колит. Эпидемиология
 Скачать 23.46 Kb.
|
|
ХМЛ - это заболевание опухолевой природы, носящее клоновый характер и возникающее из клетки-предшественницы миелопоэза, морфологическим субстратом которого считаются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы. Эпидемиология В структуре заболеваемости гемобластозами ХМЛ занимает пятое место (8,9 % случаев) и составляет 1 случай на 100 000 населения. Одинаково часто встречается среди мужчин и женщин, болеют обычно люди в возрасте 30-70 лет. Этиология Прямых доказательств роли алкилирующих средств и вирусов в возникновении ХМЛ нет. Курение ускоряет переход ХМЛ от развернутой стадии к бластному кризу, ухудшая тем самым выживаемость. Наблюдение за людьми, пережившими атомную бомбардировку, свидетельствует о роли ионизирующего излучения в возникновении этого заболевания (интервал между взрывом и нарастанием лейкоцитоза до 10 000 в мкл составил в среднем 6,3 года). Патогенез В 1960 г. Nowell Р.С. и Hangerabrd впервые выявили специфический хромосомный маркер для ХМЛ - делецию приблизительно половины длинного плеча 22-й пары, которое транслоцировано на длинное плечо хромосомы 9. Измененная хромосома была названа филадельфийской (Ph) в честь города в США, где она была впервые найдена. По современным представлениям, опухолевые клетки - морфологически зрелые клетки миелоидного ряда - это потомки единственной стволовой клетки, несущей Ph-хромосомы. При этом происходит слияние гена BCR, расположенного в сегменте 22q11, с протоонкоге-ном ABL1 , расположенным в сегменте 9q34.1, по принципу «голова к хвосту». Ген BCR-ABL продуцирует белок р-210, который считается онкопротеином. Этот белок обладает тирозинкиназной активностью, которая и определяет характерный для ХМЛ гиперлейкоцитоз. За счет своего аномального положения в цитоплазме и повышенной тирозин-киназной активности белок р-210 трансформирует стволовые клетки в клетки ХМЛ. Ph-хромосома обнаруживается у 95 % больных с типичной клинической картиной ХМЛ. Наличие Ph-хромосомы считается патогно-моничным признаком ХМЛ. Она определяется в делящихся клетках миелоидного, эритроидного и мегакариоцитарного ряда, моноцитар-но-макрофагальных элементах, В-лимфоцитах. Наличие маркерной хромосомы в этих клетках позволяет считать, что все они происходят из полипотентной стволовой клетки. Характерным считается ее отсутствие в Т-лимфоцитах. Количество клеток с Ph-хромосомой в костном мозге составляет 98-100 %. Вариант ХМЛ с отсутствием Ph-хромосомы встречается редко, отличается более неблагоприятным течением и меньшей средней продолжительностью жизни больных. В то же время детальный механизм перерождения нормальных клеток костного мозга в опухолевые неизвестен. Механизм перехода заболевания от стадии акселерации к бластно-му кризу тоже неясен. Опухолевому клону присуща ломкость хромосом: в опухолевых клетках могут появиться другие мутации, например, трисомия по 8-й хромосоме, делеция в 17 р. Накопление мутаций приводит к изменению свойств опухолевых клеток. 7.5. Классификация ХМЛ классифицируют в зависимости от количества бластов в периферической крови и костном мозге. Выделяют три стадии: 1. Хроническую - бласты составляют менее 15 % в крови и костном мозге. 2. Ускорения, или акселерации, - бласты составляют 15-29 %. Сумма бластов и промиелоцитов в периферической крови или костном мозге превышает 30 %, тромбоцитопения менее 100х109/л, не поддающаяся терапии. 3. Бластный криз - бласты составляют более 30 %, очаги экстрамедуллярного кроветворения. Кроме того, выделяют рецидивирующий ХМЛ, когда количество бластов увеличивается после ремиссии. 7.6. Клиническая картина ХМЛ, как правило, развивается незаметно, поэтому у многих больных его выявляют случайно, в ходе профилактического осмотра. Другая группа больных обращается к врачу по поводу слабости, утомляемости, похудания, а также симптомов, обусловленных спле-номегалией (быстрое появление чувства насыщения; тяжесть, боль в левом подреберье или объемное образование в левом подреберье). Реже поводом к обследованию служат частые инфекции, тромбозы или кровоточивость, обусловленные нарушением функции нейтро-филов и тромбоцитов. Изредка ХМЛ проявляется ишемией конечностей, острым нарушением мозгового кровообращения, ИМ, нарушениями зрения и дыхательной недостаточностью, обусловленными лейкостазом или тромбозом. О вступлении болезни в стадию ускорения и приближении бласт-ного криза свидетельствуют «беспричинная» лихорадка, истощение, боль в костях, в суставах, кровоточивость, тромбозы, инфекционные осложнения, а также снижение эффективности поддерживающей терапии. На стадии ускорения и во время бластного криза диагноз устанавливают примерно в 10-15 % случаев У большинства больных единственной находкой при физическом исследовании остается легкая или умеренная спленомегалия. Иногда выявляют небольшое увеличение печени. Спленомегалия, сохраняющаяся на фоне лечения, - признак перехода болезни в стадию ускорения. Хлоромы - разрастания опухоли в лимфоузлах и в других органах и тканях встречаются редко. Их появление свидетельствует о переходе ХМЛ в терминальную стадию. Прогноз в этом случае плохой. Для хронической стадии ХМЛ характерен нейтрофильный лейкоцитоз с присутствием в крови незрелых клеток миелоидного ряда. Содержание бластных клеток обычно меньше 5-10 %, а суммарное содержание бластных клеток и промиелоцитов - меньше 10 %. Уровень тромбоцитов на момент постановки диагноза почти всегда повышен. Возможны умеренная нормоцитарная нормохромная анемия, базофилия, эозинофилия и моноцитоз. Характерно снижение активности ЩФ лейкоцитов. Фагоцитарная активность нейтрофилов при постановке диагноза обычно нормальная и остается таковой в течение всей развернутой стадии заболевания. Клеточность костного мозга повышена. В хронической стадии в костном мозге преобладают клетки гранулоцитарно-моноцитарного ростка и мегакариоциты, количество клеток эритроидного ростка уменьшено, содержание бластов обычно нормальное или слегка повышенное. Возможно увеличение количества базофилов, эозинофилов и моноцитов. Миелофиброз для начальных стадий заболевания нехарактерен. Тем не менее с помощью специальной окраски примерно у половины больных обнаруживают значительное количество ретикулиновых волокон. Стадию ускорения знаменует появление любого из следующих признаков: нарастающая анемия в отсутствие кровотечения и химиотерапии, появление дополнительных цитогенетических нарушений, повышение содержания бластов в крови или костном мозге до 15 % и более (но не выше 30 %), повышение суммарного содержания бластов и промиелоцитов в крови или костном мозге до 30 % и более, повышение содержания базофилов в крови или костном мозге до 20 % и более, снижение содержания тромбоцитов до уровня менее 100 000 в мкл. Критерием бластного криза служит повышение содержания бласт-ных клеток в крови или костном мозге до 30 % и более. По морфологическим, цитохимическим и иммунофенотипичес-ким признакам бласты могут быть отнесены к гранулоцитарному, лимфоидному или эритроидному ряду. Примерно у половины больных наблюдается миелобластный вариант криза, у трети - лимфобластный, у 10 % - эритробластный. В остальных случаях классифицировать бластные клетки невозможно (недифференцируемый вариант). 7.7. План обследования План обследования включает: • общий анализ крови; • пункцию костного мозга; • трепанобиопсию подвздошной кости; • цитогенетическое исследование костного мозга; • исследование периферической крови на наличие гена BCR-ABL; • для пациентов моложе 65 лет и членов семьи желательно HLA-типирование. 7.8. Лечение Лечение ХМЛ проводят с момента установления диагноза. Хотя ХМЛ известен уже более 150 лет, до настоящего времени не существует достаточно эффективного метода лечения этого заболевания. Современные методы медикаментозной терапии значитель- но удлиняют течение развернутой стадии заболевания, однако при наступлении бластного криза любой вид лечения малоэффективен. Цель лечения: полная цитогенетическая ремиссия, т. е. отсутствие Ph-хромосомы в клетках периферической крови и костного мозга. После достижения цитогенетической ремиссии каждые 3 мес в течение года необходимо исследовать периферическую кровь на наличие гена BCR-ABL. Полная гематологическая ремиссия включает разрешение спленомегалии (если она была), восстановление нормального анализа крови и нормального клеточного состава костного мозга. В хронической стадии могут применяться следующие методы лечения. 1. Ингибиторы тирозинкиназы. Иматиниб (гливек*) используется в качестве препарата первой линии для лечения впервые выявленного ХМЛ. Более чем у 80 % больных достигается полная цитогенетическая ремиссия. Другой ингибитор тирозинкиназы - дазатиниб - используется у пациентов, для которых иматиниб оказался неэффективен. 2. Химиотерапия в высоких дозах и трансплантация костного мозга. Применяется аллогенная трансплантация от родственного или не родственного донора, подобранного по HLA-системе. Этот метод (особенно если он применяется в течение первого года болезни) позволяет добиться у 60 % больных полной клинико-гематологической ремиссии в течение 5 лет и более. 3. Биотерапия или иммунотерапия - а2-интерферон. Интерферон, оказывая антипролиферативное, иммуномодулирующее и противовирусное действие, индуцирует дифференцировку клеток. Препарат значительно снижает количество лейкоцитов и тромбоцитов. При снижении количества лейкоцитов ниже 4х109/л а2-интерферон не должен применяться. При выраженной тромбоцитопении лечение а2-интерфероном не проводится. При использовании одного а2-интерферона полная гематологческая ремиссия наступает медленно и в основном у нелеченых больных с малым сроком заболевания. 4. Химиотерапия гидроксимочевиной, бусульфаном. 5. Хирургическое лечение - спленэктомия. Показаниями к спле-нэктомии при ХМЛ считаются: • срочные - разрыв и угрожающий разрыв селезенки; • относительные - тяжелый абдоминальный дискомфорт, связанный с большими размерами селезенки, повторные перисплениты с резко выраженным болевым синдромом; блуждающая селезенка с опасностью перекрута ножки, глубокая тромбоцитопе- ния, обусловленная гиперспленизмом; значительно выраженные гемолитические кризы. Общепринято начинать лечение хронической стадии ХМЛ с имати-ниба 400 мг/сут. Исключение составляют дети, имеющие идентичный по системе HLA брата или сестру, и пациенты, имеющие однояйцевого близнеца. В этом случае возможна трансплантация костного мозга. Следует принимать во внимание и экономические соображения. Так, пациент из развивающейся страны не в состоянии длительно платить за иматиниб, но может один раз заплатить за трансплантацию костного мозга. На стадии акселерации могут применяться следующие методы лечения. 1. Трансплантация костного мозга. 2. Ингибиторы тирозинкиназы. 3. Биотерапия или иммунотерапия. 4. Химиотерапия в высоких дозах. 5. Химиотерапия. 6. Инфузия донорских эритроцитов, тромбоцитов, иногда лимфоцитов для облегчения симптомов и улучшения качества жизни. Если ХМЛ диагностирован на стадии акселерации, можно начать терапию иматинибом в дозе 600-800 мг/сут. Если болезнь прогрессировала до стадии акселерации на фоне терапии иматинибом, следует назначить ингибитор тирозинкиназы второго поколения. При наличии подходящего донора возможна аллогенная трансплантация костного мозга. На стадии бластного криза могут применяться следующие методы лечения. 1. Ингибиторы тирозинкиназы. 2. Моноили полихимиотерапия. 3. Химиотерапия в высоких дозах. 4. Трансплантация костного мозга донорская. 5. Паллиативная химиотерапия для облегчения симптомов и улучшения качества жизни. Для лечения рецидивирующего ХМЛ могут применяться следующие методы. 1. Ингибиторы тирозинкиназы. 2. Трансплантация костного мозга донорская. 3. Инфузия донорских лимфоцитов. 4. Биотерапия или иммунотерапия. Другие методы лечения. 1. Лучевая терапия. Основными показаниями считаются: - экстрамедуллярные опухолевые образования, угрожающие жизни больного (миндалины, просвет гортани и др); - резко выраженная спленомегалия и периспленит. Применяется гамма-терапия или телегамма-терапия на область селезенки в дозе приблизительно 1 Гр. Количество сеансов определяется степенью уменьшения размеров селезенки и динамикой показателей общего анализа крови (лейкоцитов, тромбоцитов). 2. Лейкоцитоферез. Целью этого метода считается уменьшение массы опухолевых клеток. Основное показание - резистентность к цитостатической терапии. Срочными показаниями считаются клинические признаки стаза в сосудах головного мозга, обусловленные гиперлейкоцитозом и гипертромбоцитозом. Интермиттирующий (4-5 р/мес) или интенсивный (4-5 р/нед) лейкоцитоферез уменьшает лейкоцитоз на 75 %, тромбоцитоз - на 35 %. Как правило, используется в сочетании с цитостатической терапией. Симптоматическая терапия заключается в проведении дезинток-сикационных мероприятий, лечении инфекционных осложнений, анемии, тромбоцитопении. Учитывая повышенный клеточный распад, сопровождающийся усилением интоксикации, гиперурикемией, при лечении цитостатическими препаратами назначается инфузион-ная терапия, аллопуринол. Прогноз Прогноз неоднозначен и зависит от стадии заболевания. В течение первых двух лет после постановки диагноза умирают 10 % больных, каждый последующий год - чуть меньше 20 %. Медиана выживаемости составляет примерно 4 года. |