Гранулематоз Вегенера

• Название: Гранулематоз Вегенера
• Дата: 13.09.2022
• Размер: 6.92 Mb.
• Имя файла: granlematoz_vegenera.docx
• Тип: Документы; #674473

Гранулемато́з Вегене́ра (по имени Фридриха Вегенера*, описавшего заболевание в 1936 г., известен также как гранулемато́з с полиангии́том) – это аутоиммунное гранулёматозное воспаление стенок сосудов, некротизирующий васкулит, характеризующийся триадой клинических признаков:

• 
  острый некротизирующий гранулематоз верхних отделов дыхательных путей (ухо, нос, его придаточные пазухи, глотка) и/или нижних отделов дыхательных путей;
  
• 
  некротизирующее или гранулематозное воспаление мелких сосудов и сосудов среднего калибра (капилляров, венул, артериол и артерий), наиболее выраженное в легких и верхних дыхательных путях. Поражения могут иметь и другую локализацию;
  
• 
  болезнь почек в виде очагового некротизирующего гломерулонефрита, часто серповидного.
  

*В настоящее время американская школа ревматологии предлагает называть гранулёматоз Вегенера гранулёматозом с полиангиитом, чтобы избегать названия, поощряющего имя немецкого патолога Фридриха Вегенера, который был членом НСДАП и был причастен к военным преступлениям во времена Второй мировой войны.

Эпидемиология

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) встречается примерно у 1/25 000 человек, поражает в равной степени как мужчин, так и женщин. Средний возраст начала заболевания — 40 лет.

Патогенез.

Гранулематоз Вегенера представляет собой форму реакции гиперчувствительности, опосредованной Т-клетками, в ответ на вдыхаемые инфекционные или другие агенты окружающей среды. Подтверждением этого служат образование гранулем и выраженный ответ организма на иммуносупрессивную терапию. Относится к системным АНЦА-ассоциированным некротизирующим васкулитам. Аутоантигены* PR3-ANCA обнаруживаются почти в 95% случаев и служат маркером активности заболевания, не исключено их участие в патогенезе. Повышение титра PR3-ANCA после иммуносупрессивной терапии указывает на рецидив (во время ремиссии антитела отсутствуют или их титр снижается).

*Аутоантиге́ны — молекулы веществ в составе клеток, органов и тканей высших животных, которые распознаются при определённых условиях как чужеродные. АНЦА относятся к группе аутоантител, вырабатываемых к различным компонентам нейтрофилов. 

Рис. 1. Паттерн иммунофлуоресценции, полученный путем связывания ANCA пациента с гранулематозом Вегенера с фиксированными этанолом нейтрофилами.

Общие сведения

Локальный гранулематоз Вегенера наблюдается только в верхних дыхательных путях, редко (в 10% случаев) протекает с поражением глаз. Первые признаки заболевания могут появляться именно в глазнице и ограничиваться ею в течение долгого времени, или глазница может поражаться вторично при переходе патологического процесса из придаточных пазух носа.



Рис. 2. Гранулематоз с полиангиитом (глазные данные)

Экзофтальм и эписклерит (воспаление ткани, лежащей между склерой (плотной белой волокнистой оболочкой глаза) и конъюнктивой (оболочкой, которая выстилает веки и покрывает белки глаз) у больного гранулематозом с полиангиитом (ГПА). На КТ виден орбитальный инфильтрат.

При генерализованной форме к вышеуказанным симптомам присоединяется поражение лёгких (80 % случаев) в виде легочного гранулёматозного васкулита, обычно заканчивающегося образованием лёгочных гранулём. Гранулёмы подвержены распаду с образованием каверн, что нередко сопровождается лёгочным кровотечением.



Рис. 3. Слева: Фото легкого больного гранулематозом Вегенера со смертельным исходом. Имеются крупные некротизирующие гранулемы. Подобный вид может наблюдаться при туберкулезных или грибковых инфекциях.

Справа: Гранулематозно-некротическое поражение нёба при гранулематозе Вегенера.

Рис. 4. Большое полостное образование в правом легком у больного гранулематозом с полиангиитом (ГПА).

Визуализируется крупный очаг с четкими границами, с признаками распада (толстостенные кисты). Отмечается также венчик вокруг очагов инфильтрации, связанный с перифокальным кровоизлиянием

У 2/3 пациентов наблюдается поражение почек в виде некротизирующего быстропрогрессирующего гломерулонефрита.

Достаточно часто гранулёматоз Вегенера протекает с развитием кожного васкулита у 40 % пациентов и поражения периферической нервной системы (15 %) с развитием асимметричной полинейропатии. У 5% пациентов описан перикардит.

Клинически гранулематоз Вегенера схож с узелковым полиартериитом, за исключением поражения дыхательных путей.

Р ис. 5. Характерное осложнение со стороны дыхательных путей при гранулематозе с полиангиитом: сужение «дыхательного горла» чуть ниже голосовых связок, состояние, называемое «подсвязочный стеноз». Это сужение, вызванное воспалением и рубцеванием, вызывает затруднение дыхания и может, после подострого прогрессирования, потребовать экстренной трахеостомии.

Клинические признаки

Классические признаки включают персистирующий пневмонит с двухсторонними узелковыми и полостными инфильтратами (95%), хронический синусит (90%), изъязвление слизистой оболочки носоглотки (75%) и признаки болезней почек (80%). К другим признакам относятся сыпь, мышечная боль, моно- или полиневрит и лихорадка. В отсутствие лечения обычно быстро наступает летальный исход: 80% пациентов умирают в течение 1 года.

Лечение стероидами, циклофосфамидом, а в последнее время применение антагонистов TNF переводит гранулематоз Вегенера в хроническое ремитирующее и рецидивирующее заболевание.

Рис. 6. Седловидная деформация носа при гранулематозе с полиангиитом (ГПА)

На этой фотографии показано разрушение спинки носа из-за назального хондрита.

Рис. 7. Некротическая, пурпурная и пузырчатая бляшка на запястье у больного гранулематозом с полиангиитом.

Диагностика ГПА

Для ГПА разработаны классификационные критерии, принятые Американской коллегией ревматологов в 1990 г. Всего предложено 4 критерия:

1. 
   воспаление носа или полости рта; развитие болезненных или безболезненных язв полости рта, гнойные или геморрагические выделения из носа;
   
2. 
   патологические изменения в легких, выявленные при рентгенологическом обследовании. Наличие плотных инфильтратов или полостей;
   
3. 
   изменение мочевого осадка: макрогематурия (>5 эритроцитов в поле зрения) или скопление эритроцитов;
   
4. 
   гранулематозное воспаление при биопсии органов и тканей. Гранулематозное воспаление в стенке артерий или артериол и образование гранулем в периваскулярных/экстраваскулярных областях.
   

Дополнительным диагностическим критерием можно считать повышенный уровень протеиназы‑3 (АНЦА).

Клинически возможны симптомы ринита, кровохарканье, плеврит или снижение слуха в сочетании с поражением почек, что дает все основания предполагать ГПА. Поражение почек при ГПА обычно проявляется быстропрогрессирующей почечной недостаточностью в сочетании с гематурией и протеинурией. В сыворотке крови обычно обнаруживают АНЦА (протеиназу‑3), и диагноз также может быть подтвержден биопсией почек или слизистой оболочки носа.

Трансбронхиальная биопсия легкого не всегда позволяет поставить диагноз «гранулематоз Вегенера» в связи с тем, что такие характерные морфологические изменения, как некроз и гранулематозный васкулит, могут не оказаться в биоптате. Диагностически важным является обнаружение капиллярита и рассеянных гранулем нечеткой формы (в отличие от гранулем при саркоидозе, имеющих округлую форму и четко очерченные границы).

Дифференциальный диагноз включает другие васкулитные расстройства, поражающие мелкие и средние сосуды (микроскопическим полиангиитом, узелковым периартериитом, геморрагическим васкулитом). Инфекции, особенно вызванные медленно растущими грибками или кислотоустойчивыми микроорганизмами, следует исключать путем окрашивания и посева образцов тканей.

Рис. 8. Изображение взято из анализа мочи пациента с воспалением почек. Когда гранулематоз с полиангиитом активен, эритроциты образуют скопление или «слепок» (в скобках белого цвета) в канальцах воспаленных почек. Эти «слепки» проходят через почечную систему и могут быть обнаружены под микроскопом в моче пациента.

Морфология

Поражения верхних дыхательных путей варьируют от воспалительного синусита с присутствием гранулем слизистой оболочки до язвенных поражений тканей носовой полости, неба или глотки, окаймленных гранулемами с центральным некрозом, имеющим очертания, напоминающие географическую карту, и сопутствующим васкулитом. Гранулемы окружены зоной пролиферации фибробластов с гигантоклеточным и лейкоцитарным инфильтратом, что напоминает инфекцию, вызванную микобактериями или грибами. Множественные гранулемы иногда сливаются, образуя видимые на рентгенограмме узловые поражения, в которых могут формироваться полости. На поздних стадиях возможно обширное некротизирующее гранулематозное поражение ткани органа. Значительной может быть альвеолярная геморрагия. В конечном итоге поражения подвергаются фиброзу и организации.



Рис. 9. Гранулематоз Вегенера: васкулит небольшой артерии с гранулематозным воспалением окружающей ткани, видны эпителиоидные и гигантские клетки (стрелки) (Б); легкое пациента с фатальным гранулематозом Вегенера, крупные узловые поражения с формированием полости (В).

Рис. 10. Гранулематоз Вегенера (системный продуктивно-деструктивный васкулит с гранулематозной реакцией). Некротический тромбоваскулит артерии в ткани легких — фибриноид­ный некроз стенок и тромбоз артерий с обтурацией их просвета (стрелка) с гранулематозным воспалением стенок сосуда (в клеточном составе гранулемы преобладают макрофаги, эпителиоидные клетки, лимфоциты с примесью нейтрофильных лейкоцитов). Видна гигантская многоядерная клетка (справа внизу); x 200.

Р ис. 11. Легочная паренхима с множественными гранулемами, содержащими многоядерные гигантские клетки, некоторые из которых имеют признаки некроза. Васкулит с вовлечением мелких сосудов (стрелка) (H&E, x200).

Р ис. 12. Легочная гранулема с несколькими многоядерными гигантскими клетками (H&E, x400).

При гранулематозе Вегенера существует спектр поражений почек. На ранних стадиях наблюдается лишь очаговый некроз гломерул с тромбозом отдельных петель гломерулярных капилляров (фокальный сегментарный некротизирующий гломерулонефрит). В капсуле Боумена обнаруживается минимальная пролиферация париетальных клеток. В более поздние сроки поражения гломерул характеризуются диффузным некрозом и пролиферацией париетальных клеток с формированием серповидных образований (серповидный гломерулонефрит).

Р ис. 13. Гранулематоз Вегенера. Некротический тромбоваскулит артерии в ткани почек — фибриноид­ный некроз стенок и тромбоз артерий с обтурацией их просвета (стрелка) с гранулематозным воспалением стенок сосуда (в клеточном составе гранулемы преобладают макрофаги, эпителиоидные клетки, лимфоциты с примесью. PAS-реакция; х 120.



Рис. 14. Гранулематоз Вегенера. Некротизирующий гранулематозный васкулит почечной артерии. В этом случае серология антинейтрофильных цитоплазматических аутоантител (ANCA) была положительной и был поставлен диагноз ANCA-ассоциированного гранулематозного васкулита. У этого пациента также было поражение легких при этом заболевании.



Рис 15. Микрофотография образца биопсии показывает хронический воспалительный инфильтрат, который разрушает единицу терминального долькового протока (стрелки), с обильными гистиоцитами, лимфоцитами и многоядерными гигантскими клетками (*). (Окрашивание HE; исходное увеличение, × 200.)

Лечение ГПА

• 
  Для индукции ремиссии при угрожающем жизни или органу ГПА назначают высокие дозы кортикостероидов в сочетании с циклофосфамидом или ритуксимабом.
  
• 
  Для индукции ремиссии при менее тяжелом ГПА назначают кортикостероиды и либо метотрексат, либо ритуксимаб.
  
• 
  Для поддержания ремиссии монотерапия ритуксимабом или другим препаратом, таким как метотрексат, азатиоприн или микофенолата мофетил ( ритуксимаб в сочетании с другим из этих препаратов, иногда с низкой дозой кортикостероида, если у пациентов наблюдаются множественные рецидивы или ГПА трудно контролировать)
  
• 
  Трансплантация почки при необходимости