Мед инф 9 декабря. Доказательная медицина

• Название: Доказательная медицина
• Дата: 23.12.2020
• Размер: 25.45 Kb.
• Имя файла: Мед инф 9 декабря.docx
• Тип: Документы; #163364

Что такое доказательная медицина? Определение понятия и исторические перспективы

Единого определения термина "доказательная медицина" не существует, и в литературе его можно встретить более чем в 10 вариантах. Наиболее употребляемым и официальным определением является формулировка, предложенная рабочей группой экспертов Evidence Based Medicine Working Group в 1993 году: доказательная медицина (evidence based medicine) - это раздел медицины, основанный на доказательствах, предполагающий поиск, сравнение, обобщение и широкое распространение полученных доказательств для использования в интересах больных.

Также существуют более узкие и альтернативные подходы к определению данного термина, например у Триши Гринхальх: доказательная медицина - это усиление традиционных навыков клинициста в диагностике, лечении, профилактике и других областях путем систематического формулирования вопросов и применения математических оценок вероятности и риска.

Однако, несмотря на отсутствие единого определения понятия "доказательная медицина", разные авторы под этим термином понимают:

• добросовестное,точное осмысленное использование результатов наиболее доказательных из существующих клинических исследований для выбора методов лечения конкретных больных

• гарантирование наиболее эффективного, безопасного и экономичного лечения, основанного на самых надежных из доступных доказательств

• сбор,интерпретацию интеграцию надеж ных клинических данных, полученных в резуль­ тате сообщений пациентов, наблюдений специалистов и при проведении испытаний

• технологию поиска, анализа, обобщения и применения медицинской информации, позволяющую принимать оптимальные клинические решения

• процесс непрерывного самоуправляемого обучения, позволяющий интегрировать наиболее надежные из существующих доказательств с индивидуальным опытом

• набор эволюционирующих принципов, стратегий и тактик в лечении

• новую парадигму клинической медицины, отличающуюся от прежней меньшим воздействием субъективного фактора на выбор критериев диагностики и терапии и требующую от врача критической оценки мнений различных экспертов и результатов клинических исследований

• технологию получения достоверной и доказательной информации при осуществлении ис­следований, начиная от доклинического уровня, заканчивая организацией и администрированием в здравоохранении.

Таким образом, различные формулировки содержат общий конструктивный момент: потенциальные возможности доказательной медицины позволяют дополнить интуицию и квалификацию врача, мнения авторитетных экспертов и рекомендации популярных руководств и спра­вочников новейшей и достоверной информацией о наиболее эффективных, безопасных и эконо­мичных современных подходах к лечению на го­ сударственном, региональном, популяционном, субпопуляционном и индивидуальном уровнях, способствуя выбору оптимального варианта ре­шения в каждом конкретном случае. Кроме того, доказательная медицина не ограничивается то­лько клиническими исследованиями лекарствен­ных средств, ее принципы применимы к любой области медицины и подразумевают комплекс­ный анализ всех материалов, использующихся при создании и усовершенствовании любой ме­дицинской технологии. Под, медицинской техно­логией понимается совокупность методов (прие­мов, способов) лечения, диагностики, профилак­тики, реабилитации, средства (нескольких средств), с помощью которых данный метод осу­ществляется, а в некоторых случаях и способ по­лучения средства, применяемого в данной техно­логии (приказ Минздравсоцразвития No 6317).

Впервые в печати термин "доказательная ме­дицина" появился осенью 1990 года в Канаде в издании университета МакМастер в следующем контексте: "При повседневном использовании методов диагностики, лечения и профилактики необходимо придерживаться просвещенного скептицизма. Такой подход, получивший назва­ние доказательной медицины, основан на кон­цепции, изложенной в руководстве "Клиниче­ская эпидемиология". При этом основы упомяну­ той концепции действительно были развиты британскими эпидемиологами Ричардом Доллом и Арчи Кокрейном на основе принципов количе­ ственного экспериментального дизайна, предло­ женных в 20-х годах прошлого столетия Рональ­ дом Фишером. Однако из этого не следует, что медицина, основанная на доказательствах, по­ явилась лишь в начале или, более того, в конце XX века. Развитие научных подходов в медицине продолжается более 2,5 тысячи лет, со времен Гиппократа. Тысячу лет назад Абу Али Ибн Сина (Авиценна) упоминал в своем трактате о теории проведения "клинических исследова­ний". В XV веке армянский врач и естествоиспы­татель Амирдовлат Амасиаци в своем трактате "Ненужное для неучей" сформулировал 7 основ­ ных условий, которых он рекомендует придерживаться при проведении испытаний лекарств, при этом они перекликаются с принципами, ле­жащими в основе современных клинических ис­следований. В Париже в середине XIX века Пьер Шарль Александр Луи предложил принципы статистического анализа в оценке медицинского лечения.

Таким образом, в течение всего этого време­ни в разных странах происходило формирование и усовершенствование методов доказательств, начиная от мнения отдельного специалиста до формирования единых национальных стандар­ тов. С 90-х годов XX века по настоящее время окончательно произведена формулировка проб­лемы и очерчен круг вопросов, связанных с до­казательностью информации, в том числе и в медицине. Это связано с процессами глобализа­ ции и осознанием необходимости интеграции усилий всего человеческого сообщества в реше­ нии насущных проблем существования и разви­ тия. В свете данных процессов происходит фор­ мирование единых, всеобщих критериев оценки эффективности способов и методов диагности­ ки, лечения и профилактики, в том числе и фар- макотерапевтических, а также подходов к докли­ ническим исследованиям, методов производства и получения лекарственных средств (GLP, GCP, GSP, GPhP, GMP и т.д.).

Типы проводимых исследований. Общие требования к качеству проведения исследова­ ний

Прежде чем приступить к описанию требова­ ний, предъявляемых к качеству результатов ис­ следований, претендующих на право явиться основой для выработки оптимальных и надеж­ ных рекомендаций, стратегий и тактик лечения, представляется необходимым рассмотреть во­ прос о том, какие вообще исследования возмож­ ны и что является предметом изучения в рамках каждого из них.

Все исследования можно подразделить на 2 типа - первичные и вторичные.

К первичным исследованиям относятся:

а) эксперименты на животных или добро­ вольцах в искусственных и контролируемых условиях;

б) клинические испытания, при которых вме­ шательство, например, лекарственную терапию, проводят на группе пациентов с последующим ее наблюдением;

в) исследования, при которых различные па­ раметры (гигиенические, физиологические, эпи­ демиологические и т.д.) измеряют в группах лю­ дей.

Вторичные исследования — это:

а) обзоры (несистематические - обобщение результатов первичных исследований; система­ тические - обобщение первичных исследований на основе жестких критериев; метаанализ - обоб­ щение количественных данных нескольких ис­ следований);

б) клинические рекомендации - сформули­ рованные выводы из первичных исследований, касающихся требований к действиям врача;

в) анализ принятия решений - на основе пер­ вичных исследований формирует подходы к управлению здравоохранением или распределе­ нию ресурсов, позволяет строить "древо" реше­ ний, которые принимают врачи, пациенты или администраторы при выборе способов лечения или при распределении ресурсов;

г) экономический анализ - на основе резуль­ татов первичных исследований делает вывод о целесообразности финансирования определен­ ных вмешательств.

Достоверность результатов, полученных в ходе различных исследований, определяется применением международных рекомендаций и стандартов:

на доклиническом этапе исследования — при­ менением международных стандартов качест­ венной лабораторной практики GLP (Good Labo­ ratory Practice);

на клиническом этапе исследования - приме­ нением международных стандартов качествен­ ной клинической практики GCP (Good Clinical Practice), международных мультицентровых кли­ нических испытаний (ММКИ);

при использовании биостатистики (во время планирования исследования, обработки и ана­ лиза полученных данных) — применением меж­ дународных стандартов качественной статисти­ ки GSP (Good Statistical Practice);

при производстве, транспортировке, хране­ нии и отпуске лекарств - соблюдением междуна­ родных стандартов производства лекарств и ап­ текарских стандартов GMP (Good Manufactured Practice), GPhP (Good Pharmaceutical Practice).

О доказательности и информативности ре­ зультатов, полученных в ходе различных иссле­ дований, можно судить по принятым критериям качества доказательств. Так, по экспертной оценке Шведского совета по технологии оцени­ вания качества доказательств в здравоохране­ нии, доказательства по качеству распределяются (по нарастающей):

• описание отдельных случаев

• результат наблюдений

• поперечные (перекрёстные) исследования

(клинико-эпидемиологические - сбор данных в определенный момент в прошлом - анализ исто­ рий болезней и т.д.)

• исследования типа "случай-контроль" (для выявления этиологии заболеваний - определе­ ние патогенного фактора в прошлом)

• когортные исследования (две или более группы, дополнительные наблюдения за здоро­ выми лицами, используют для прогноза заболе­ ваемости)

• нерандомизированные испытания с исто­ рическим контролем

• нерандомизированные испытания с одновременным контролем

• рандомизированные двойные слепые конт­ ролируемые испытания

• систематические обзоры и метаанализы.

Доклинический этап исследований

В Российской Федерации проведение до­ клинических исследований регламентируют следующие нормативные правовые акты: Фе­ деральный закон "О лекарственных средст­ вах" от 22.06.1998 г. (последняя редакция от 22.08.2004 г.), статья 36 "Доклинические иссле­ дования лекарственных средств", Приказ No 267 от 19.06.2003 г. "Об утверждении правил лабора­ торной практики", "Правила лабораторной прак­ тики (GLP) в РФ".

На основании и с учетом вышеуказанных нормативных документов составлено "Руковод­ ство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ", Москва, 2005, под редакцией члена-корреспон­ дента РАМН, профессора Р.У. Хабриева, кото­ рое соответствует в большей части международ­ ным рекомендациям "Good Laboratory Practice for non clinical laboratory" (США) и "OECD Prin­ ciples on Good Laboratory Practice" (Евросоюз). Именно данное "Руководство" в настоящее вре­ мя является настольной книгой российского ис­ следователя, проводящего экспериментальное изучение новых фармакологических веществ.

Доклинические исследования лекарствен­ ных средств должны проводиться с учетом ряда общих принципов. Во-первых, любое исследова­ ние проводится по утвержденному плану с веде­ нием протокола и последующим составлением отчета. Во-вторых, исследования на животных проводятся в соответствии с международными правилами и этическими нормами. В-третьих, производство, хранение и обращение с исследуе­ мым лекарственным средством должно осущест­ вляться в соответствии с правилами GMP, а ис­ пользование - с утвержденным протоколом ис­ следования. В-четвертых, исследование должны проводить лица, имеющие необходимое образо­ вание, подготовку, квалификацию и опыт рабо­ ты. И, наконец, в-пятых, обязательным условием является функционирование системы обеспече­ ния и контроля качества проводимых исследова­ ний как со стороны руководителя исследований, так и лиц, ответственных за мониторинг, из чис­ ла сотрудников, не участвующих в исследова­ нии.

Требования GLP к уровню проведения экс­ периментальных (доклинических) испытаний можно условно разделить на две составляющие. Первая - это требования и рекомендации по планированию и проведению экспериментов, подра­ зумевающие наличие четкой структуры исследо­ вания и соблюдения общепринятых междуна­ родных норм при его выполнении.

Таким образом, необходимыми условиями проведения доклинического исследования ле­ карственных средств являются:

• наличие протокола исследования, отража­ ющего цели работы и методы, используемые для достижения этих целей; помимо цели и задач, протокол включает в себя сведения об исследуе­ мом лекарственном средстве, сведения о препа­ рате сравнения, используемые методы исследо­ вания, описание используемой тест-системы, способы и пути введения исследуемого вещества и препарата сравнения, схему исследования и ее обоснование, этические и правовые нормы, оценку эффективности и безопасности исследуе­ мого вещества, описание методов статистиче­ ской обработки результатов, порядок составле­ ния отчета и использованную для планирования проведения экспериментов литературу

• проведение экспериментов только на здо­ ровых животных

• наличие контрольной группы

• использованиерандомизации

• наличие препарата сравнения

• использование в работе стандартных опе­

рационных процедур, в том числе и при содержа­ нии, кормлении и уходе за животными

• применение рекомендуемых тест-систем (схем испытаний и воспроизведения моделей за­ болеваний)

• использование общепринятых и адекват­ ных для каждого конкретного случая методов статистической обработки.

В ходе экспериментов должны вестись чет­ кие записи результатов, при этом первичные дан­ ные должны немедленно регистрироваться, под­ писываться и датироваться для исключения воз­ можности переписывания или подмены. После окончания проведения исследования все матери­ алы должны передаваться в архив. При составле­ нии отчетов по проведенным исследованиям не­ обходимо придерживаться рекомендованной формы, позволяющей в дальнейшем полно и по­ дробно анализировать полученные данные и де­ лать соответствующие заключения.

Также неотъемлемой частью проведения до­ клинических исследований является соблюдение конфиденциальности в отношении любых дан­ ных, полученных в ходе исследования, в соот­ ветствии с законодательством Российской Феде­ рации.

Вторая составляющая требований GLP - это требования к материально-технической базе при проведении доклинических исследований.

Так, например, помещения, предназначен­ ные для подобного рода работ, должны распо­ лагаться и эксплуатироваться таким образом, чтобы обеспечить качественное выполнение ис­ следования. Обязательно наличие вивария, соот­ ветствующего требованиям санитарно-эпидеми­ ологического и ветеринарного законодательства, который позволяет осуществлять изоляцию вновь поступающих и больных животных, раз­ дельно содержать различные виды животных с соблюдением рационов и режимов кормления, светового режима и т.д. Оборудование и измерительная техника, использующиеся для проведе­ ния доклинических испытаний, обязательно должны проходить метрологический контроль и калибровку в установленном порядке. Все иссле­ дуемые и стандартные вещества должны быть изготовлены в соответствии с требованиями GMP и GPhP. В процессе хранения и использова­ ния веществ необходимо строго соблюдать тем­ пературный режим, условия и сроки хранения, обеспечивать меры безопасности и т.д.

Клинический этап исследований

Проведение клинических исследований в РФ регламентирует Федеральный закон "О лекарст­ венных средствах", в состав которого входит ряд статей, посвященных различным аспектам орга­ низации клинических испытаний. К ним отно­ сятся:

статья 37. Разрешение и проведение испыта­ ний лекарственных средств;

статья 38. Правовая основа проведения кли­ нических исследований лекарственных средств и финансирования клинических исследований;

статья 39. Клинические исследования лекар­ ственных средств;

статья 40. Права пациентов, участвующих в клиническом исследовании;

статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств сообщать о случаях по­ бочных действий и об особых взаимодействиях лекарственных средств с другими лекарственны­ ми средствами.

В настоящее время клинические исследова­ ния принято подразделять на следующие фазы:

I фаза - клинико-фармакологическое иссле­ дование (служит для изучения фармакокинети- ческих свойств и подтверждения безопасности нового лекарственного средства (5-10 добро­ вольцев);

II фаза - пилотные (фаза Па) и контролиру­ емые (фаза Пб) исследования (100-200 больных); Па - поиск дополнительных фармакологиче­

ских свойств изучаемых веществ;

Пб - контролируемые исследования (конт­

роль исходного состояния, плацебо-контроль, активный контроль); обязательна рандомизация для исключения отличий больных в группах по половому признаку, возрасту, тяжести заболева­ ния и т.д. (обычно I и II фазы клинических иссле­ дований проводят совместно);

III фаза - расширенные клинические исследо­ вания (рандомизация, плацебо-контролируемые, неконтролируемые, иногда многоцентровые);

IV фаза - пострегистрационные исследо­ вания - изучение возможностей для расшире­ ния показаний к применению лекарственных средств, усовершенствования режимов назначе­ ния и схем лечения (ретроспективные - прово­ дятся на основании прошлого опыта, проспек­ тивные - планируются на перспективу до начала набора больных и проводятся по общему прото­ колу).

О достоверности и информативности резуль­ татов, полученных в ходе клинических исследо­ ваний, можно судить по принятым в доказатель­ ной медицине уровням и значениям достоверно­ сти и доказательности полученных данных.

Согласно классификации рекомендаций Международного комитета экспертов АСС/АНА по степени обоснованности, доказательства по уровню значимости распределяются на классы, а доказанность соответствует нескольким уров­ ням.

Значение доказательств

Класс I - доказательства и/или соглашение экспертов о том, что лечебное или диагностиче­ ское вмешательство полезно и эффективно.

Класс II - противоречивые данные и/или рас­ хождение мнений экспертов о пользе/эффектив­ ности лечения или диагностических мероприя­ тий.

IIа - значимость доказательств/мнений ско­ рее в пользу вмешательства.

IIb - польза или эффект менее убедительны.

Класс III - доказательства и/или соглашение экспертов о том, что лечебное или диагностиче­ ское вмешательство неэффективно и может быть опасно.

Уровень доказанности

А - по крайней мере, два рандомизирован­ ных исследования, поддерживающих рекомен­ дации.

В - одно рандомизированное исследование и/или метаанализ нерандомизированных иссле­ дований, поддерживающих рекомендации.

С - консенсус мнения экспертов.

Качественность результатов, полученных в ходе клинического этапа исследований, опреде­ ляется применением международных стандартов качественной клинической практики GCP (Good Clinical Practice), которые предъявляют ряд тре­ бований к методическому уровню и ходу клини­ ческих испытаний, при этом необходимым явля­ ется:

• выбор испытуемых с определением клини­ ческого фенотипа (критерии включения/невклю­ чения в исследование)

• наличие контрольной группы

• использованиерандомизации(распределе­ ние испытуемых в группы методом случайной выборки)

• "слепота" исследования (отсутствие ин­ формации о методе лечения у пациентов, а в ряде случаев и у врачей)

• наличие четкой структуры исследования

• обозначение границ исследования (основ­ ных показателей, по которым будет оцениваться эффективность исследуемого метода).

Выбор испытуемых перед началом клини­ ческого исследования должен быть адекватным, с учетом показателей, которые оказывают или могут оказывать влияние на исход заболевания или эффект лекарственного средства. Отбор па­ циентов следует проводить на основании четких критериев включения/невключения в исследова­ ние, то есть с определением клинического фено­ типа, с целью обеспечения однородности попу- ляционной выборки. Обычно критерии отбора базируются на следующих показателях: возраст, пол, диагноз, длительность заболевания, тяжесть заболевания и т.д.

Одно из главнейших требований к клиниче­ ским исследованиям состоит в том, что исследо­ вание должно быть контролируемым, то есть включать контрольную группу пациентов. Дан­ ная группа либо не получает никакого лечения, либо получает плацебо - лекарственную форму, не отличающуюся от исследуемого препарата по всем свойствам, но не обладающую терапевтиче­ ской активностью в отношении оцениваемого признака (так называемый плацебо-контроль или негативный контроль). Известно несколько типов или форм плацебо (подробно см. Ла­ пин И.П., 2000, 2001). Оно может быть простым (стандартным), когда в составе имеется один из индифферентных ингредиентов - крахмал, тальк, каолин, мел, а для растворов - изотониче­ ский раствор хлорида натрия. Для более точной имитации используют сложные плацебо, содер­ жащие дополнительные ингредиенты, имити­ рующие качества или даже побочные эффек­ ты, например, цвет, горький вкус, сухость во рту и т. д. Однако использование плацебо не всегда необходимо, а иногда и неэтично. В этих случаях используется метод активного контроля, когда контрольная группа представлена пациентами, получающими другие методы лечения, напри­ мер, эквивалентными препаратами сравнения, или стандартную терапию. В ряде ситуаций возможно использование исторического контро­ ля, когда используют данные проведенного в прошлом большого широкомасштабного иссле­ дования. Это необходимо в том случае, если не

существует другого эффективного метода лече­ ния известной патологии или редкого заболева­ ния.

Если все участники исследования информи­ рованы о том, какой конкретно метод лечения получает конкретный пациент, исследование но­ сит название открытого. Для уменьшения по­ грешностей результатов исследования, связан­ ных с неоправданными ожиданиями пациента или исследователя, используется так называемое

"ослепление". Слепое исследование предполага­ ет, что испытуемый не имеет информации о ме­ тодах лечения, и, таким образом, исключается влияние на результаты лечения субъективных факторов. При простом слепом распределение неизвестно пациентам, в двойном слепом - ис­ следователям и пациентам, в тройном слепом - также и лицам, организующим исследование и анализирующим его результаты.

При распределении пациентов по группам необходимо применять процедуру рандомизации, предполагающую назначение испытуемых в группы методом случайной выборки для исключения влияния исходных переменных на конечный результат лечения. При этом распределение вариантов лечения в случайном порядке не мо­ жет быть достигнуто путем беспорядочного от­ бора. Истинно случайная процедура отбора мо­ жет быть осуществлена при помощи не завися­ щего от человека метода.

Известно большое количество методов ран­ домизации (подробно см. Сергиенко В.И., Бонда­

рева И.Б., 2001). Так, простая рандомизация ос­ нована на прямом применении датчиков (таблиц) случайных чисел. Основным недостатком данно­ го метода является формирование групп, различ­ ных по численности больных. Метод последова­ тельных номеров позволяет избежать данного недостатка. Однако численность групп уравно­ вешивается только к концу процедуры рандоми­ зации. Метод адаптивной рандомизации под­ держивает равное число пациентов в группах в течение всей процедуры рандомизации, при этом в начале лечения пациенты распределяются рав­ новероятно, а затем оценивается численность уже имеющихся групп, и вероятность попасть в группу с большей численностью снижается для очередного испытуемого. При блочной рандоми­ зации перед началом исследования пациентов условно разделяют на равные блоки. Затем бло­ ки случайно распределяют, например, пользу­ ясь таблицей случайных чисел.

Повысить эффективность процедуры рандо­ мизации и улучшить однородность групп позво­ ляет стратификационная рандомизация. Стра­ тификация обеспечивает распределение испыту­ емых по группам лечения с учетом наиболее значимых факторов, существенно влияющих на исход, например, возраста, анамнеза и т.д.

Некоторые методы рандомизации основаны на процедурах, заимствованных из теории игр, например, методы "игра на лидера", "однорукий бандит " и другие. Недостатком этих методов яв­ ляется существенная разница в численности групп, что затрудняет в дальнейшем статистиче­ ский анализ.

Для каждого клинического исследования пе­ ред его началом должны быть обозначены конеч­ ные точки или границы исследования, то есть основные конечные показатели, по которым будет оцениваться эффективность изучаемого метода лечения. В качестве конечных точек ис­ пользуются следующие показатели:

• клинические исходы заболевания - изле­ чение, предотвращение рецидива, снижение не­ трудоспособности, предотвращение последствий и осложнений, облегчение симптомов и т.д. (исходы заболеваний по приказу МЗ РФ No 303)

• качество жизни пациентов

• показатели экономического характера (ко­ эффициент затратной эффективности и т.д.).

Приэтомнекоторыеконечныеточкиопреде­ ляются как жесткие, например, клинические исходы заболеваний, а некоторые как мягкие, на­ пример, показатели качества жизни.

В ряде исследований вместо клинических ис­ ходов заболевания используется критерий-заме­ нитель — суррогатные конечные точки. Это от­ носительно легко измеряемый параметр, пред­ сказывающий редкий или отдаленный исход токсического фактора (например, загрязняющий агент), терапевтического вмешательства (лекар­ ственный препарат, хирургическая процедура, совет), но не являющийся сам по себе прямым показателем клинической пользы или вреда. Растущий интерес к промежуточным (суррогатным) конечным точкам обусловлен тем, что, во-пер­ вых, их использование может значительно уменьшить размер выборки, продолжитель­ ность и соответственно стоимость клинических испытаний, и, во-вторых, можно оценивать эффекты лечения в ситуациях, когда исполь­ зование основных показателей сложно или не­ этично. В оценке лекарственных препаратов наи­ более часто применяют следующие суррогатные точки:

• показатели фармакокинетики (кривые из­ мерения концентрации препарата или его актив­ ных метаболитов в зависимости от времени)

• показатели измерений in vitro (определе­ ние средней ингибирующей концентрации анти­ микробного препарата в культуре бактерий)

• макроскопический вид тканей (эрозия сли­ зистой желудка при эндоскопическом исследо­ вании)

• изменения в уровне "биологических мар­ керов заболевания" (микроальбуминурия для определения диабетической болезни почек)

• рентгенологические данные (затемнение на рентгенограмме грудной клетки).

Так, на доклиническом этапе исследований выбор дозы для клинического изучения очень ча­ сто проводят по суррогатным точкам на моделях заболеваний у лабораторных животных, однако проблема экстраполяции этих данных на заболе­ вания человека является достаточно сложной.

В целом, несмотря на удобства, применение критериев-заменителей требует обязательного доказательства их клинической значимости (по­ дробно см. Триша Гринхалъх, 2004).

И, наконец, каждое клиническое исследова­ ние должно иметь четкую структуру и прово­ диться строго в рамках протокола исследова­ ния.

Выделяют следующие типовые модели клинических исследований (подробно см. Серги- енко В.И., Бондарева КБ., 2001):

• исследования в одной группе - все испытуе­ мые получают одну и ту же терапию, и результа­ ты лечения сравниваются с исходным состояни­ ем; главный недостаток — отсутствие контроль­ ной группы для сравнения

• исследования в параллельных группах - ис­ пытуемые нескольких групп получают различные курсы лечения или различные дозы лекарствен­

ного средства; при этом можно использовать факториальную (многогрупповую) модель - сра­ зу параллельно принимают участие несколько групп, и неоднородную (прерываемую) модель — на первом этапе все пациенты получают изу­ чаемое лечение, а затем пациенты, продемон­ стрировавшие наличие реакции на проводимую терапию, распределяются по группам для прове­ дения дальнейшего исследования; основные не­ достатки - высокая стоимость и длительность проведения, необходимость большого количест­ ва испытуемых

• исследования в группах "перекрестной" модели - в отличие от параллельного дизайна по­ зволяют оценивать эффекты сравнительных кур­ сов лечения на одних и тех же испытуемых, то есть группы пациентов после рандомизации вначале проходят какой-либо курс лечения (как правило, различный в разных группах), а затем этот курс в каждой группе меняется на другой после определенного ликвидационного периода; основной недостаток - трудности в интерпрета­ ции результатов вследствие интерференции эф­ фектов.

Помимо условий, обеспечивающих доказате­ льность и информативность полученных дан­ ных, исследования должны проводиться с уче­ том этических норм и стандартов, являющихся результатом международных усилий по согласо­ ванию различных методов разработки лекарст­ венных средств (подробно см. Петров В.И., Се­ дова Н.Н., 2001, 2002).

Международные научные и исследователь­ ские сообщества совместно отказались от ис­ пользования неэтичных методов ведения испы­ таний. Ряд документов содержит нормативы практики исследований, включая клинические испытания:

• Хельсинкская декларация Всемирной ме­ дицинской ассоциации от 1964 года, дополнен­ ная в 1975,1983, 1989 и 2000 гг.

• международные правила GLP и GCP

• национальныеправилаGLPиGCP

• Закон РФ "О лекарственных средствах". Согласно этим документам при проведении

исследований необходимо выполнение следую­ щих условий:

• получение одобрения комиссии по этике или этического комитета - только после этого может быть инициировано любое биомедицин­ ское исследование

• в случае клинических испытаний - получе­ ние информированного согласия от пациентов, то есть осознанного и добровольного согласия на участие после получения полной информации об исследовании.

При проведении этической экспертизы науч­ ных исследований руководствуются принципа­ ми, включающими в себя:

• оценкуиминимизациюрисков

• оценку ожидаемой пользы

• анализ соотношения риска и пользы

• рассмотрение информированного согласия и процесса его получения, подбора испытуемых и их стимулирования к участию в исследова­ ниях.

Кроме того, необходимыми условиями явля­ ются:

• страхование пациентов, участвующих в кли­ нических испытаниях лекарственных средств, от несчастных случаев

• страхование гражданской ответственности лиц, осуществляющих проведение клинических исследований лекарственного средства.

Оба вида страхования в качестве выгодопри­ обретателей при возникновении страхового слу­ чая подразумевают пациента, участвующего в клиническом испытании.

Ниже приведена схема протокола клиниче­ ского исследования, который должен содержать:

1) цель;

2) вид исследования;

3) методы исследования, включая:

• количество пациентов

• критерии включения пациентов • критерии исключения пациентов;

4) описание сопутствующей терапии; 5) схему проведения исследования:

• резюме о результатах доклинических ис­ следований, значимых для данных испытаний

• описание предполагаемого риска и поль­ зы для испытуемых

• продолжительность исследований

• схему назначения препарата

• лабораторные анализы и инструмен­

тальные обследования • визиты;

6) критерии прерывания исследования;

7) критерии оценки результатов исследова­ ния;

8) этические вопросы;

9) статистический анализ;

10) механизмы хранения и передачи данных

исследования.

«Золотым стандартом» клинических испы­ таний признано рандомизированное двойное сле­ пое плацебо-контролируемое исследование. При этом ключевыми процессами, обеспечивающи­ ми успешность рандомизированных контроли­ руемых испытаний, являются:

• соответствие плана (дизайна) цели ис­ следования

• четкие критерии включения/невключе­ ния

• достаточная выборка, хороню отража­ ющая свойства популяции

• точная установка границ исследования • адекватный статистический анализ

• публикация результатов в рецензиру­

емых источниках.

Максимально отвечающими жестким требо­

ваниям к дизайну, качеству проведения и доказа­ тельности полученных результатов признаны крупномасштабные (международные или нацио­ нальные) мультицентровые клинические испы­ тания (ММКИ) - исследования, проводимые по единой методике и программе одновременно в нескольких лечебных учреждениях. Некоторые авторы приравнивают результаты подобных ис­ следований к метаанализу.

План мультицентровых исследований вклю­ чает на основе клинической гипотезы:

• цель исследования -•--•*-. . . • единый протокол исследования

• выборку из нескольких тысяч пациентов во всех точках мира

• наблюдение за выбывшими из исследова­ ния больными

• электронную карту с круглосуточной тех­ нической поддержкой

• аудит центров, проводящих исследования.

Несмотря на доказательность и высокий уро­ вень проведения контролируемых клинических испытаний, при рассмотрении результатов одно­ го или ограниченного числа исследований сохра­ няется возможность формирования неадекват­ ных представлений о достоинствах и недостат­ ках того или иного метода лечения, поскольку достаточно часто результаты разных исследова­ ний оказываются противоречивыми. Решить данную проблему призваны систематические или систематизированные обзоры, представля­ ющие собой серьезные научные исследования, материалом для которых служит совокупность результатов всех рандомизированных контроли­ руемых исследований, что позволяет провести адекватные обобщения научных результатов. Составление систематических обзоров проводят, как правило, крупные международные или на­ циональные центры доказательной медицины, объединенные Международной организацией «Кокрановское сотрудничество». Выполнение таких обзоров предусматривает следующие этапы:

1) планирование - с определением основной цели обзора, определение критериев отбора ин­ формации, определение способов оценки резуль­ татов, методы статистического анализа и т.д.;

2) систематический информационный поиск с выявлением всех источников, соответству­ ющих цели обзора;

3) оценка каждого источника по установлен­ ным критериям качества описываемого исследо­ вания;

4) обобщение результатов многих исследова­ ний с выведением объединенного результата - метаанализ.

Таким образом, основным инструментом си­ стематизации и обобщения результатов является метаанализ - методология объединения разно­ родных и выполненных разными исследователя­ ми испытаний, касающихся одной проблемы, на основе статистического синтеза и предназначен­ ная для повышения достоверности оценок одно­ именных результатов

Главным требованием к информативному мета- анализу является наличие адекватного система­ тического обзора. Результаты метаанализа обыч­ но представляют в виде графика и отношения шансов - суммарного показателя, отражающего выраженность эффекта. Существует несколько

разновидностей метаанализа:

• кумулятивный метаанализ позволяет по­

строить кумулятивную кривую накопления оце­ нок при появлении новых данных

• проспективный метаанализ - разработка метаанализа планируемых испытаний

• проспективно-ретроспективный мета­ анализ - объединение новых результатов с ранее опубликованными

•метаанализ индивидуальных данных ос­ нован на изучении результатов лечения отдель­ ных больных (ограничен изучением основных заболеваний, лечение которых требует крупно­ масштабных капиталовложений).

Преимущества метаанализа очевидны - при обобщении испытаний со статистически недо­ стоверными доказательствами обеспечивается суммарный достоверный результат, позволя­ ющий сформулировать точные оценки, вынести верное клиническое решение и устранить воз­ можные ошибки.

Обобщение всей вышеприведенной инфор­ мации позволяет вывести критерии достоверно­ сти источников информации об эффективно­ сти лекарственных средств, при этом общепри­ нято разделение их на 4 уровня:

A. Высокая достоверность.

Информация основана на заключениях сис­ тематических обзоров, полученных путем поис­ ка данных из всех опубликованных клинических испытаний, критической оценки их качества и обобщения методом метаанализа.

B. Умеренная достоверность основана на ре­ зультатах по меньшей мере нескольких незави­ симых рандомизированных контролируемых клинических испытаний.

C. Ограниченная достоверность основана на результатах по меньшей мере одного клиниче­ ского испытания, не удовлетворяющего крите­ риям качества, например, без рандомизации.

D. Неопределенная достоверность - утверж­ дение основано на мнении экспертов, при этом клинические исследования отсутствуют.

Помимо получения доказательств эффек­ тивности и безопасности определенного метода лечения, необходимо определить, насколько оп­ тимальным будет его применение в практике. Доказательная медицина не рассматривает проб­ лемы сравнительной стоимости программ лече­ ния, а врачу и организатору здравоохранения для выбора терапевтического метода необходима оценка соотношения их эффективности и стои­ мости, причем в сравнительном аспекте и в тех условиях, для которых решение должно быть

принято. Поэтому доказательная медицина тесно связана с фармакоэкономикой и фармакоэпиде- миологией. Фармакоэкономика — медицинская наука, определяющая возможность эффективно­ го использования ресурсов и средств в здраво­ охранении. Основным инструментом является фармакоэкономический анализ - комплексный клинико-экономический анализ результатов ис­ пользования медицинских вмешательств. Фар- макоэпидемиология - наука, изучающая эффек­ тивность, безопасность и использование лекар­ ственных средств в реальных условиях на уровне популяции или больших групп людей, способ­ ствуя при этом рациональному и приемлемому, с точки зрения соотношения «стоимость/эффек­ тивность», применению наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств. (Посколь­ ку освещение данных аспектов не является це­ лью данной лекции, подробно см., например, Учебное пособие «Прикладная фармакоэконо- мика»/Под ред. академика РАМН В.И. Петро­ ва. - М. .ТЭОТАР-Медиа, 2005 г.)

Сведения об эффективности методов лече­ ния, их влиянии на качество жизни и данные фармакоэкономических и фармакоэпидемиоло- гических исследований являются главными кри­ териями при составлении формулярной системы и разработке фармакотерапевтических стандар­ тов. При этом под формулярной системой подра­ зумевается система управления лекарственным обеспечением, строго регламентирующая при­ менение лекарственных средств с целью оптими­ зации фармакотерапии наиболее распространен­ ных заболеваний и снижения финансовых затрат на ее применение, а под фармакотерапевтиче- скими стандартами - схемы лечения опреде­ ленных заболеваний и синдромов, разработан­ ные и утвержденные главными и ведущими спе­ циалистами с целью достижения максимального терапевтического эффекта с наименьшими фи­ нансовыми затратами.

Таким образом, процесс формирования стан­ дартов медицинской помощи, основанной на принципах доказательной медицины, можно представить в виде пирамиды, в основании кото­ рой находится доказанная информация об эф­ фективности и безопасности терапевтических воздействий, полученная с использованием международных правил и рекомендаций по со­ блюдению качества при соответствующей дея­ тельности (GLP, GCP, GSP, GMP, GPhP и т.д.). Последующее преломление через призму эконо­ мической целесообразности в процессе фармако- экономического и фармакоэпидемиологическо- го анализа приводит к разработке национальных формулярных систем и как квинтэссенции дан­ ного процесса - формированию фармакотера­ певтических стандартов.

В заключение хотелось бы указать основные информационные ресурсы по доказательной медицине