Фарма л15
Антибиотики: бета-лактамы и макролиды
 
1
ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Под химиотерапией подразумеваем целенаправленное резорбтивное воздействие на инфекционный, инвазионный и опухолевый процессы. Лекарственные вещества, которые используются для этих целей называются химиотерапевтические средства.
В свою очередь химиотерапевтические средства подразделяют на противомикробные, противовирусные, противогрибковые, противоглистные и противоопухолевые средства.
Время, отведенное на лекцию, позволит нам рассмотреть только противомикробные средства, которые подразделяют на две подгруппы:
1.Антибиотики,
2.Синтетические противомикробные средства.
Антибиотики вещества большей частью биологического происхождения, которые оказывают губительное действие на жизнедеятельность патогенных микроорганизмов и других возбудителей заболеваний.
Антибиотики классифицируют по их происхождению, в соответствии с которым выделяют три группы:
1.Биосинтетические антибиотики - продукты жизнедеятельности различных организмов.
2.Полусинтетические антибиотики подвергнутые химической модификации биосинтетические антибиотики.
3.Синтетические антибиотики - их химический синтез дешевле, нежели получение биосинтетическим путем.
Далее антибиотики классифицируются на семейства в зависимости от их химического строения:
1.Бета-лактамы. Все антибиотики этого семейства имеют в своей структуре бета-лактамное кольцо.
2.Макролиды. Характерная их особенность наличие состоящего из 14 - 16 углеродных атомов кольца.
3.Аминогликозиды. Их несахаристая часть представлена циклогексаном, а сахаристая часть - несколькими аминосахарами.
4.Рифамицины.
5.Тетрациклины. Содержат 4 шестичленные циклические структуры.
По характеру влияния на жизнедеятельность бактерий антибиотики подразделяют на:
1.Препараты с бактерицидным действием, которые вызывают гибель чувствительных к ним микроорганизмов.
2.Препараты с бактеристатическим действием, которые приостанавливают рост и размножение бактерий; если концентрация этих антибиотиков в какой-то момент падает ниже пороговой, жизнедеятельность бактерий возобновляется.
Бензилпенициллин - вещество, используемое для этиотропного лечения ангины. К какой наиболее узкой группе средств он относится?
 Химиотерапевтические средства+
Яды
БАВ
Фармакотерапевтические средства
Фармакологические средства
2
Антибиотики семейства бета-лактамов
В это семейство входят следующие группы:
1.Пенициллины,
2.Цефалоспорины,
3.Пенемы,
4.Монобактамы.
Фармакология пенициллинов
Пенициллины являются производными 6-аминопенициллановой кислоты. Присоединение разных радикалов к аминогруппе в 6-й позиции кислоты позволяет получить препараты с различными фармакологическими свойствами (бензилпенициллин, оксациллин, амоксициллин и др). Карбоксильная группа во 2-м положении может присоединять металлы или органические основания. В результате этого получаются различные соли пенициллинов - натриевая, новокаиновая и др.
Классификация и препараты пенициллинов
1.Биосинтетические пенициллины:
Benzylpenicillinum-natrium,
Bicillinum;
2.Полусинтетические пенициллины:
а)антистафилококковые
Oxacillinum-natrium;
б)широкого спектра действия
Ampicillinum,
Amoxycillinum;
в)антипсевдомонадные
Carbenicillinum-dinatrium,
Ticarcillinum.
Какой из названных антибиотиков относится к биосинтетическим пенициллинам?
Амоксициллин
Тиенам
Оксациллин
Цефазолин
Бициллин+
Какой из названных антибиотиков относится к полусинтетическим антистафилококковым пенициллинам?
Оксациллин+
Линкомицин
Цефазолин
Тиенам
Бициллин
Какой из названных антибиотиков относится к полусинтетическим пенициллинам широкого спектра действия?
Тиенам
Бициллин
Амоксициллин+
Цефазолин
Олеандомицин
3
Биосинтетические пенициллины
Бензилпенициллин-натрий вводится только инъекционными путями. При введении внутрь в кислой среде желудка разрушается бета-лактамное кольцо бензилпенициллина-натрия и он утрачивает свою активность.
Спектр противомикробного действия
Грам-положительные (Гр+) кокки-аэробы:
стрептококки, пневмококки, энтерококки;
анаэробы: пептококки, пептострептококки;
Гр+ палочки: дифтерийная, сибиреязвенная,
клостридии;
Гр-кокки: гонококки, менингококки;
Извитые формы: бледная спирохета, борелии.
После в/м инъекции бензилпенициллин появляется в крови через 15 – 30 мин. Биотрансформации не подвергается (гидрофильный!) и выводится через почки с мочой в неизмененном виде. В терапевтических концентрациях в крови бензилпенициллин находится 3 – 4 часа. Если бензилпенициллин растворять в растворе новокаина образуется небольшое количество бензилпенициллина-новокаина и продолжительность действия увеличивается до 4 – 6 часов. Бензилпе-нициллин не проникает в ЦНС, плохо проникает в полости, пазухи, сумки и в очаг воспаления. Основной дефект препарата – большое количество инъекций, 4 – 8 раз в сутки.
Показания к назначению
1.Бензилпенициллин используют для лечения стрептококковых инфекций– ангина, рожистое воспаление, скарлатина, септический эндокардит.
2.Для лечения пневмококковых инфекций – крупозная пневмония, гнойный менингит.
3.Для лечения инфекций вызванных энтерококками и Гр+ кокками анаэробами – инфекции мочевыводящих путей, послеопераци-онныегнойныеосложнения.
4.Для лечения сибирской язвы, дифтерии, газовой гангрены.
5.Для лечения гонорреи,менингококкового менингита, назофарингита.
6.Для лечения спирохетозов (сифилис) и борелиозов (возвратный тиф).
Бициллин всасывается в кровь через 24 часа и удерживается там до 1 – 4 недель. Следовательно, кратность введения препарата колеблется от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц. После введения этого препарата в максимальных терапевтических дозах в крови наблюдают очень низкие концентрации бензилпенициллина. Поэтому бициллин не эффективен при острых инфекционных заболеваниях. Его используют при хронических вяло текущих заболеваниях, когда включаются иммунные реакции организма:
1.Лечения ранних стадий сифилиса,
2.Профилактики обострений ревматизма.
Какое вещество действует 3-4 часа после введения?
Тиенам
Олеандомицин
Оксациллин
Бензилпенициллин +
Цефотаксим
Больному первичным сифилисом необходимо назначить лечение. Что является средством выбора?
Аминопенициллин
Оксациллин
Эритромицин
Цефазолин
Бензилпенициллин+
4
Оксациллин-натрий отличается от бензилпенициллина рядом свойств:
а) по активности он в 3 – 4 раза слабее,
б) не разрушается в кислой среде желудка (кислотоустойчив) и может назначаться внутрь,
в) не разрушается бета-лактамазами, продуцируемыми стафилококками, и действует на этих возбудителей.
Спектр противомикробного действия в основном такой же как у бензилпенициллина.
Показания к назначению
Несмотря на то, что спектры активности у оксациллина и бензилпенициллина практически совпадают, оксациллин используют только при стафилококковых инфекциях, а именно для лечения:
1.Фурункулов и карбункулов,
2.Абсцессов и флегмон,
3.Панарициев и паронихий,
4.Мастита,
5.Остеомиелита,
6.Стафилококкового сепсиса.
Ампициллин и амоксициллин
а) уступают по активности бензилпенициллину,
б) кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь,
в) но разрушаются бета-лактамазами стафилококков.
Спектр противомикробного действия
1.Гр+ кокки,
2.Гр- кокки,
3.Гр+ палочки;
добавляются две группы Гр- палочек:
а)возбудители заболеваний органов ЖКТ:
кишечная палочка и ее патогенные штамы,
протеи,
шигеллы(возбудители бациллярной дизентерии),
сальмонеллы(возбудители брюшного тифа и паратифов),
Helicobacter pylori– возбудителя гастрита и язвенной болезни;
б)возбудители заболеваний легких и дыхательных путей:
клебсиелы,
гемофильные палочки,
бордетелы(возбудители коклюша).
Аминопенициллины используют для лечения заболеваний, вызванных одним видом возбудителей, т. е. моноэтиологических инфекций:
брюшной тиф и паратифы, бациллярная дизентерия, холера, банальные энтериты и колиты.
Но чаще их используют для лечения полиэтиологических инфекций, вызываемых совместно Гр+ и Гр- возбудителями. К их числу относят:
болезни легких и дыхательных путей (трахеит, бронхит, бронхопневмония, очаговая пневмония, нагноительные процессы в легких),
заболевания мочевыводящих путей (уретрит, цистит, пиелит, пиелонефрит),
болезни желчевыводящих путей (холангит, холангиогепатит, холецистит),
инфицированные раны и ожоги.
в комбинации с другими средствами используют для лечения гастрита и язвенной болезни.
Антипсевдомонадные пенициллины
Спектр противомикробного действия относящихся в эту подгруппу карбенициллина и тикарциллинавесьма близок к спектру аминопенициллинов, но добавляется Гр- палочка, обитатель кишечника - синегнойная палочка. Кроме того, тикарциллин активен в отношении Гр+ кокков анаэробов и Гр- палочек анаэробов (бактероидов).
В тоже время, эти антибиотики разрушаются бета-лактамазами, продуцируемыми кокками и палочками.
Антипсевдомонадные пенициллины используют для лечения инфицированных ран, ожогов, послеоперационных септических осложнений.
У больного стафилококковый сепсис. Какое вещество следует использовать ?
Ампициллин
Оксациллин+
Бензилпенициллин
Эритромицин
Карбенициллин
Больному с инфекцией мочевыводящих путей необходимо назначить лечение. Какое вещество следует использовать?
Ампициллин+
Олеандомицин
Оксациллин
Эритромицин
Бензилпенициллин
Больному бациллярной пневмонией необходимо назначить лечение. Какое вещество следует использовать?
Оксациллин
Бензилпенициллин
Амоксициллин+
Эритромицин
Бициллин
5
Цефалоспорины
Полусинтетические препараты, производные 7-аминоцефалоспорановой кислоты. Классифици-руются в зависимости от времени их появления по поколениям:
Первое поколение:
Cefazolinum,
Cefalexinum;
Второе поколение:
Сefoclorum;
Третье поколение:
Cefotaximum,
Ceftriaxonum;
Четвертое поколение:
Cefpiromum.
Спектр противомикробного действия
Близок к спектру действия аминопенициллинов. Препараты первого поколения высоко активны в отношении возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний – кишечной палочки, протеев, клебсиел, гемофильных палочек.
У препаратов второго поколения добавляются энтерококки, цефалоспорины третьего поколения действуют на псевдомонад и бактероидов. Препараты четвертого поколения отличаются высокой устойчивостью в отношении различных бета-лактамаз.
Фармакокинетика
Цефалоспорины плохо всасываются в кишечнике кроме цефалексина. Вводятся инъекционными путями. После в/м инъекции в крови появляются через час. Биотрансформации не подвергаются, выводятся через почки в неизмененном виде. Терапевтические концентрации цефалоспоринов в крови удерживаются 8 – 12 часов. Суточная доза цефотаксима составляет 2,0 – 12,0 и делится на 2 – 3 приема. Цефалоспорины, кроме цефотаксима, не проникают в мозг и плохо проникают в полости и сумки.
Показания к назначению
Цефалоспорины используют как резервные препараты для лечения:
1. Тяжелых заболеваний легких
2. Тяжелых заболеваний мочевыводящих путей с угрозой уросепсиса
3. Тяжелых неспецифических гнойно-воспалительных заболеваний локальных или генерализованных
4. Для профилактики гнойных осложнений при оперативных вмешательствах.
Карбапенемы
Из подгруппы карбапенемов используют имипенем. Спектр действия данного препарата достаточно широк и близок к спектру действия цефалоспоринов.
Используют имипенем в комбинации с циластатином, который предотвращает инактивацию имипенема в почках и обеспечивает накопление активного антибиотика в мочевыводящих путях. Этот комбинированный препарат называют
Tienam.
Показания к назначению
Применяют тиенам для лечения
1. Тяжелых форм гнойно-септических заболеваний генерализованных или локализованных.
2. Полимикробных и смешанных (аэробно-анаэробных) инфекционных заболеваний.
Какое средство действует 8-12 часов после введения?
Ампициллин
Бициллин
Бензилпенициллин
Цефотаксим +
Тиенам
У больного тяжёлая пневмония неизвестной этиологии. Какое вещество следует использовать?
Оксациллин
Бициллин
Цефатоксим+
Олеандомицин
Эритромицин
6
Механизм действия бета-лактамов
Бета-лактамы нарушают образование микробной стенки, которая располагается поверх цитоплазматической мембраны и придает бактериям механическую и осмотическую прочность. Бактериальная стенка является полимером, построенным из протеогликанов. Протеогликаны имеют в своем составе два мукополисахарида, к одному их которых присоединен тетрапептид. Мукополисахариды образуют линейные цепи, которые благодаря поперечным связям превращаются в сетчатую структуру. Поперечные связи образуются между тетрапептидами параллельных цепей с помощью ферментов транспептидаз. Последние необратимо угнетаются бета-лактамами, которые нарушают образование стенки бактерий. В результате этого после деления дочерние клетки лишены стенки и погибают вследствие осмотического лизиса.
Нарушение чего обеспечивает противомикробную активность беталактамов?
Полимеризация аминосахаров в ходе синтеза пептидогликана
Рибосомального синтеза белка
Внутриклеточного синтеза мономера пептидогликана
Образование поперечных связей между мукополисахаридами +
Синтеза РНК
7
Макролиды и азалиды
Эти группы антибиoтиков имеют в своей структуре большое лактонное кольцо, состоящее из 14 – 16 углеродных атомов, которое затрудняет проникновение антибиотиков внутрь Гр- палочек. В эти группы относятся следующие препараты:
Erythromycinum
Azithromycinum.
Первый препарат макролид, второй азалид.
Спектр противомикробного действия
К макролидам и азалидам чувствительны:
1. Все Гр+ кокки и Гр- кокки
2. Гр+ палочки (дифтерийная, клостридии),
3. Некоторые Гр- палочки (гемофильные, бордетелы, легионеллы, бруцеллы)
4. Бледные спирохеты, боррелии
5. Микоплазмы
6. Хламидии и риккетсии.
Фармакокинетика
Препараты чаще назначают внутрь, хорошо всасываются натощак, в крови появляются через 1 час. Хорошо проникают в слизистые, полости, пазухи, в ишемизированную ткань, но в мозг проникают слабо. Судя по объему распределения, проникают внутрь клеток, в частности в макрофаги, которые транспортируют антибиотики в очаг воспаления. Умеренно связываются с белками крови. До 60 % от введенной дозы биотрансформируется в печени. Метаболиты выводятся с желчью в кишечник. Продолжительность действия макролидов – до 6 часов, азитромицина – 24 часа.
Показания к назначению
Макролиды и азалиды используются для лечения инфекционных заболеваний средней тяжести в качестве резервных препаратов (например, при непереносимости бензилпенициллина или тетрациклинов).
1. Дифтерия, скарлатина, коклюш
2. Гнойно-воспалительные заболевания кокковой этиологии
3. Заболевания легких (легионеллез, микоплазменная и хламидийная пневмония),
4. Заболевания ППП (сифилис, гоноррея)
5. Заболевания мочевыводящих путей, вызванные уреаплазмами и хламидиями.
Эритромицин назначают внутрь в суточной дозе 0,8 – 2,0, которую делят на 4 приема. Азитромицин применяют в дозах 0,25 – 0,5 1 раз в сутки
Механизм действия
В отличие от бета-лактамов, обладающих бактерицидным действием, макролиды и азалиды обладают бактеристатическим действием. В основе бактериостатического действия лежит угнетение биосинтеза белка на стадии трансляции. Препараты связываются с тяжелой (50 S) субъединицей рибосом, нарушает взаимодействие рРНК и тРНК, т.е. сборку белка из аминокислот.
Линкозамиды
В эту группу относят
Lincomycini hydrochloridum и его полусинтетический препарат
Сlindamycinum.
Спектр противомикробного действия очень близок к спектру макролидов и дополняется бактероидами и фузобактериями.
Механизм действия такой же как у макролидов.
Препараты хорошо проникают в очаги воспаления, полости, а линкомицин – в костную ткань.
Линкомицин используется как резервный препарат для лечения неспецифических гнойно-воспалительных заболеваний, в том числе остеомиелита.
Клиндамицин наиболее часто применяют для лечения хирургической инфекции, вызванной неспорообразующими анаэробами и при смешанной аэробно-анаэробной инфекции.
Больному кокковой пневмонии средней тяжести необходимо назначить лечение. Какое средство следует использовать?
Ампициллин
Эритромицин +
Тиенам
Бициллин
Цефатоксим
Выберите средство для лечения остеомиелита
Оксациллин
Бензилпенициллин
Линкомицин+
Цефотаксим
Бициллин
Нарушение чего обеспечивает противомикробную активность эритромицина?
Образование пептидных мостиков между аминосахарами
Полимеризации аминосахаров в ходе синтеза пептидогликана
Внутриклеточного синтеза мономера пептидогликана
Рибосомального синтеза белка+
Синтез РНК |
Скачать 0.71 Mb.