врожденные(анемия Фанкони, Эстрен Дамешека, конгенитальный дискератоз, ретикулярный дисгенез, амегакариоцитарная, синдром Швахмана); - Приобретенные(идиопатические-75%), большей частью аутоиммунные; (симптоматические) с предполагаемым этиологическим фактором: - Пострадиационные, Лекарственные, Токсические, Ассоциированные с вирусами, - Ассоциированные с клональными заболеваниями кроветворения, Вторичные аплазии на фоне солидных опухолей, Вторичные аплазии на фоне иммуннопатологических синдромов; • Эритробластопении: - врожденные(анемия Даймонда Блекфана), - Приобретенные:(ПККА, опухолеассоциированные, после парвовирусной инфекции); Этиология и патогенез ПАА • Частота – 4 случая на 1 млн. дет. населения. • Заболевание полиэтиологично: развивается под влиянием различных факторов, чаще после вирусных инфекций (ЭПБ, Parva - вирусы, вирусы гепатита). • Патогенез: 1. Поражение гемопоэтических стволовых кроветворных клеток, 2. Поражение клеток стромального микроокружения, 3. Поражение иммунокомпетентных клеток (повышение Т8- супрессоров и уменьшение Т4-хелперов), 4. Нарушение цитокиновой регуляции, повышение ИЛ-2, IFN- гамма, TNF, повышенный апоптоз. 5. Это аутоиммунная агрессия по отношению к гемопоэзу. Основные механизмы подавления гемопоэза • Гемопоэз подавляется активированными Т- лимфоцитами и натуральными киллерами: (образование цитотоксических Т-клонов, выброс медиаторов иммунной супрессии кроветворения - ИНФ-гамма, ФНО-альфа и др.цитокины), • Активация Т-лф интерлейкином 2 приводит к нарушению процессов пролиферации и стимуляции апоптоза клеток –предшественниц, • Уменьшается количество гемопоэтических клеток, развивается аплазия костного мозга. Патогенез(продолжение) • Уменьшение пула гемопоэтических клеток костного мозга сопровождается : • нарушением обмена железа • отложением токсического железа в костном мозге, миокарде, печени • Нарушение функции этих органов. • Появление клонального кроветворения(МДС, ПНГ, ОМЛ). • Эволюция в классическую ПНГ составляет 11-17%. Клиническая картина ПАА • Варианты начала заболевания: • Острое( высокая лихорадка, некротическая ангина, слабость, потливость, боли в животе, геморрагический синдром); • Подострое (постепенное нарастание лихорадки, анемического и геморрагического синдромов); • Хронический вариант(начало исподволь, появляется повышенная утомляемость, слабость, отсутствие аппетита, головокружение, боли в животе); Клинические синдромы • Анемический синдром; • Геморрагический синдром; • Септико-некротический(присоединение инфекций); • Перманентный интравазальный гемолиз; • Общеклинические симптомы: - Нервная система(головная боль, миалгии, расстройство сна); - С-сос-система ( расширение границ, приглушенность тонов, систолический шум, тахикардия, снижение АД, стенокардия); - Жел.-кишечн.тракт(анорексия, рвота, боли в животе, кровотечение); - Костно-суставная система (диффузный остеопороз, истончение кортикального слоя, болевой синдром); - Почки (дистрофические изменения в канальцах и паренхиме вследствие гипоксии, эритроцитурия); Анемический синдром • Резкая бледность, общая адинамия, головные боли, головокружение, • Дети вялые, сонливы, с плохим аппетитом, • Лихорадка при присоединении интеркуррентных заболеваний, • Тахикардия, систолический шум, артериальная гипотония вследствие глубоких дистрофических изменений в мышце сердца в связи с гипоксией и кровоизлияниями. Геморрагический синдром • Кровоизлияния на коже, слизистых оболочках, в сетчатку глаза, конъюнктиву, головной мозг и др.; • Кровотечения: носовые, десневые, маточные, желудочно-кишечные; • Тип кровоточивости: петехиально-пятнистый, обусловленный: - тромбоцитопенией, вторичной тромбоцитопатией, повышенной проницаемостью сосудистой стенки, активацией тканевого фибринолиза. Септико-некротический синдром • Развивается в результате тяжелой панцитопении, обусловленной нарушением барьерной функции гранулоцитов(фагоцитоза); • Присоединением бактериальной, вирусной, грибковой или микст-инфекций; • Могут быть локальные воспалительные очаги, пневмонии, сепсис; • Нарастает геморрагический синдром вследствие развития ДВС на фоне бактериальной инфекции. Перманентный интравазальный гемолиз(ПИГ) • Умеренная иктеричность кожных покровов и слизистых; • Повышение непрямого билирубина; • Умеренный ретикулоцитоз (до 50%о); • Умеренное увеличение селезенки; • Гиперкоагуляционный синдром; • Повышенное тромбообразование (тромбозы мезентериальных сосудов, ОПН); Лабораторная диагностика • Периферическая кровь: анемия различной степени тяжести, нормохромная , макроцитарная, гипорегенераторная, тромбоцитопения, лейкопения и гранулоцитопения, ускоренная СОЭ; • Костный мозг: уменьшение количества гранулоцитарных клеток, относительный лимфоцитоз, снижение эритрокариоцитов, дизэритропоэз,угнетение МГКЦ-ростка; • Трепанобиопсия: диффузное заполнение костномозговых полостей жировой тканью с небольшими очагами кроветворных клеток или полное исчезновение последних; • Биохимия крови: повышенное содержание сывороточного железа, увеличение насыщения трансферрина, повышение активности печеночных ферментов при сопутствующем гепатите; • Проба на ломкость хромосом с диэпоксибутаном или митомицином С; • Определение клона ПНГ (CD55, CD59). Критерии диагноза • Диагноз ПАА устанавливается на основании клинических проявлений болезни и данных лабораторного обследования. • Трехростковая цитопения : Нв < 110г/л, гранулоцитопения < 2,0×10/л, тромбоцитопения< 100,0× 10/л • Снижение клеточности костного мозга и отсутствие МГКЦ по данным пунктата костного мозга. • Билатеральная трепанобиопсия – аплазия костного мозга(преобладание жировой ткани). Критерии тяжести ПАА • Нетяжелая АА: гранулоцитопения>0,5×10/л, тромбоцитопения < 100,0×10/л. • Тяжелая АА: гранулоцитопения < 0,5×10/л, тромбоцитопения< 20,0×10/л. • Сверхтяжелая(очень тяжелая): гранулоцитопения<0,2×10/л, тромбоцитопения <10,0×10/л, миэлокариоцитов менее 15 тыс в 1 мкл, клетки немиэлоидного ряда составляют 75%. Критерии тяжести АА(Camitta B.M. et al, 1976)  Варианты течения АА в зависимости от клона ПНГ • АА, протекающая без клона ПНГ • АА, протекающая с клоном ПНГ • АА, протекающая с синдромом ПНГ (субклинические признаки внутрисосудистого гемолиза). • Рефрактерная АА – отсутствие эффекта от проводимой комбинированной иммуносупрессивной терапии через 6 мес от начала лечения или после второго курса АТГ. Дифференциальный диагноз ПАА • Врожденные панцитопении, • Синдром аплазии на фоне других заболеваний(СКВ, хронический гепатит, метастазы солидных опухолей в к.м., острый лейкоз, злокачественные миэлопролиферативные заболевания, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, В12-дефицитная анемия, МДС как клональное заболевание, арегенераторный криз гемолитической анемии, хроническое течение ИТП с кровопотерей; Основные направления в лечении ПАА • Аллогенная трансплантация гистосовместимого костного мозга(ТГСК) или СК пуповинной крови; • ТГСК – аллогенная от неродственного донора или сибсов; • Иммуносупрессивная терапия( АТГ, сандиммун); • Колониестимулирующие факторы(КСФ); • лимфоцитоферез; • Спленэктомия; • Сопроводительная терапия(антибиотики, противогрибковые, противовирусные препараты); • Гемотрансфузионная терапия (ЭМОЛТ, тромбоконцентраты); • Вспомогательное лечение (андрогены - даназол, кортикостероиды для профилактики сывороточной болезни); • Виды ТГСК: аллогенная от родственного или неродственного донора; от альтернативного донора (пуповинная кровь); гаплоидентичная, аутологичная. Программное лечение ПАА с 2016г. • Комбинированная иммуносупрессивная терапия, включающая АТГ, циклоспоринА(сандиммун). • Включение в программное лечение индукторов кроветворения (Элтромбопаг) – агонисты тромбопоэтиновых рецепторов. • Заместительная гемотрансфузионная терапия (донорские эритроциты, тромбоконцентрат, СЗП). • Хелаторная терапия. Протокол 1-го этапа терапии АЛГ/АТГ • За 2 дня до АТГ назначают флуконазол 3-6мг/кг/сутки в 2 приема р.о. или в/в до 2-х недель; Ципрофлоксацин по 15мг/кг/сут. в 2 приема 14 дней; бисептол 3 -6 мг/кг/сутки по триметоприму на 2 приема до 3-х недель; • Ацикловир по 250 мг/м2 каждые 8 – 12 час. на протяжении 7-14 дней; преднизолон 1 мг/кг/сут. р.о. до 3-х недель; кальций Д3 никомед по 1-2 таб. в день до 4-х недель; • Ежедневно в течение 5-8 дней АТГ (курсовая доза 100-160- 200 мг/кг) в/в капельно на физ.р-ре . Инфузия 12 час. • продолжается преднизолон 1мг/кг/сутки или метипред 125-250 мг в/в капельно до и после АТГ; • Антигистаминные препараты в/в кап. 2 раза в сутки, до и после АТГ; • Трансфузии донорских тромбоцитов ежедн. при тромбоцитах менее 20тыс. • Трансфузии донорских эритроцитов при Нв. менее 80г/л. • Доза преднизолона постепенно снижается с 14-го дня курса, при отсутствии симптомов сывороточной болезни. • Сандиммун назначается на 2-й день после окончания АТГ; доза 4- 5 мг/кг до 1,5 – 2,5 лет. Доза снижается при повышении уровня циклоспорина в крови > 200-400нг/мл. • Одновременно назначаются препараты магния (магне-В6 или магнерот), • При отсутствии эффекта от АТГ через 3-6 мес.- повторный курс АТГ или спленэктомия. • КСФ при гранулоцитопении 5 мкг/кг п/к 1 раз в день до повышения гранулоцитов не менее 1000 в 1 мкл( лейкостим, граноцит, филграстим, нейпоген и др.) Основные осложненияиммуносупрессивной терапии • Осложнения терапии АТГ: - Аллергические и анафилактические реакции, - Сывороточная болезнь, - Усиление геморрагического синдрома. • Осложнения терапии циклоспорином: - Нефротоксичность (повышение креатинина, олигурия, периферические отеки), - Повышение АД, головные боли,тремор пальцев рук, парестезии, редко энцефалопатия, боли в животе, тошнота, рвота, гиперплазия десен. Диспансерное наблюдение АА • Общ. Анализ крови 1 раз в 2 – 4 недели+ тромбоц.+ретикул.; • Биохимическое исследование крови 1 раз в 2 – 4 недели; • Биохимическое исследование мочи 1 раз в 2 – 4 недели; • Коагулограмма 1 раз в 2 – 4 недели; • анализ мочи 1 раз в неделю; • Определение циклоспорина в крови и Mg 1 раз в неделю первый мес., затем 1 раз в 3-4 недели; • Стернальная пункция и трепанобиопсия через 6-12 мес. • ИФА и ПЦР-реакция на вирусы гепатита В и С 1 раз в 3 – 6 мес. • Бактериологические исследования при стойком повышении температуры >суток. • С диспансерного учета больные не снимаются. После ТГСК можно снимать с учета через 5 лет. • Дети должны быть обеспечены циклоспорином по решению врачебной экспертной комиссии. |