Тема2. Экспериментальные клинические исследования с точки зрения доказательной медицины
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
Экспериментальные клинические исследования с точки зрения доказательной медицины Кафедра общей и клинической эпидемиологии КГМА им. И.К. Ахунбаева к.м.н. Ногойбаева Калыс Асанбековна План лекции • Фазы проведения клинических испытаний по оценке безопасности и эффективности лекарственных препаратов • Принципы надлежащей клинической практики (GCP) • Валидность диагностических и скрининговых тестов (Чувствительность, специфичность, ложно положительные результаты, ложно отрицательные результаты). Этапы разработки лекарственных препаратов Разработка формулы Доклиническое исследование лекарственного средства Клиническое исследование лекарственного средства Пострегистрационное наблюдение Зачем нужны клинические испытания • Ряд заболеваний иначе протекает у животных • В эксперименте невозможно оценить субъективные симптомы и жалобы • Данные экспериментов на животных не могут быть экстраполированы на человека • Отдельное наблюдение мало информативно I фаза - фармакологические исследования • Оценить активность препарата • Установить переносимость • Фармакокинетические и фармакодинамические параметры • при однократном введении • при многократном введении • Лекарственные взаимодействия Обычно исследования I фазы проводятся на взрослых здоровых добровольцах, реже - на больных II фаза - установление терапевтической эффективности • Оценка эффективности, используя суррогатные, фармакологические маркёры или клинические измерения • Исследования взаимосвязи доза – эффект • Определение схемы приема препарата для исследований III фазы • Обеспечить основу для подтверждающих исследований (дизайн, размер выборки) Ис следования II фазы проводятся на маленькой выборке хорошо отобранной узкой популяции больных в относительно короткие сроки Как правило - открытые несравнительные исследования III фаза - подтверждение терапевтической эффективности • Контролируемые исследования эффективности и безопасности с истинными итоговыми маркёрами (смертность, частота выздоровления) • Рандомизированные параллельные исследования взаимосвязи доза- эффект • Продемонстрировать/подтвердить эффективность • Установить профиль безопасности • Адекватно оценить соотношение польза/риск • Установить взаимосвязь доза-эффект • Обеспечивают основу для регистрации препарата по определённым показаниям Исследования III фазы проводятся на больших выборках Как правило - рандомизированные сравнительные исследования IV фаза - терапевтическое применение • Сравнительные исследования эффективности, безопасности • Определение срока лечения, • Взаимодействие с другими препаратами и продуктами питания • Анализ применения у больных различных групп • Отдаленные результаты лечения (уровень смертности) • Окончательно установить соотношение польза/риск для всей или специальной популяции • Выявить редкие побочные эффекты • Окончательно определить дозировки препарата, в т.ч. для специальных популяций • Оценить качество жизни на фоне применения препарата • Фармакоэкономические исследования Часто п роводятся на большой выборке Проводятся после регистрации в соответствии с утверждёнными показаниями/противопоказаниями Постмаркетинговые наблюдательные исследования • Анкеты, наблюдательные исследования, в отличие от контролируемых испытаний IV фазы, не являются в строгом смысле клиническими испытаниями Тем не менее они позволяют • выявлять редкие побочные эффекты, • определять предпочтения врачей и больных, • ознакомить широкий круг врачей с новым препаратом Особенности проведения клинических испытаний • Планирование числа участников • Критерии включения и исключения • Согласие участников • Рандомизация • Плацебо • Слепой метод • Исходы • Окончание срока клинического испытания • Статистическая обработка результатов клинического испытания Рандомизация • Распределение пациентов по группам случайным путём, благодаря чему достигается отсутствие различий между двумя сравниваемыми группами и снижается вероятность систематической ошибки в исследовании вследствие различия групп по каким-либо признакам Плацебо • Лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему виду, цвету, вкусу и т.п., но не содержащая активного вещества и не оказывающая специфического воздействия Плацебо-эффект: Изменение состояния пациента (отмечаемое сами пациентом или лечащим врачом), связанное с фактом лечения, а не с биологическим действием препарата. Выражен у седативных, снотворных, противозудных, болеутоляющих препаратов. Минимален у антимикробных препаратов, антиметаболитов, контрацептивов Открытые и «слепые» исследования • Слепой/маскированный метод - метод, при котором одной или более участвующим в клиническом испытании сторонам не известно, какой из исследуемых препаратов назначен испытуемому «Слепой» метод • «Простой слепой метод» - у пациента отсутствует информация о том, какой препарат - исследуемый или контрольный - он получает • «Двойной слепой метод» - информация отсутствует у пациента и исследователя «Двойной слепой метод» позволяет избегать субъективности при распределении пациентов по группам и при оценке результатов лечения Good Clinical Practice (GCP) «Качественная клиническая практика» Стандарты, в соответствии с которыми планируются, проводятся клинические результаты и представляются их результаты. Следование этим правилам гарантирует обществу достоверность полученных результатов и защиту прав, благополучия и конфиденциальности субъектов исследования. Good Clinical Practice (GCP) «Качественная клиническая практика» 1.Клинические исследования должны проводиться в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией ВМА и отраженными в настоящих правилах и нормативных требованиях. 2. До начала исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого (предсказуемого) риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Исследование может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск. 3. Права, безопасность и благополучие субъектов исследования имеют первостепенное значение и должны превалировать над интересами науки и общества. Good Clinical Practice (GCP) «Качественная клиническая практика» 4. Информация (доклиническая и клиническая) об исследуемом препарате должна быть достаточной для обоснования предполагаемого клинического исследования. 5.Клинические исследования должны отвечать научным требованиям и быть четко и подробно описаны в протоколе. 6. Клиническое исследование должно проводиться в соответствии с протоколом, разрешенным/одобренным Экспертным советом организации (ЭСО)/Независимым этическим комитетом (НЭК). Good Clinical Practice (GCP) «Качественная клиническая практика» 7. Ответственность за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие решений медицинского характера несет врач. 8. Все привлекаемые к проведению исследования лица должны иметь соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач. 9. Добровольное информированное согласие должно быть получено у каждого субъекта до его включения в исследование. 10. Всю полученную в клиническом исследовании информацию необходимо регистрировать, передавать и хранить таким образом, чтобы были обеспечены точность и правильность ее представления, интерпретации и верификации. Good Clinical Practice (GCP) «Качественная клиническая практика» 11. Конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, должна быть обеспечена с соблюдением права на частную жизнь и защиту конфиденциальности в соответствии с нормативными требованиями. 12. Производство и хранение исследуемых препаратов, а также обращение с ними необходимо осуществлять в соответствии с правилами надлежащей производственной практики. Исследуемые препараты должны применяться в соответствии с утвержденным протоколом. 13. Для обеспечения качества каждого аспекта исследования должны быть внедрены соответствующие системы и операционные процедуры. Валидность диагностических и скрининговых тестов Валидность диагностических и скрининговых тестов • Чувствительность — это доля действительно болеющих людей в обследованной популяции , которые по результатам теста выявляются как больные. • Чувствительность — это мера вероятности того, что любой случай болезни будет идентифицирован с помощью теста. • В клинике тест с высокой чувствительностью полезен для исключения диагноза, если результат отрицателен. Валидность диагностических и скрининговых тестов • Специфичность — это доля тех, у которых тест отрицателен, среди здоровых (всех людей, не имеющих болезни). • Это мера вероятности правильной идентификации с помощью теста, состояния людей, не имеющих болезни. • В клинике тест с высокой специфичностью полезен для включения имеющих болезнь в число больных в случае положительного результата. Методика расчета валидности тестов • a. Больные, выявленные с помощью теста (истинно положительные) b. Здоровые, имеющие положительный результат теста (ложно положительные) c. Больные, не выявленные с помощью теста (ложно отрицательные) d. Здоровые, имеющие отрицательный результат теста (подлинно отрицательные) Подлинный статус теста Больные Здоровые Всего Положительный а b a + b Отрицательный c d c + d Всего a + c b +d a + b + c + d Методика расчета валидности тестов • Чувствительность = а разделенное на (а+с) • Специфичность = d разделенное на (b+d) Подлинный статус теста Больные Здоровые Всего Положительный а b a + b Отрицательный c d c + d Всего a + c b +d a + b + c + d Методика расчета валидности тестов на ВИЧ, пример • a Больные, выявленные как ВИЧ инфицированные (истинно положительные) b. Здоровые, выявленные как ВИЧ инфицированные (ложно положительные) c. Больные, не выявленные с помощью теста (ложно отрицательные) d. Здоровые, имеющие отрицательный результат теста (подлинно отрицательные) Подлинный статус теста Больные Здоровые Всего Положительный а- 60 b-20 a+b 80 Отрицательный c- 40 d-80 c+d 120 Всего a+c 100 b+d 100 200 Чувствительность = 60 /100=60% Специфичность = 80/100=80% Заключение: Применяемый тест имеет 60% чувствительность и выявляет всего 60% больных из 100 ВИЧ инфицированных. Применяемый тест имеет 80% специфичность и определяет всего 80% лиц как не ВИЧ инфицированных из 100 здоровых лиц, а 20% - определяет ложноположительный статус . |