Иммунология. врождимдляпубл. Физиология иммунитета 1 Актуальность
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
Физиология иммунитета 1 Актуальность - У людей, которые относятся к разряду трудоспособных, количество Т-хелперов составляет 600-700 клеток в 1 мкл, в то время как у американцев – в пределах 1200\мкл. Нормы количества иммунокомпетентных клеток тонко отражают уровень благосостояния людей, уровень развития региона, уровень региональной экологии. Так, в Перми иммунологические параметры существенно лучше, чем в Кирове и в Челябинске. Это вселяет оптимизм, но также свидетельствует и о том, что есть к чему стремиться. - Существуют трудности в диагностике и лечении различных вариантов патологии иммунной системы. Это связано с объективно высокими ценами диагностических и лечебных процедур, с одной стороны, и неподготовленностью врачей – с другой стороны. Поэтому диагностика и лечение различных вариантов патологии иммунной системы часто ускользает от внимания большинства врачей. - Следует учитывать, что при недостаточности иммунной системы обычные антимикробные препараты либо не действуют, либо обеспечивают улучшение состояния пациентов в момент лечения или в короткий период после окончания лечения. Или иными словами – антимикробные препараты эффективны, по существу, тогда когда иммунная система в порядке. - Каждый человек, где бы он ни жил, находится под прицелом факторов, которые обеспечивают дестабилизацию иммунной системы и формирование ВИН. Такими универсальными причинными факторами является: а) неблагоприятная экология, б) дефицит микронутриентов, в) воздействие стрессорных агентов, г) старение. - Следует отметить, что иммунная недостаточность оставляет свой «след» практически во всех медицинских специальностях и сопровождает многие заболевания человека, а с успехами в лечении ВИН человечество связывает свои надежды на выживание. 2 Определения основных понятий Иммунитет – способ обеспечения антигенного гомеостаза и защиты организма от патогенов, имеющих антигенное строение. Антигены – тела и вещества, несущие признаки чужеродной генетической информации. Иммунная система характеризуется как: - анатомо-физиологическая система когда ее морфологическим субстратом по существу является лимфоидная и кроветворная ткань. Иммунную систему рассматривают и как объединение различных образований чем-то напоминающих функциональную систему: - это молекулы, клетки, органы и ткани, которые относятся к различным анатомо-физиологическим системам, а объединяются эти образования в единое целое для решения определенных задач: - обеспечение антигенного гомеостаза; - для защиты от патогенов, имеющих антигенное строение. На "острие" такой сложной системы "выступают" иммунокомпетентные клетки (Т- и В- лимфоциты, фагоциты) и иммуноглобулины в содружестве с комплементом, а связующими факторами между этими образованиями являются цитокины. Иммунная недостаточность (ИН) – это неспособность иммунной системы обеспечивать антигенный гомеостаз и резистентность организма к патогенам, имеющим антигенное строение. 3. Основные задачи и формы участия ИС в норме и при патологии. В норме ИС обеспечивает антигенный гомеостаз. Во-первых, ИС вовлекается в процессы обеспечения постоянства антигенного состава тканей. В организме постоянно происходит образование атипичных клеток, которые несут на своей поверхности признаки антигенной чужеродности. Иммунокомпетентные клетки (ИКК) – Т-лимфоциты рециркулируют по жидкостям и тканям организма и с помощью своего рецепторного аппарата «проверяют» мембранные структуры на антигенную лояльность. Если обнаруживаются клетки-мутанты, то в результате взаимодействия с ИКК индуцируются процессы апоптоза измененной клетки, в результате чего клетка исчезает без следа (без высвобождения ферментов и без повреждения соседних клеток). Это образно называют «поцелуй смерти». Апоптоз – генетически запрограммированная гибель клетки. Во-вторых, организм населен микроорганизмами, которые могут относиться к представителям нормофлоры, например, лактобактерии, бифидумбактерии, либо могут относиться к представителям условно-патогенной микрофлоры: золотистый стафилококк, кандида и др. ИКК обеспечивают контроль за количеством условно-патогенной микрофлоры. При внедрении патогенов, имеющих антигенное строение, также формируется элиминация патогенных агентов. При ИН этот контроль нарушается, представительство УПМ увеличивается, а это может проявляться в формировании кандидомикозов, фурункулеза, герпетической инфекции и т.д. При патологии возможен целый комплекс вариантов участия иммунной системы в патогенезе заболеваний. Отметим некоторые из них. 1. Иммунная реакция. При воздействии патогенов, имеющих антигенное строение, происходит усиление активности либо гуморальных, либо клеточных компонентов ИС, что проявляется в иммунной реакции. В результате происходит распознование, нейтрализация и элиминация чужеродных факторов. 2. При воздействии аллергенов возможна активация механизмов иммунного реагирования, приводящая к формированию клинических проявлений аллергических заболеваний. 3. При избыточной активации отдельных компонентов факторов врожденного иммунитета (например, компонентов системы комплемента) возможно формирование псевдоаллергических феноменов, которые внешне могут напоминать, например, отек Квинке. 4. При недостаточности отдельных механизмов ИС формируются различные варианты иммунной недостаточности. 4. Виды иммунитета: 1) неспецифический (врожденный) специфический (приобретенный) гуморальный (против внеклеточных микроорганизмов и токсинов) клеточный (против внутриклеточных микроорганизмов) Врожденный иммунитет (неспецифический): – предсуществует до контакта с антигеном; - одинаково реализуется по отношению к различным антигенам, то есть является неспецифическим; - вовлечено огромное количество клеток, относящихся к различным анатомо-физиологическим системам; - в ряде случаев контакт с антигеном увеличивает мощность компонентов ВИ. Приобретенный (специфический, адаптивный): - индуцируется в момент взаимодействия организма с антигеном; - в основе – иммунные закономерности клеточных или гуморальных иммунных реакций; - продукты иммунных реакций строго специфичны в отношении антигена, который их вызвал. Врожденный иммунитет Основные факторы врожденного иммунитета представлены в таблице. Таблица Факторы врожденного иммунитета 1. Внешние и внутренние барьеры Внешние барьеры – кожа и слизистые Внутренние барьеры - гисто-гематические барьеры: гемато-интестинальный барьер, гемато-тиреоидный барьер, гемато-энцефалический барьер, гемато-тестикулярный барьер, гемато-офтальмический барьер. 2. Микрофлора внешних и внутренних сред организма. 3. Фагоцитарные системы: микро- и макрофаги. Микрофаги – нейтрофилы и эозинофилы. Система мононуклеарных фагоцитов (СМФ). РЭС (ретикуло-эндотелиальная система) как компонент СМФ. 4. Комплемент (С). 5. Кровь. 6. Острое воспаление. 7. Лихорадка 1. Внешние и внутренние барьеры Внешние барьеры – кожа и слизистые. Кожа – механический барьер; - на коже создаются физико-химические условия, которые неблагоприятно действуют на микроорганизмы: секреты сальных и потовых желез, способствующие гиперосмия, снижение рН; - в коже есть все клетки необходимые для формирования иммунных закономерностей: антиген-презентующие клетки (белый отросчатый эпителиоцит), осуществляется синтез цитокинов, привлекающих в место внедрения антигена другие ИКК. В этой связи считается, что кожа – важнейший орган иммунной системы, поскольку антиген-презентующие клетки кожи воспринимают антиген, передают его другим клеткам иммунной системы. Следует отметить, что при определенных ситуациях кожа страдает как фактор врожденного иммунитета. Так, при интенсивном загаре, УФ выбивает антиген-презентующие клетки, в результате открываются ворота для инфекции. Следует отметить, что, например, псориаз лечат с помощью УФ. Слизистые оболочки: Во-первых, это механический барьер, который пассивно не пропускает антигенные патогены. Во-вторых, это гуморальные факторы слизистых: интерфероны, лизоцим, секреторные иммуноглобулины (IgA), цитокины. В-третьих, это клетки: нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты. В-четвертых, в желудке выделяется соляная кислота и протеолитические ферменты. В-пятых, это нормофлора кишечника и других слизистых: -обеспечивает колонизационную резистентность слизистых; - выделяет витамины группы В, фолиевую кислоту, без которых невозможна пролиферация клеток крови, ИКК, клеток эпителия, нервной системы и т.д.; - при ферментации пищевых волокон рождаются КЦЖК, являющиеся отходами питания и метаболизма нормофлоры, которые обеспечивают процессы регуляции: детоксикации, кроветворения, апоптоза, иммуногенеза, жирового обмена, обеспечивают укрепление внутренних барьеров, устранение дисбактериоза и т.д., стимулятор иммунной системы (есть безмикробные люди – полярники, космонавты – при возвращении формируется эндотоксический шок). Внутренние барьеры ГГБ – это барьер между кровью и тканями, выполняет защитную, трофическую и регуляторную функции. Очень ярко эти функции проявляются на примере барьера между кровью и содержимым кишечника – гемато-интестинальный барьер. Во-первых, этот барьер должен быть непроницаемым для 2.5 и более кг микрофлоры кишечника. Благодаря этому он выполняет защитную функцию. На разных кафедрах, вы узнаете о пищеварительной функции кишечника, через которую он выполняет и трофическую, и регуляторные функции. Однако, на практике, особенно в условиях стресса, дисбактериоза, его защитная функция может страдать. Так, может возрастать проницаемость гемато-интестинального барьера, различные представители микрофлоры устремляются в кровь, формируются явления бактериемии, которая может приводить к формированию полиорганной микробной патологии внутренних органов (почек, предстательной железы и т.д.). У некоторых органов этот барьер особо непроницаем: между кровью и тканью глаза (гемато-офтальмический барьер), между кровью и щитовидной железой (гемато-тиреоидный барьер), между кровью и нервной системой (гемато-энцефалический барьер), между кровью и тестикулами (гемато-тестикулярный барьер). Эти барьеры непроницаемы даже для ИКК. При прорыве этих барьеров формируется аутоиммунное поражение органов, которые они защищают. Это обусловлено наличием в их клетках первичных аутоантигенов, собственно против которых и формируются аутоиммунные закономерности. В этой ситуации формируется: аутоиммунный тиреоидит Хошимото, аллергический энцефаломиелит, симпатический офтальмит, аутоиммунный орхит. Фагоцитарные системы: макро- и микрофаги. И.И.Мечников за открытие фагоцитоза получил Нобелевскую премию в области иммунологии. Именно он выделил среди фагоцитов макрофаги (моноциты и тканевые макрофаги) и микрофаги (гранулоциты). Совокупность макрофагов называют системой мононуклеарных фагоцитов (СМФ). РЭС (ретикуло-эндотелиальная система) – это компонент СМФ, это макрофаги, располагающиеся по току крови, основное их количество находится в печени и селезенке. Основная функция клеток РЭС извлечение из крови всего чужеродного, отжившего и погибшего. При патологии человека, когда в кровь поступает избыточное количество чужеродного или собственного поврежденного корпускулярного материала, говорят о блокаде РЭС. Это 2-х фазный процесс: 1 фаза – заполнение и переполнение фагоцитарной емкости макрофагов печени и селезенки. В процессе фагоцитоза происходит активация макрофагов, что сопровождается выделением КСФ и ИЛ3. Эти агенты воздействуют на костный мозг, усиливается выработка моноцитов, они поступают в кровь, фиксируются в печени и селезенке, превращаются в тканевые макрофаги. В результате формируется 2 фаза – характеризуется увеличением фагоцитарной емкости клеток РЭС. Функции микрофагов. Микрофаги – нейтрофилы и эозинофилы. Нейтрофилы – основной микрофаг, важнейший эффектор врожденного иммунитета. Эозинофил: – вовлечен в фагоцитоз в меньшей степени, чем нейтрофил; -фактор защиты от гельминтов; - обладает антиаллергическим действием, так как нейтрализует медиаторы аллергии; - при избыточной активации эозинофил является фактором повреждения. Нейтрофил. Формы участия нейтрофила в поддержании гомеостаза. Нейтрофил – важнейший эффектор выздоровления (саногенеза). При воздействии патогенов при повреждении происходит активация нейтрофила, это приводит к усилению его способности выполнять все свои функции. Если активация нейтрофила адекватна повреждению, то нейтрофил является механизмом саногенеза (то есть выздоровления). В условиях патологии возможна избыточная активация нейтрофила – в этих условиях из него в процессе фагоцитоза могут «выплескиваться» свободные радикалы кислорода, гидроксила, перекись водорода, а также гидролитические ферменты, - это приводит к формированию вторичного повреждения тканей, индуцируемых уже самим нейтрофилом. При патологии возможно снижение функционального потенциала нейтрофила. Это приводит к иммунной недостаточности (снижается резистентность к коккам, возбудителям грибковой инфекции и др. внеклеточным микроорганизмам). Формируется стафилококковая воспалительная патология, клинические проявления которой зависят от степени нарушения функций нейтрофилов: от гнойничковых процессов на коже и фурункулов – до пневмоний, абсцессов и сепсиса. Основные проявления функциональной активности микрофагов на примере нейтрофила. Способность к рецепции. Мембрана нейтрофила снабжена рецепторным аппаратом, который воспринимает чужеродные агенты. Взаимодействие носит специфический лиганд-рецепторный характер. Количество рецепторов на мембране нейтрофила может повышаться и снижаться (up- и down-regulation). Рецепторный аппарат нейтрофила включает рецепторы: - к продуктам активации С; - к молекулам адгезии; - к Fc-фрагменту иммуноглобулинов-опсонинов; - рецепторы, распознающие шаблоны - паттерны (PRR), к связанным с микроорганизмом антигенным шаблонам (PAMP). К этому виду рецепторов относятся Toll-подобные рецепторы нейтрофилов. ЛПС грамотрицательных микроорганизмов, маннаны стенки грибов, к компонентам микобактерий, Toll-подобные рецепторы к компонентам многих микроорганизмов. Связанный с патогеном антигенный шаблон  Способность к адгезии. Н – прилипает к чужеродной и не чужеродной поверхности. Это сложный процесс, в основе лежат лиганд-рецепторные взаимодействия. Регуляция обеспечивается через цитокины. Способность к движению. После адгезии Н начинает передвигаться: Н ползает, но не плавает. Вектор движения определяется хемотаксисом – движение в градиенте концентраций хемоаттрактанта (ХА)– от меньшей – к большей. Там, где максимум ХА – там Н останавливается, поскольку там и есть ОФ. Эндоцитоз (поглощение, фагоцитоз). Наиболее оптимально проиходит поглощение опсонизированных ОФ, в качестве опсонинов выступают IgG, C3b, фибронектин. Внутриклеточный киллинг. В фагосоме формируются кислород-зависимые и кислород-независимые механизмы киллинга микроорганизмов. Кислород-зависимые механизмы: в процессе «дыхательного взрыва» активируется гексозо-монофосфатный шунт (ГМФШ) и НАДФН-оксидаза: происходит выработка токсических радикалов кислорода, гидроксила и перекиси водорода. Параалельно активируется миелопероксидаза в совокупности с галагенами. Кислород-независимые механизмы киллинга микроорганизмов: кислая рН, лизоцим, лактоферрин, катионные белки. Переваривание. К фагосоме с помощью локомоторного аппарата Н подтягиваются лизосомы, происходит инъецирование лизосомальных ферментов внутрь фагосомы, происходит переваривание поглощенных ОФ. Следует отметить, что представленные выше проявления функциональной активности Н формируются на поверхности эндотелия сосудов (адгезия) и вне сосудистого русла – в тканях. Перечисленным феноменам предшествует выработка Н в костном мозге. Комплемент (С) как фактор врожденного иммунитета. С – система гуморальных факторов плазмы, которая в норме находится в неактивном состоянии и которая активируется при контакте с различными чужеродными корпускулярными и некорпускулярными факторами. В процессе активации С реализуются основные его функции: - хемотаксис (С3а, С5а); - опсонизация ОФ (С3в); - лизис чужеродных клеток; - извлечение из сосудистого русла комплексов антиген-антитело. ХА, молекулы адгезии, комплемент, естественные киллеры, цитокины, рецепторы ПРР, место НФкаппаБ |