|
|
Месалазин с многократным приемом. Дизайн исследования биоэквивалентности
|
Дизайн исследования БЭ
22/06/2022
|
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ
Исследуемый препарат
|
Месалазин таблетки с пролонгированным высвобождением 500 мг (НАО «Северная звезда», Россия)
|
Референтный препарат
|
Пентаса® таблетки с пролонгированным высвобождением 500 мг (Ферринг Интернешнл Сентер С.А., Швейцария)
|
Дизайн исследования
|
Открытое, рандомизированное, перекрестное в двух периодах, с адаптивным дизайном исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов месалазина после многократного приема (по 4 раза в сутки с интервалом дозирования – 6 ч – 10 приемов) после еды с участием здоровых добровольцев.
Адаптивный дизайн выбран в виду неоднозначности/недостаточности данных по внутрииндивидуальной вариабельности препаратов месалазина.
|
Периоды и визиты клинического этапа исследования
|
Клинический этап исследования будет включать в себя следующие этапы:
ЭТАП СКРИНИНГА будет включать набор добровольцев и проведение их обследования; должен быть проведен в срок не более 14 дней до начала I периода исследования.
ПЕРИОД I:
Визит 1: госпитализация приблизительно на 3 суток – добровольцы будут госпитализированы в клинический центр, как минимум, за 10 ч до 1-го приема препарата и будут находиться там до заключительного осмотра, который будет проведен после отбора образца крови через 6 ч после 10-го приема препарата.
ОТМЫВОЧНЫЙ ПЕРИОД: не менее 4 дней (между 10-м приемом препарата на I периоде и 1-м приемом препарата на II периоде исследования).
ПЕРИОД II:
Визит 2: госпитализация приблизительно на 3 суток – добровольцы будут госпитализированы в клинический центр, как минимум, за 10 ч до 1-го приема препарата и будут находиться там до заключительного обследования, которое будет проведено после отбора образца крови через 6 ч после 10-го приема препарата.
ЗАВЕРШАЮЩЕЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ (в конце Визита 2):
включает обследование добровольцев с целью оценки состояния их здоровья в конце исследования.
ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЙ ТЕЛЕФОННЫЙ КОНТАКТ:
контрольный телефонный звонок через 7 дней после приема последней дозы исследуемого препарата/референтного препарата.
|
Участники исследования
|
В исследование будут рандомизированы 116 добровольцев: мужчины и женщины в возрасте 18-45 лет, соответствующие требованиям критериев включения при отсутствии критериев невключения.
На основе 90% двухсторонних доверительных интервалов для отношений средних геометрических значений фармакокинетических параметров AUC и Cmax месалазина, полученных в опубликованных ранее исследованиях биоэквивалентности, были рассчитаны коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности (ISСV), их значения представлены в Таблице:
Pharmacokinetic parameters
|
ISCV, %
|
Kanala et al., 2014
|
Cmax
|
19.76%
|
AUC0-t
|
26.88%
|
Aldo et al., 2009
|
Cmax
|
54.01%
|
AUC0-t
|
44.95%
|
Zhang et al., 2019
|
Cmax
|
55.28% / 42.31%
|
AUC0-t
|
52.07% / 35.63%
|
Product Monograph “Pr PENTASA® Extended-release tablets 500 mg and 1 g”
|
Cmax
|
81.84%
|
AUC0-t
|
61.72%
|
PAR UK/H/4008/001/DC
|
Cmax
|
114.63%
|
AUC0-t
|
68.3%
|
Jakate et al, 2019
|
Cmax
|
179% / 214%
|
AUC0-t
|
100% / 301%
|
FDA: NDA 204-412 for Mesalamine Delayed release Capsules
|
Cmax
|
Up to 200%
|
AUC0-t
|
Up to 306%
|
На основании опубликованных данных ISCV для AUC и Cmax месалазина варьировали в очень широком диапазоне – от 20 до 300%.
Результаты собственного исследования биоэквивалентности сравниваемых препаратов месалазина, проведенного после однократного приема натощак (№14022018-MesalSZ-001):
ФК параметр
|
ISCV, %
|
AUC0-t
|
47.26%
|
Cmax
|
52.13%
|
Размер выборки для I стадии исследования (на основе данных, полученных в исследовании с однократным приемом натощак):
106 добровольцев (необходимы для доказательства БЭ, ISCV 52%, мощность 80%, µT/µR отношение в диапазоне 0.95 – 1.05) + 10 добровольцев (на случай досрочного выбывания) = 116 добровольцев
Размер выборки для II стадии исследования: при необходимости проведения размер выборки будет оценен на основе значений ISCV основных ФК параметров месалазина, полученных на I стадии.
|
Прием препарата
|
Многократный прием: 10 приемом препарата – по 4 раза в сутки с интервалом дозирования 6 ч
Каждая доза: 2 таблетки по 500 мг месалазина.
|
Период отмывки
|
Не менее 4 дней (между 10-м приемом препарата на I периоде и 1-м приемом препарата на II периоде исследования).
|
Натощак/ после еды
|
После приема пищи
|
Отбор образцов крови
|
До 1-го, 8-го, 9-го и 10-го приемов препарата, через 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6 ч после 10-го приема препарата (n = 16)
|
Матрица
|
Плазма крови
|
Аналиты
|
Месалазин
|
Аналитическиий метод
|
ВЭЖХ-МС или ВЭЖХ-МС/МС
Ожидаемый диапазон Cmax: 100 – 2000 нг/мл.
НПКО аналитической методики: не выше 5 нг/мл
|
ФК параметры
|
Для месалазина будут определяться следующие фармакокинетические параметры:
Cmax,ss
|
Максимальное измеренное значение концентрации действующего вещества в плазме крови добровольца в интервале дозирования при достижении равновесного состояния;
|
Tmax,ss
|
Время достижения Cmax,ss;
|
AUC0-τ
|
Площадь под фармакокинетической кривой в интервале дозирования при достижении равновесного состояния;
|
Cτ,ss
|
Концентрация действующего вещества в плаазме крови добровольца в конце интервала дозирования при достижении равновесного состояния (через 6 ч после 10-го приема препарата в рамках каждого периода);
|
Cpd
|
Концентрация действующего вещества в плазме крови добровольца до приема препарата (pre-dose) на 8-й, 9-й и 10-й дни дозирования в рамках каждого периода;
|
Cavg
|
Средняя концентрации действующего вещества в плазме крови добровольца в интервале дозирования при достижении равновесного состояния;
|
PTF
|
Peak-to-Trough Fluctuation (Степень флуктуации концентрации действующего вещества в плазме крови добровольца в интервале дозирования при достижении равновесного состояния).
|
Основные фармакокинетические параметры (используемые для оценки биоэквивалентности препаратов): площадь под фармакокинетической кривой AUC0-τ, максимальная концентрация Cmax,ss в интервале дозирования и концентрация в конце интервала дозирования Cτ,ss при достижении равновесного состояния.
|
Оценка БЭ
|
Вывод о биоэквивалентности сравниваемых препаратов будет сделан с использованием подхода, основанного на оценке параметрических двусторонних (1-2α)*100% доверительных интервалов для отношений средних геометрических значений фармакокинетических параметров AUC0-τ, Cτ,ss и Cmax,ss месалазина для исследуемого препарата и референтного препарата. Границы интервалов будут округляться до двух знаков после запятой. Препараты будут считаться биоэквивалентными, если границы оцененных доверительных интервалов для AUC0-τ, Cτ,ss и Cmax,ss месалазина находятся в пределах 80.00 – 125.00%.
|
Оценка безопасности
|
Физикальный осмотр, измерение ОЖП, сбор жалоб, регистрация нежелательных явлений: на этапе скрининга, периодически в ходе основных периодов и при завершении исследования.
Тест на наркотики: на этапе скрининга и при госпитализации в клинический центр на основных периодах исследования.
Тест на алкоголь: на этапе скрининга и при госпитализации в клинический центр на основных периодах исследования.
Тест на беременность в моче: на этапе скрининга, при госпитализации в клинический центр на основных периодах исследования и при завершении исследования.
Лабораторный анализы крови и мочи: на этапе скрининга, после завершения I периода и при завершении исследования:
общий анализ крови (гемоглобин, эритроциты, гематокрит, тромбоциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула крови, СОЭ);
биохимический анализ крови (общий белок, общий холестерин, глюкоза, креатинин, общий билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ);
общий анализ мочи (рН мочи, белок в моче, глюкоза в моче, кетоновые тела, лейкоциты, эритроциты).
Серологический анализ на вирусы гепатитов В и С (HbsAg, HCV), ВИЧ и сифилис: на этапе скрининга.
ЭКГ в 12 отведениях: на этапе скрининга, после завершения I периода и при завершении исследования.
|
Страница из
|
|
|
Скачать 65.16 Kb.