СРС биохимия. KZ Биохимия эндотелия. Ф кгму 430403 ип 6 от 14 июня 2007г. Араандымемлекеттік медицина университеті биохимия кафедрасы
 Скачать 476.9 Kb.
|
|
Ф КГМУ 4/3-04/03 ИП №6 от 14 июня 2007г. ҚАРАҒАНДЫМЕМЛЕКЕТТІК МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ БИОХИМИЯ КАФЕДРАСЫ ӘДІСТЕМЕЛІК ОҚУ ҚҰРАЛЫ МОДУЛЬ «ЖҮРЕК-ҚАНТАМЫРЫ ЖҮЙЕСІ» Тақырып: «ЭНДОТЕЛИЙ БИОХИМИЯСЫ» Пән:Bioh 2202 биологиялық химия Мамандық5B130100 - Жалпы медицина Курс: 3 Оқу сағатының көлемі : Құрастырғандар: б.ғ.к. Позднякова Е.В. х.ғ.к. Омаров Т.С. Карағанды 2017 Кафедра жиылысында талданды және бекітілді ________________ Мерзімі «___» «____» _____жыл Хаттама №__________ Жоспар: Эндотелийдің құрылысы мен қызметі Эндотелий дисқызметі Эндотелийді зақымдаушы факторлар Эндотелий және тамыр тонусының реттелуі Эндотелий және тромбогенділік, тамырлардың тромборезистенттілігі Эндотелий және фибринолиз Эндотелий және ангиогенез Эндотелий және лейкоциттердің адгезиясы Эндотелий қызметі мен дисқызметінің қолжетімді тесттері Эндотелий құрылысы мен қызметі Эндотелий – бұл тамырлар интимасы. Эндотелийді, қазіргі кезде, тек тамырдың эпителийлік төсеніші ретінде ғана қарастырмайды, сонымен бірге автономды жүрек-қантамыры мен эндокриндік мүше ретінде қарастырылады. Оның жалпы салмағы (1,5-2 кг) бауырдың салмағымен бірдей, ал ауданын футбол алаңымен салыстыруға болады. Эндотелий фибринолизге, тамырлар тонусын реттеуге қатысатын, пролиферация мен иммундық жауап қызметтеріне қатысатын 30-дан астам маңызды медиаторларды өндіреді.   Сур. Қан тамыры қабырғасы құрылысының жалпы суреті: intima - эндотелий+эндотелий асты қабаты, media – жазық миоциттер+эластикалық талшықтар, adventitia - борпылдақ дәнекер ұлпа Тамырлар эндотелийлерінің негізгі қызметтері Эндотелилердің 4 негізгі қызметі анықталған: Тамырлар тонусын реттеу – бұл қалыпты артериялық қысымды (АҚ) ұстау; тамырды тарылту (қан ағысын шектеу керек болғанда, мысалы, суық кезде жылу жоғалтуды азайту үшін) немесе тамырды кеңейту (белсенді жұмыс істеуші мүшеде) мысалы, бұлшықетте, асқорытушы ферменттерді өндіру кезіндегі ұйқы безінде, бауырда, бас миында, және т.б. – бұл оларды қанмен қамтылуды жоғарлату үшін қажет. Қантасушы тамырлар желісін кеңейту мен қалпына келтіру. Эндотелийдің бұл қызметі ұлпалардың дамуы (өсуі) мен жарақаттың жазылуы үдерістерін қамтамассыз етеді. Ересек ағзалардың барлық тамырлар жүйесіндегі эндотелий жасушалары, нақты түрде, көбейеді, жылжып орын ауыстырады және жаңа тамырларды түзеді. Қаннның ұю жүйесі қызметін реттейді. Эндотелий тромбтар түзілуін бөгейді және тамырлар зақымдалған кезде қанның ұю үдерісін белсендіреді. Эндотелий жергілікті қабыну үдерісіне белсенді қатысады – себебі ол ұлпаларға тамыр қабырғасы арқылы қорғаушы антиденелер мен лейкоциттерді өткізеді.
Сур. Эндотелийдің қалыпты және патологиялық жағдайлардағы қызметі Эндотелий дисқызметі Эндотелийлік дисқызметті келесі түрде айқындауға болады: - бұл эндотелийдегі әртүрлі биологиялық активті заттардың (артық немесе аз түзілуі) бейадекватты түзілуі. Эндотелий дисқызметінің айқындалуын бағалаудың бір әдісі бұл осы заттардың қандағы мөлшерін бағалау немесе эндотелийді зақымдаушы факторлардың қандағы мөлшерлерін бағалау (олардың деңгейі эндотелий дисқызметімен сейкестендіріледі (корреляцияланады)). Эндотелий зақымдалуының тәуекелді факторына жатқызылады: гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия (ГГЦ), цитокиндердің (IL-1β, TNF-α, IL-8) жоғары мөлшері. Эндотелийдегі әртүрлі факторлардың түзілу жылдамдығы бойынша (бұл көп жағдайда олардың құрылысымен байланысты), сонымен бірге бұл заттардың секреттелуінің басым түрдегі бағыты бойынша (жасушаішілік немесе жасуша сыртылық) эндотелийлік затты келесі топтарға бөледі: - эндотелийде тұрақты түзілетін факторлар және жасушадан базолатеральді бағытта немесе қанға бөлінетін факторлар (NO, простациклин).  Қант диабеті шылым жас Эндотелий дисқызметі Қан адгезия мен агрегациясы Қабыну Бұлшықет – миграция, өсу, пролиферация Церебралдық инсульт Миокард инфарктісі Сур. Эндотелий дисқызметі Эндотелийлерде жиналатын және оның стимулциясы кезінде одан бөлінетін факторлар (Виллебранд факторы, Р-селектин, плазминогеннің ұлпалық активаторы). Бұл факторлар қанға тек оның стимуляциясы кезінде ғана емес, сонымен бірге оның белсенуі және зақымдалуы кездерінде де түсе алады. Қалыпты жағдайда синтезі практикалық түрде жүрмейтін, бірақ эндотелийдің белсенуі кезінде кенет жоғарлайтын (эндотелин-1, ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин, PAI-1) факторлар. Эндотелийде (t-PA)-да синтезделіп және жинақталатын немесе эндотелийдің мембраналық протеині (рецепторы) болатын (тромбомодулин, протеин С рецепторы) факторлар. Эндотелий дисқызметі мүшедегі қанайналысы бұзылысының өзіндік себебі болуы да мүмкін. Себебі, ол тамырлардың ангиоспазмасы немесе трозбозын болдыратындықтан. Бұл, өз кезегінде, жүректің ишемиялық ауруының кейбір формаларында байқалады. Басқа жағынан қарастырғанда, регионалдық қанайналысының бұзылысы да (ишемия, веноздық қан тұрып қалуы) эндотелийдің дисқызметіне әкеле алады Эндотелийді зақымдаушы факторлар Гемодинамикалық қозғалыстар (↑АҚ,турбулентті ағын) Вирустар, микроағзалар, токсиндер, белсенді протеаза мен липазалар, иммундық комплекстер ↑↑вазоактивті заттар жоғарлауы (адреналин, серотонин, АТ-ІІ, кининдер, гистамин, никотин және т.б. Созылмалы гипоксия мен гипоксемия ↑вазотоксикалық заттар-гомоцистеин, м-ТТ ЛП Сур. Эндотелий зақымдалуының себептері Гомоцистеин (ГЦ) Гомоцистеин – күкіртқұрамды аминоқышқыл, ағзада метиониннің метаболиттік циклінде түзіледі. ГЦ жасушаға айқын уландырушы әсер беруге қабілетті. Сондықтан, оның қорғанысы үшін жасушадан ГЦ шығарудың арнайы механизмдері болады. Қалыпта ГЦ-ның артық мөлшері әртүрлі жолдармен – витамин В12 немесе витамин В6 қатысуы арқылы катаболизденеді (сур.). ГЦ артық мөлшерін қайтадан метионинге айналдыру үшін фоль қышқылының активті формасы қажет, ол тек фермент 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза (MTHFR) қатысуымен ғана өтеді. Кең таралған ГЦ деңгейі жоғарлауының генетикалық себебі MTHFR кодтайтын гендегі мутация. Сау бүйректердің өзінің ГЦ-ны аз сүзетініне байланысты бұл ақау жағдайында оның қандағы концентрациясы жоғарылайды.  Залалсыздану Улы метаболит, дәрі Сур. Гомоцистеиннің синтезі ГЦ қан плазмасында жылдам тотығады, соның нәтижесінде активті оттек құрамды радикалдардың көп мөлшері түзіледі. Бұл кезде эндотелий жасушасының зақымдалуы өтеді (ол тамырішілік төсеніштің эластикалығының жоғалуына әкеледі), сонымен бірге тығыздығы төмен липопротеидтердің тотығуы өтеді (ол жүрек-қантамыры патологияларының дамуын қабілеттендіреді). ГЦ артерия ішілік төсенішті тікелей зақымдаумен бірге азот оксиді (NO) мен сульфаттанған гликозаминогликандардың да синтезін басады. Осының нәтижесінде тромбоциттердің агрегациясы күшейеді. ГГЦ кезінде простациклин синтезі төмендейді, сонымен бірге артериялық жасушалардың дамуы күшейеді (ГЦ ИЛ-6-ның синтезін күшейтеді, ол тамыр қабырғасындағы жазық бұлшықет жасушасының пролиферациясын стимулдейді. Бұл тромбоваскулярлы патологиялардың дамуына әкеледі. Қан плазмасындағы ГЦ мөлшерінің жоғарылауына әкелетін себептер: Бұл аминоқышқылдың метаболизміне жауапты ферменттердің қызметі жетіспеушілігіне әкелетін генетикалық ақаулар. ГЦ метаболизміне қажет ферменттердің кофакторы болатын витаминдердің (фоль қышқылы, витамин В12 және В6) жетіспеушілігі, мысалы, тағам құрамында немесе ішектен сіңірілуінің бұзылысы, метионниннің тағам құрамында немесе таблетка түрінде көп түсуі, күніне 6 чашкеден көп кофе ішуі. Кейбір аурулар, кейбір дәрілік препараттарды қабылдау, шылым шегу, алкоголизм, гиподинамия. Демографиялық факторлар: жас, жыныс, нәсіл. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) ГЦ артық мөлшерде болуы атеросклероз дамуының тәуекелсіз факторы болып табылады. ГЦ жоғары мөлшері бар адамдарда миокард инфарктісі дамуы мен өлім тәуекелі жоғарылайды. Бұл аминоқышқылдың қандағы концентрациясының жоғарлауы (22 мкмоль/л –ден жоғары) болуы терең веналардағы тромбоз дамуы тәуекелінің төрт есеге артуымен байланысты.ГГЦ инсулин тәуелсіз қант диабетті науқастардағы тромбоваскулярлық аурулардың ерте кездегі патогенезінің бір звеносы болып табылады. ГЦ-ның 15 мкмоль/л –ден жоғары мөлшері деменция мен Альцгеймер ауруы дамуы тәуекелін 2 есеге жоғарлатады. ГГЦ – жүйке түтікшесі дамуында ақауы болатын балалар туылуының, қисық аяқ болуының және әдетті түсік болуының бір факторы болып табылады. ГГЦ екінші ретті аутоиммундық реакция дамуымен қосарланады және қазіргі кезде антифосфолипидтік синдромның бір себебі ретінде де қарастырылады. ГГЦ диагностикасы бұл эндотелий зақымдалуының ары қарайғы профилактикасы болып табылады. Тиімдісі фоль қышқылын, витаминдер В6 және В12 қолдану. Антиоксиданттардың жоғары деңгейі қантасушы тамырлар төсенішіне ГЦ-ның зиянды әсерін блоктай алады. Витаминдік жетіспеушілікті емдеу ГЦ-ның жоғарылаған деңгейін қалыпұа келтіреді және жүрек-қантамыры, гематологиялық және неврологиялық бұзылыстар дамуын болдырмайды. Тотығу стрессі Эндотелий дисқызметі Шеткері тамыр аурулары ЖҚТА ЖИА Вена тромбозы  Сур. Гипергомоцистеинемияның салдарлары Қандағы ГЦ деңгейін зерттеудің көрсеткіштері: Анамнезінде артериялық немесе веналық тромбоз бар, жүректің тәжді ауруы бар пациенттер. Туыстарында 45-50 жасқа дейін тромбоздар және инсульттер, инфаркт болған жүктілікке дайындалған әйелдер, ұрықтың дамуы ерте мерзімде тоқтайтын түсік тастаушы, генезі белгісіз бедеу әйелдер, анамнезінде айқын преэклампсия байқалатын жүктілер, акушерлік асқынулары бар әйелдер. Қандағы ГЦ деңгейін жоғарылатуға әкеле алатын препараттарды (тырысуға қарсы, қант төмендеткіштер, цитостатиктер және т.б. препараттар) қабылдаушы тұлғалар. Тромбофилияның кезкелген маркері (гемостаздың тұқымқуалаушы ақауларының, антифосфолипидтік антиденелер деңгейінің жоғарлауының, гемостаз жүйесі белсенуінің зертханалық белгілері) анықталған пациенттер. Асқазанға операция жасалған пациенттер. Эндотелий және тамыр тонусының реттелуі Эндотелий әртүрлі биологиялық активті заттарды өндіру арқылы тамыр тонусының реттелуіне белсенді қатысады. Өзінің әсері бойынша вазоактивті заттар бөлінеді: - вазоконстрикторлар және вазодиллататорлар.
Эндотелин (ЭТ) және Big-эндотелин Эндотелин, алғаш рет шошқа аортасының эндотелийлік жасушасы өнімінде 1988 жылы идентификацияланған. ЭТ негізгі вазоконстрикторлық пептид болып табылады. ЭТ вазоконстрикторлық потенциалы ангиотензинмен салыстырғанда 10 есе жоғары. Қазіргі кезде ЭТ-ның үш изоформасы тазаланып бөлініп алынған: ЭТ-1, -2 және -3. Барлық изоформалар 21 АҚ тұрады. ЭТ синтезі әртүрлі гендермен кодталады. ЭТ-2 ЭТ-1-дің өте жақын гомологы, тек екі аминоқышқылдық қалдық бойынша өзгешеленеді. Басқа да пептидтік гормондар тәрізді ЭТ-де спецификалық препро-ЭТ-ні протеолиттік өңдеген кезде түзіледі. Бұл полипептид - Big-ЭТ 38 АК қалдықтарынан құралады. (ET-B ET ET ET-A ET AI AII NO PGI2 ПроЕТПроЕТ Пре-проЕТ) (Эндотелиальные клетки. АПФ вазоконструкция. Гладкомышечные клетки.) Big-ЭТ-нің ЭТ-ге айналу үдерісі мембранамен байланысқан металлопротеиназа – ЭТ-түзілдіруші фермент арқылы атқарылады. Big-ЭТ-нің ЭТ-ге дейін ыдырауының физиологиялық маңызы бұл ЭТ-нің вазоконстрикторлық белсендігін Big-ЭТ-мен салыстырғанда 140 есе жоғарылату. ЭТ-нің жартылай ыдырау кезеңі өте қысқа (40 сек. жуық), ал Big-ЭТ-нікі біршама жоғары. ЭТ әртүрлі ұлпаларда, мысалы, өкпеде, бұйректе, мида, шеткері эндокриндік мүшелерде, плацентада идентификацияланған. ЭТ-1, ЭТ-2 және -3 пен салыстырғанда өзгешелігі, ол эндотелий жасушаларында да өндіріледі. ЭТ-3 бас миының спецификалық ЭТ-сі, себебі ол жерде көп мөлшерде өндіріледі. ЭТ-1 эндотелий жасушаларында жиналмайды, бірақ көптеген факторлардың: - адреналиннің, ангиотензин-II, вазопрессиннің, тромбиннің, цитокиндердің және механикалық әсерлердің әсерінен жылдам түзіледі. ЭТ физиологиялық концентрацияда эндотелийлік рецепторларға байланысады, ол релаксация факторларының босатылуын дамытады, ал жоғары концентрацияда жазық бұлшықет рецепторларын белсендіріпі тұрақты вазоконстрикцияны стимуляциялайды. Осылай болғандықтан, бір ғана фактордың әсері арқылы екі қарама-қарсы әртүрлі механизмдермен орындалатын тамырлық реакциялар (жиырылу және босаңсу) іске асады. Миокард инфарктісі кезінде, жүрек қызметінің бұзылыстары кездерінде ЭТ мен Big-ЭТ мәндерін анықтаудың болжамдық (прогноздық) маңызы болатыны дәлелденген. Мұнан басқа, ЭТ тәждік атеросклероздың, тәждік эндотелийлік дисқызметтің, бауыр қызметі бұзылысының, бүйрек қызметі төмендеуінің маркері болып табылады. Плазмадағы ЭТ деңгейінің жоғары мөлшері әртүрлі келесі жағдайлар кездерінде байқалады: ишемияларда, гемодиализден кейін, күшті гипертензиядан кейін, жүрек, бауыр, бүйрек, жілік майы трансплантацияларынан кейін. ЭТ басым түрде жергілікті әсер ететін болғандықтан, оның көп түзілуі мен қанға түсуінің себебі жүректің ишемиялық ауруының ауыр асқынуы болуы екені болжанады. Ангиотензин II Ангиотензин II ренин-ангиотензин жүйесінің белсенуі нәтижесінде түзіледі және аса күшті вазоконстрикторлардың бірі болып табылады. Ангиотензин II жазық бұлшықет пен эндотелий жасушаларының гипотензиялық 1 типті рецепторларын белсендіріп тамырлардың констрикциясын дамытады. Ангиотензин II-нің әсерінен эндотелиоциттердің апоптозы тездетіледі және жазық миоциттердің пролиферациясы мен миграциясы өтеді. Бұл тамырлардың ремодельденуі кезінде аса маңызды. Эндотелийлік 2 типті рецепторлардың стимуляциясы эндотелийлердегі NO түзілуін күшейтеді, бұл ангиотензин ІІ-мен дамытылған констрикторлық реакцияны баяулатады, сонымен бірге жазық миоциттердің пролиферациясын басады. Сондықтан, ренин-ангиотензин жүйесінің белсенуі тамырлардың тромборезистенттілігін азайтады, бұл тромбтық асқынуларға бейімділікті қабілеттендіруі мүмкін. Азот оксиді (NO) Эндотелийлік жасушалар әртүрлі зақымдаушы факторлардың (ауысу деформациясы, бос радикалдар, қабындырушы цитокиндер және холестерин) зақымдаушы әсеріне сезімтал. Келтірілген бұзылыстардың ішінде эндотелийдегі біршама зақымдалушы ықтимал звено бұл маңызды эндотелийлік фактор NO-ны синтездеу жүйесінің бұзылысы болып табылады. NO, тұрақты түрде, L-аргининнен NO-синтаза (NOS) әсерімен түзіледі және эндотелийден босап шығарылады. NOS белсендігі артериялық тамырлар эндотелийлерінде айқын және капиллярлар мен веналарда минимальді болады. NO жартылай ыдырауының кезеңі invitro жағдайында бірнеше секундты , ал invivo жағдайында секундтан төмен үлесті алады. Көптеген жасушалар өздерінің қызметін NO өндіру арқылы атқарады. Мысалы, макрофагтар кейбір жағдайларда лимфоциттердің пролиферациясын NO-тәуелді механизммен тежейді. NO-ны сүйек майындағы табиғи супрессорлық жасушалардың күшті медиаторы ретінде сипаттайды. Интерферон-γ NO-синтезінің индукторы ретінде болатыны анықталған. NO, активатор ретінде ерігіш гуанилатциклазаға әртүрлі гомеостатикалық әсер береді, ол нейрондардың стимуляторы, шеткері жүке жүйесінің нейротрансмиттері және жазық бұлшықет пен тамыр эндотелийі жиырылуының реттеушісі. Мұнан басқа, NO иіс сезу жадысын, синаптикалық байланыстарды және оларды ремодельдендіруді қалыптастыруға қатысады. Ангиогенездің негізгі шарттарының бірі эндотелий өткізгіштігін жоғарылату болып табылады. Оны басым түрде NO әрекетімен байланыстырады. Тамырлардың өткізгіштігінің жоғарылауы қан плазмасыдағы протеиндердің шығарылуы үшін қажет және бірінші кезекте – фибриногенді, бұл эндотелиоциттердің кезекті миграциясы үшін фибриндік негіздеме түзілуіне әкеледі. NO эндотелий арқылы бөлінетін релаксациялаушы фактордың тиімділігіне жауапты. Тамырлардың зақымдалуына жауап ретінде аминопептидтер жиынын өндіреді, олар эндотелиндер деп аталады. NO-ның вазодилататорлық әрекеті эндотелийлердің вазоконстрикторлық әрекетіне қарама қарсы бағытталған. NO тұрақсыздығы оны анықтаудың стандартты әдістерін тиімсіз етеді. Себебі, NO көп бөлігі нитрит (NO2–) және нитрат (NO3–)-ке дейін тотығады, (NO2–) Грисс реакциясын қолданып спектрофотометриялық әдіспен анықталады. Қабыну мен атеросклероз кездерінде NO төмен концентрациясы эндотелийлік жасушаларды апоптоздан қорғайды. Сонымен бірге, NO тромбоциттердің агрегациясын, адгезия молекулаларының экспрессиясын және жазық бұлшықет жасушаларының пролиферациясын тежейді. NO-ның артық өндірілуі келесі патологиялар кездерінде байқалады: - гипертензия, гиперхолестеринемия, қант диабеті, жүрек қызметі жетіспеушілігі. Асимметриялы диметиларгинин (АДМА) АДМА – атеросклероз патогенезіне қатысатын NO-синтазаның эндогендік ингибиторы. АДМА NO-синтаза әсерімен аргининнің цитрулинге айналуын болдырмайды немесе атерогендік NO синтезін бұзады. Қан плазмасындағы АДМА концентрациясы мен NO жалпы өндірілуі арасында корреляция байқалады. АДМА NOS-тың бәсекелі ингибиторы болып табылады. АДМА деградациясы: жасуша ішілік фермент диметиларгининдиметиламиногидролаза (ДДАГ) АДМА-ны цитрулинге айналдырады, ал ол бүйректер арқылы шығарылады. АДМА инсульт тәуекелі мен транзиторлық ишемиялық шабуылдың маркері болып табылады. АДМА-ны артерия ішілік негізгенде ол денісау адамдарда вазоконстрикцияны дамытуға қабілетті. АДМА деңгейінің жоғарылауы шумақтық сүзілудің, ДДАГ белсендігінің төмендеуі кездерінде, метилденген протеиндер гидролизінің күшеюі кездерінде байқалады. АДМА аргининнің бәсекелі аналогы болғандықтан L-аргинин/АДМА қатынасының төмендеуі де церебралдық-васкулярлық тәуекелдің өсуімен байланысты болатыны шынайы. Натрий уреттік С-типті пептид (CNP) Натрий уреттік пептидтер (NP) жиынына жүрекшенің кардиомиоциттерінде басым түрде түзілетін натрий уреттік пептид-А (ANP) жатқызылады. Натрий уреттік пептид-В (BNP), басым түрде бас миының нейрондарында және аздап кардиомиоциттерде түзіледі. Натрий уреттік пептид С (CNP), оның синтезінің негізгі орыны эндотелий болып табылады. Вазоактивті әрекетке CNP қабілетті. Ол энгдотелийлік жасушалардан бөлініп шығып жазық бұлшықет рецепторларына паракриндік әсер етеді, цГМФ түзілуін жоғарлатады және вазодилатацияны дамытады. Қандағы CNP концентрациясы қалыпта 2-3 пмоль/л –ді құрайды. ANP және BNP тамыр тонусы реттелуінде аса маңызды емес. Барлық натрий уреттік пептидтер артериялық қысым реттелуіне қатысады, онда олар тек су-тұз балансын ғана ұстаумен бірге тамыр тонусына да ықпал етеді. Барлық пептидтер жылдам метаболиттенеді. ANP, BNP, CNP жартылай шығарылу уақыты 2-3 минутке жуық. CNP синтезі NO жетіспеушілігі кезінде күшейеді, бұл артериялық гипертензия және атеросклероз кездеріндегі компенсаторлық маңызға ие болады. Простациклин Простациклин арахидон қышқылының метаболиті және басым түрде эндотелийлерде түзіледі. Простациклиннің синтезі тұрақты түрде өтеді, бірақ ол деполанбайды. Луминальдік беткей арқылы қанға секреттеледі. Басқа простагландиндерден простациклиннің өзгешелігі ол өкпе арқылы өткенде толығымен ыдырамайды, сондықтан оның синтезінің локальді жоғарылаған кезінде жүйелік әсерлер байқалуы мүмкін. Оның түзілуін реттеуші негізгі механизм бұл циклооксигеназаның белсендігі. Простациклин вазодилатациялық әрекетті тамырдың жазық бұлшықеттік спецификалық рецепторларын стимуляциялау есебінен атқарады. Бұл олардағы аденилатциклазаның активтілігінің және цАМФ түзілуінің жоғарылауына әкеледі. Простациклиннің калийлік каналдар мен жасушалардың гиперполярлануына әсері де жоққа шығарылмайды. Простациклин рецепторларының негізгі локализациясы – артериялық тамырлардағы жазық бұлшықет жасушалары, ал веналық тамырларда бұл рецепторлар анықталмаған. Простациклинді венаішілік енгізгенде ол вазодилатацияға әкеледі және артериялық қысымды жүйелі төмендетеді (тек үлкен ғана емес кіші қанайналымы тамырларында да өтеді). Простациклин өндірілуінің жоғарылауы эндотелий зақымдалғанда, гипоксияда, вазоактивті заттардың (адреналин, гистамин, брадикинин, ангиотензин II, эндотелин-1), цитокиндердің, тромбиннің, гемодинамикалық факторлардың әсерлерінен өтеді. Эндотелий және тромбогенділік (тромбтүзілгіштік), тамырлардың тромбрезисттенттілігі (тромбтөзімділігі) Эндотелийден секреттеліп гемостаз бен тромбозға қатысатын барлық заттарды, белгілібір шартпен екі топқа бөлуге болады: - тромбогенділер және атромбогенділер. Тромбоциттердің агрегациясы мен адгезиясын инициациялайтын заттарға Виллебранд факторы жатқызылады. Ол тромбоциттер, АДФ, тромбоксан А2 –лердің белсендіруші факторы. Физиологиялық жағдайда эндотелийдегі атромбогендік заттардың түзілуі тромбогендік заттар түзілуі жылдамдығынан басым болады, бұл тамыр зақымдалған кезде немесе кездейсоқ қалыпты жағдайларда дақанды сұйық күйде сақтауды қамтамассыз етеді. Атромбогендік заттардың секрециясы қантасушы тамырлардың тромборезистенттілігін айқындайды. Тромбомодулин (СD141) Тромбомодулин – тромбиннің рецепторы, эндотелий жасушаларының мембранасында экспрессияланған. Тромбинмен әсерлескен кезде түзілетін тромбомодулин/тромбиндік комплекс протеин С-ны белсендіреді. Стехиометриялық комплексте тромбинмен бірге СD141 кофактор ретінде қызмет атқарады. Ол тромбин катализдейтін профермент протеин С аткивтенуін 20000 есеге жуық күшейтеді. Сондықтан, тромбомодулин антикоагулянттық реттелуді атқарады, себебі протеин С келесі факторлады fVa, fVIIIа, fXa және fXIIIa инактивтейді. Мұнан басқа, тромбинмен СD141 комплексі түзілуі арқылы фибриногенннің фибринге айналуын тежейді, тромбиннің антитромбин ІІІ-пен инактивациялануын болдырмайды. Тромбиннің СD141 байланысуы протеин S инактивациялануын және тромбоциттердің, моноциттердің, Т-лимфоциттер мен шоғыр жасушалардың белсенуін болдырмайды. Тромбомодулиннің концентрациясы (трансмембраналық формасы) таиыр беткейінің қан көлеміне қатынасы жоғарылаған сайын өседі. Бұл қатынас ірі тамырлардан микроайналысқа қарай жылжығанда 1000 еседен аса өзгереді. Микроциркуляцияда тромбиннің барлығына жуығы СD141-мен байланысқан, оның ұйыту белсендігі басылған және белсендігі жоғары. Плазмадағы тромбомодулиннің концентрациясының жоғарлауы тамыр эндотелийінің зақымдалуы туралы белгі болады. Виллебранд факторы (vWF) Виллебранд факторы – күрделі мультимерлі адгезивті гликопротеин, эндотелий жасушаларында және миокардиоциттерде синтезделеді. Әртүрлі бөліктердің тамырларындағы vWF түзілісі айқын өзгешелікте болады, мысалы, өкпе, жүрек, қаңқа бұлшықеттерінде т-РНК vWF жоғары мөлшері анықталған, ал бүйрек пен бауырда төмен. Бұл фактордың қызметінің маңызы оның прокоагулянттық протеин FVIII:C үшін тасымалдаушы-тұрақтандырушы болуында. Ол қансарысуында ковалентсіз байланысқан комплекс түрінде және гемостаз үдерісінде адгезия протеині болып табылады. Антиген vWF/белсенділік жоғарылаған деңгейі тамыр аурулары кезінде эндотелий зақымдалуының индикаторы болып табылады және алдын ала зерттеулер эндотелий зақымдалуының гипертензивті тамыр асқынуларына тән екендігін көрсетті. Көптеген аурулар кездерінде (эндотелийдің жедел және созылмалы зақымдалуларында, мысалы, қант диабеті, атеросклероз, әртүрлішоғырланған ісіктер, гестоз және т.б.) қандағы vWF деңгейі аса жоғарылайды. Сонымен бірге, физикалық жүктемеден соң, адреналин немесе вазопрессин енгізгенсоң, жүктіліктен кейінгі vWF жоғарылауы тек эндотелий жасушаларының белсенуінің немесе стимуляциясының көрсеткіші болып табылады. vWF концентрациясының төмендеуі гипотиреоидизм және жүйелік қызыл жемде (красная волчанка) анықталған. Аурулардың жүре пайда болған түрлері аутоиммундық бұзылыстарда, Вальденнстрем ауру, қатерсіз моноклоналді гаммапатияларда, бүйрекұстілердің карциномаларында, ревматоидтық васкулиттерде және диабеттерде кездеседі. Виллебранд ауруының диагностикасы: ристоцетин-кофакторлық белсенділік (vWF:RCo – агрегометрде), антиген фактор (vWF:Ag – ИФА-метод), vWF мультимерлері (электрофорез), vWF –ның коллагенмен ойықта байланысуы ТЦ мөлшері, қанкету мерзімі, АЧТВ, ПТВ, ф.VIII белсендігі, генетикалық диагностика) Эндотелий және фибринолиз Эндотелийдің фибринолиз реттелуіне қатысуының бұзылысы көптеген аурулар патогенезінің маңызды звеносы болып табылады, оның ішінде атеросклероздың да және тромбоз динамикасына аса ықпал етеді.  Сыртқы белсендіру бауыр бүйрек Ішкі белсендіру Ұю беткейінде РЭС жасуша Сур. Фибринолиз жүйесі Плазминогеннің (t- және u-PA) ұлпалық және урокиназалық активаторлары Эндотелийде плазминогеннің ұлпалық және урокиназалық активаторлары мен ингибиторлары PAI-1 және PAI-2 түзіліп секреттеледі. t-PA vWF-ға ұқсас тұрақты секреттеледі, бірақ оның эндотелиоциттен босатылуы белгілі ситуацияларда (физикалық жүктеме, катехоламинемия, веноздық окклюзия және т.б.) кенет жоғарылауы мүмкін. Эндотелийлік жасушалар беткейлерінде плазминоген мен t-PA арналған рецепторлар болады, бұл фибринолиздің жергілікті белсенуіне қолайлы. Липопротеид (А) плазминоген рецепторын және сол арқылы фибринолиттік потенциалды блоктайды. Эндотелийде аннексин ІІ протеині синтезделеді (М.м. 40000), ол t-PA-мен әсерлесіп оның плазминогенді белсендіру қабілетін күшейтеді. Аннексин-II-мен байланысқан плазминоген, ұлпалық активатор, оның ингибиторы PAI-1-дің әсерінен «қорғалған». Эндотелийлік жасушалардың миграциясын дайындаудың бір шарты бұл плазминогеннің активаторын (ұлпалық және урокиназалық) және матрикстік металлопротеиназаны босату болып табылады. Олардың шығу көздері эндотелиоциттермен қоршаушы жасушалар. Протеазаларды белсендіру мен экстрацеллюрларлы матриксті ыдырату эндотелийдің өткізгіштігі үдерістерін жоғарылату және базальдік мембрананы ыдырату эндотелийлік жасушалардың миграциясы үшін маңызды жағдай болып табылады. Протеолиттік жүйе плазминоген–t-PA– PAI-1 тек фибринолиз үшін ғана емес, сонымен бірге көптеген келесі патологиялық үдерістер үшін де маңызды: - ангиогенез, овуляция, дәнекер ұлпа аурулары, сепсис, ісік дамуы, тромболиттік және гемораггиялық бұзылыстар және т.б.. Урокиназалық (u-PA) типті плазминоген активаторының рецепторы u-PA рецепторы қалыпты да ісіктік те жасушалармен синтезделеді және моноциттерде, фибробласттарда, тромбоциттерде және эндотелийлік жасушаларда болады. u-PA рецептор мембрана беткейімен гликозилфосфатидилинозитол арқылы байланысқан. Мұндай байланыс мембрана ішілік протеин тәрізді қызмет етуге мүмкіндік береді. u-PA гиперкоагуляция жағдайының пайда болуында маңызды рольді атқарады. Рецептор урокиназамен де және плазминогенмен де мықты комплекс түзіп байланыса алады. Ол комплекс эндотелийлік жасушалар беткейлерінде синтезделген плазминогеннің мөлшерін көбейтеді. Эндотелий мен ангиогенез Гипоксия кезінде немесе ұлпалардың зақымдалу жағдайында тамырлар өсуінің белсенуі өтеді, оған эндотелий тікелей қатысады. Тұрақты жағдайда эндотелиоциттер пролиферацияға түспейді және тек сирек түрде (1 рет 7-10 жылда) бөлініп көбейеді. Өсудің ангиогендік факторының және цитокиндердің әсерінен эндотелиоциттердің пролиферациясының белсенуі өтеді. Ол ары қарай олардың дифференцировкасы мен тамырдың жетілуі немесе оның ремодельденуі аяқталады. Осыдан кейін жаңа қалыптасқан тамыр тұрақты қалыпқа көшеді. Ангиогенез үдерісі ұлпаның зақымдалу кезінде ұзақ бейімделуі үшін қажет. Бұл кезде өсу факторының аздаған бөлігінің қанға түсуі өтеді және оның диагностикалық маңызы болады. Эндотелий және лейкоциттердің адгезиясы Лейкоциттердің эндотелийлермен әсерлесуі арнайы адгезивті молекулалар қатысуымен өтеді, олар эндотелиоциттерде де және лейкоциттерде де болады. Лейкоциттер адгезиясының негізгі реттеушісі эндотелийдің өзі болып табылады. Лекоциттердің адгезиясы екі стадияда атқарылады: роллинг стадиясы (эндотелий бойымен лейкоциттердің домалатылуы) және тығыз адгезия стадиясы (лейкоциттердің тоқтатылуы). Бұл стадиялар әртүрлі адгезивті молекулалармен атқарылады, себебі адгезия молекулаларының экспрессиясының және кезектесуінің мерзімі әртүрлі. Эндотелий адгезивтігінің жоғарылауы қабыну, атеросклероз, септикалық шок, және басқа да патологиялық үдерістерде болатын эндотелий дисқызметі патогенезінде аса маңызды. Эндотелийдің қызметі немесе дисқызметіне қолжетімді тесттер  Тромбоксан А2 -ТхА2,Эндотелин-1 ф. Виллебрандт –vWF, Ұлпалық фактор-ҰФ, Плазминоген активатрының ингибиторы- РАІ-1, Жасуша адгезиясы молекуласы-ІСАМ, VCAM,PECAM…,Цитокиндер- ИЛ-1,6,8, ФНО-α, Ангиотензин-ІІ-АТ-ІІ Простациклин-PgI2, Азот оксиді- NO, ЭНТ NO-синтаза-еNOS, Тромбомодулин-ТМ, Плазминогенннің ұлпалық активаторы- tPA, плазминогеннің урокиназалық активаторы- uPA, ADAMTS-13 және АТ Сур. Эндотелийдің қызметі немесе дисқызметіне қолжетімді тесттер Оқулықтар мен суреттердің сілтемелері Оқулықтар: СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ. [Электронный ресурс]: Знания. Студентам-медикам. URL: http://fundamed.ru/nphys/58-nphys-endo.html (дата обращения: 10.08.2017) ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ. [Электронный ресурс]: Маркеры дисфункции эндотелия. URL: www.medline.ru/public/pdf/7_048.pdf (дата обращения: 15.08.2017) ФАКТОРЫ, ПОВРЕЖДАЮЩИЕ ЭНДОТЕЛИЙ. [Электронный ресурс]: Маркеры дисфункции эндотелия. URL: www.medline.ru/public/pdf/7_048.pdf (дата обращения: 15.08.2017) ЭНДОТЕЛИЙ И РЕГУЛЯЦИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА. [Электронный ресурс]: Маркеры дисфункции эндотелия. URL: www.medline.ru/public/pdf/7_048.pdf (дата обращения: 15.08.2017) ЭНДОТЕЛИЙ И ТРОМБОГЕННОСТЬ, ТРОМБОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ СОСУДОВ. [Электронный ресурс]: Маркеры дисфункции эндотелия. URL: www.medline.ru/public/pdf/7_048.pdf (дата обращения: 15.08.2017) ЭНДОТЕЛИЙ И ФИБРИНОЛИЗ. [Электронный ресурс]: Маркеры дисфункции эндотелия. URL: www.medline.ru/public/pdf/7_048.pdf (дата обращения: 15.08.2017) ЭНДОТЕЛИЙ И АНГИОГЕНЕЗ. [Электронный ресурс]: Маркеры дисфункции эндотелия. URL: www.medline.ru/public/pdf/7_048.pdf (дата обращения: 15.08.2017) ЭНДОТЕЛИЙ И АДГЕЗИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ. [Электронный ресурс]: Маркеры дисфункции эндотелия. URL: www.medline.ru/public/pdf/7_048.pdf (дата обращения: 15.08.2017) Суреттерге сілтемелер Рис. Общее строение стенки кровеносного сосуда. [Электронный ресурс]: Гистология. Аудиолекции. URL:http://www.morphology.dp.ua/_mp3/circulation1.php (дата обращения 15.08.2017) Рис. Функции эндотелия в норме и патологии. [Электронный ресурс]: Русский медицинский журнал. URL: https://www.rmj.ru/articles/endokrinologiya/Disfunkciya_endoteliya_-_prichina_ili_sledstvie_metabolicheskogo_sindroma/ (дата обращения 15.08.2017) Рис. Причины повреждения эндотелия. [Электронный ресурс]: Myshared.Ru. Дисфункция эндотелия и расстройства гемостаза.Гильманов А. Ж. URL: http://www.myshared.ru/slide/310647/ (дата обращения 15.08.2017) Рис. Синтез гомоцестеина. [Электронный ресурс]: Сообщество студентов кировской ГМА. URL:http://vmede.org/sait/?id=Biohimija_severin_2011&menu=Biohimija_severin_2011&page=11(дата обращения 15.08.2017) Рис. Последствия гипергомоцистеинемии. [Электронный ресурс]: Myshared.Ru. Дисфункция эндотелия и расстройства гемостаза.Гильманов А. Ж. URL: http://www.myshared.ru/slide/310647/ (дата обращения 15.08.2017) Рис. Система фибринолиза. [Электронный ресурс]: Myshared.Ru. Дисфункция эндотелия и расстройства гемостаза.Гильманов А. Ж. URL: http://www.myshared.ru/slide/310647/ (дата обращения 15.08.2017) Рис. Доступные тесты функции или дисфункции эндотелия. [Электронный ресурс]: Myshared.Ru. Дисфункция эндотелия и расстройства гемостаза.Гильманов А. Ж. URL: http://www.myshared.ru/slide/310647/ (дата обращения 15.08.2017) |