Использование комплексных соединений в медицине. Хелатотерапия.. реферат по химии. Использование комплексных соединений в медицине. Хелатотерапия
 Скачать 70.36 Kb.
|
|
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России) Кафедра медицинской химии Реферат по теме Использование комплексных соединений в медицине. Хелатотерапия. Выполнила: студентка 1 курса Лечебного факультета специальности «Лечебное дело», 23 группы Пушкарева Анастасия Андреевна Проверила: Доцент, кандидат биологических наук Гимаутдинова Ольга Ивановна Новосибирск – 2020 ОглавлениеВведение………………………………………………………………………………………….3 Понятие хелатотерапия……………………………………………………………………....….4 Использование комплексных соединений в медицине………………………………………. 5 Тетацин………………………………………………………………………..………….6 Пентацин………………………….………………………………………...…………….6 Пеницилламина…………………………………………………..…………...………….7 Фитин……………………………………………………………………………………..9 Комплексоны растительного происхождения………………………………………………..10 Белки……………………………………………………………...……………………..15 Заключение………………………………………………………………………...……………17 Литература…………………………………………………………………...………………….18 Введение Роль комплексных соединений в жизнедеятельности живых организмов огромна. Организм представляет систему, состоящую из множества комплексообразователей и лигандов, с определенным соотношением между ними. Нарушение баланса компонентов (металло-лигандного гомеостаза) приводит к развитию патологических состояний. Поэтому изучение процессов взаимодействия «металл–лиганд» является ключом к поиску новых лекарственных средств. В процессах обмена веществ фундаментальную роль играет биокатализ, в котором принимают участие металлоферменты, представляющие собой биокомплексы Fe, Co, Mn, Zn, Мо, Mg, Сu, Сr. Ферменты – уникальные катализаторы, обладающие непревзойденной эффективностью действия и высокой селективностью. Биокомплексы различаются по устойчивости. Одни из них настолько прочны, что постоянно находятся в организме и выполняют определенную функцию. Примерами таких соединений является хлорофилл, полифенилоксидаза, витамин В12, гемоглобин и некоторые металлоферменты (специфические ферменты). Роль металлов таких комплексов высокоспецифична: замена его даже на близкий по свойствам элемент приводит к значительной или полной утрате физиологической активности. Ферменты, синтезируемые на период выполнения определенной функции, в которой ион металла выполняет роль активатора и может быть заменен ионом другого металла без потери физиологической активности, относят к неспецифичным ферментам. В настоящее время известно и изучено около 700 различных ферментов, 25 % которых составляют металлоферменты. Понятие хелатотерапия Хелатотерапия - это выведение токсичных частиц из организма, основанное на хелатировании их комплексонатами s-элементов. Препараты, применяемые для выведения инкорпорированных в организме токсичных частиц, называют детоксикантами (Lg). Хелатирование токсичных частиц комплексонатами металлов (Lg) преобразует токсичные ионы металлов (Мт) в нетоксичные (МтLg) связанные формы, подходящие для изоляции и проникновения через мембраны, транспорта и выведения из организма. Они сохраняют в организме хелатообразующий эффект как по лиганду (комплексону), так и по иону металла. Это обеспечивает металлолигандный гомеостаз организма. Поэтому применение комплексонатов в медицине, животноводстве, растениеводстве обеспечивает детоксикацию организма. Основные термодинамические принципы хелатотерапии можно сформулировать в двух положениях. I. Детоксикант (Lg) должен эффективно связывать ионы-токсиканты (Мт, Lт), вновь образующиеся соединения (МтLg) должны быть прочнее, чем те, которые существовали в организме:  II. Детоксикант не должен разрушать жизненно необходимые комплексные соединения (МбLб); соединения, которые могут образовываться при взаимодействии детоксиканта и ионов биометаллов (MбLg), должны быть менее прочными, чем существующие в организме:  Использование комплексных соединений в медицине Два вещества - гемоглобин и хлорофилл являются комплексными соединениями железа и магния соответственно. Применение комплексных соединений в медицине и фармации связано в основном с их использованием в методах качественного и количественного анализа - в комплексонометрии. Широкое применение методы комплексонометрии получили после открытия органических веществ, относящихся к классу аминокарбоновых кислот, которые оказались прекрасными комплексообразователями. Эти соединения были названы комплексонами, а методы объёмного анализа, основанные на их применении, - комплексонометрией. К наиболее известным комплексонам относятся: - нитрилотриуксусная кислота НТА (комплексон 1) (C6H9NO6), этилендиаминтетрауксусная кислота (комплексон II) (C10H16N2O8), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА, комплексом III, трилон Б) (C10H14N2Na2O8). На практике обычно применяют хорошо растворимую в воде динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б). С помощью этой соли ускоряется выведение из организма токсичных металлов: свинца, ртути, кадмия, бария и др. Образующиеся комплексные соединения водорастворимы и практически не расщепляются в биологической среде, что является их фармакологической особенностью. ЭДТА способствует выведению из организма плутония. Важно заметить, что плутоний реагирует с ЭДТА "раньше", чем с солями кальция, и последний не будет извлекаться из крови и костей. Хочется заметить, что некоторые комплексы платины замедляют рост злокачественных заболеваний, а комплексы золота с б-тиоспиртами оказывают лечебное действие при туберкулезе и проказе. Тетацин относится группе комплексонов. Тетацин является эффективным антидотом (противоядием) при отравлении свинцом и кадмием, так как катионы этих двух металлов вытесняют из комплексона (тетацина) ион кальция, образующий менее прочный комплекс с ЭДТА. Иногда длительное поступление в организм малых количеств ядовитых металлов приводит к их накоплению в различных внутренних органах и тканях, вследствие чего их концентрация в крови и моче существенно не повышена. Введение же комплексонов увеличивает выведение яда с мочой и тем самым указывает на его присутствие в организме. В таких случаях комплексоны можно использовать в целях диагностики. Иными словами, процесс комплексообразования приводит к нарушению установившегося равновесия между ионизированным металлом плазмы крови и металлом, содержащимся, например, в жировых тканях, а также в эритроцитах, печени, костной ткани и т.д. Тетацин Тетацин используют при диагностике хронических свинцовых отравлений. Диагностическим показателем здесь служит выведение металла с мочой в результате однократной инъекции комплексона. Надо, однако, отметить, что при этом возможно и усиление интоксикации, по-видимому из-за увеличения обратного всасывания связанного с тетацином свинца из пищеварительного тракта, куда он переходит из плазмы через стенку кишечника. Еще один на первый взгляд неожиданный пример использования хелатотерапии - защита от газовой гангрены. Оказалось, что введение в организм раствора тетацина вызывает в данном случае связывание ионов цинка и кобальта, выполняющих функцию активаторов действия фермента лецитиназы, который и является токсином газовой гангрены. Поэтому, связывая эти ионы, удается резко снизить действие токсина. Пентацин Помимо тетацина практическое значение в качестве противоядий имеют и некоторые другие соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Перспективен еще один комплексон, производное диэтилентриаминпентауксусной кислоты - СаNа3ДТПА (пентацин). Его применяют преимущественно при отравлениях соединениями железа, кадмия и свинца, а также для удаления радионуклидов (технеция, плутония, урана); триэтилентетрааминогексауксусную кислоту используют при отравлениях плутонием; дефероксамин используют для лечения гемохроматозов, а также при отравлении железом. Пеницилламина Данные последних лет свидетельствуют о высокой антидотной эффективности при свинцовых отравлениях еще одного комплексообразующего вещества - пеницилламина (C5H11NO2S). Защитное действие пеницилламина обусловливается наличием трех групп (-SH или сульфгидрильной, аминной и карбоксильной). Оказалось, что он особенно хорошо проявляет себя при хронических формах отравлений тяжелыми металлами, когда необходим длительный прием препарата. Стереоизомером пеницилламина является D-пеницилламин. Он обладает способностью образовывать хелатные комплексы с ионами меди, и после его введения животным комплекс медь-пеницилламин выделяется с мочой. Этот эффект D-пеницилламина впервые был использован Walshe в 1957 г. при лечении болезни Вильсона. В настоящее время применение D-пеницилламина является обязательным компонентом лечения этого врожденного заболевания. Walshe полагает, что D-пеницилламин может использоваться и при лечении другого врожденного заболевания – ци0стинурии, поскольку препарат способен разрушать сульф-гидрильные связи и обмениваться с цистином с образованием более водорастворимого дисульфида пеницилламин-цистеина. Для лечения ревматоидного артрита D-пеницилламин был предложен (первоначально) в связи с его способностью расщеплять in vitro дисульфидные связи макроглобулинов. В 1962 г. Jane показал, что диссоциация ревматоидного фактора и, следовательно, снижение его титра в синовиальной жидкости имеет место только при введении D-пеницилламина непосредственно в коленный сустав. Этот эффект оказался временным и не ослаблял симптомов заболевания. При систематическом лечении в течение нескольких месяцев наблюдается снижение титра РФ, которое предшествует некоторому клиническому улучшению. Снижение титра РФ вряд ли обусловлено прямым действием D-пеницилламина, поскольку между началом лечения и клиническим эффектом проходит немало времени.После прекращения курса лечения возврат к исходному уровню РФ происходит не ранее чем через несколько недель. В 1973 г. Andrews опубликовал данные первого клинического исследования D- пеницилламина. В группе, состоящей из 52 больных, препарат вводили по 1500 мг/день (поддерживающая доза) в течение 12 мес. Контрольная группа (53 больных) получала другие виды лечения, за исключением хризотерапии, а также применения противомалярийных и цитотоксических препаратов.Обе группы были сравнимы по возрасту, полу и применению стероидов. Процент улучшения, определяемый по наличию боли, скованности в движениях (по утрам), по суставному индексу, силе сжатия, функции и скорости оседания эритроцитов, был значительно выше в группе больных, леченных D-пеницилламином.Однако 16 больных, получавших D-пеницилламин, были вынуждены прекратить лечение в связи с нежелательными побочными реакциями. Измерялись также сывороточные уровни IgG, IgM и IgA. У больных РА выявлялась (в основном в начале исследования) гипергаммаглобулинемия, а спустя 3 и 6 мес при лечении D-пеницилламином отмечалось значительное снижение сначала IgM, а затем IgG. Существенного снижения уровня IgA не наблюдалось. В другом исследовании у больных с активным РА определялось повышенное количество циркулирующих клеток, секретировавших IgM, IgG и IgA. У больных в состоянии ремиссии (спонтанной или вызванной лечением D-пеницилламином) количество циркулирующих клеток не отличалось от контроля, за исключением IgA-секретирующих клеток, число которых оставалось повышенным. Таким образом, D-пеницилламин оказывает благотворное действие при лечении трех неродственных синдромов - болезни Вильсона, цистинурии и ревматоидного артрита. Фитин Высокой степенью комплексообразования отличается также фитин - сложный органический препарат, представляющий собой смесь кальциевых и магниевых солей инозитфосфорных кислот, его получают из конопляных жмыхов. Фитин полностью защищает животных, отравленных смертельными дозами свинца. При этом он в отличие от солей ЭДТА выводит яд преимущественно через желудочно-кишечный тракт, а не через почки. Фитин - совершенно безвредный лечебный препарат, он может быть использован и при отравлении ионами других металлов. Комплексоны растительного происхождения. Для связывания ядовитых катионов мышьяка успешно применяют препарат, получивший название британского антилюизита (БАЛ): Молекулы комплексонов практически не подвергаются расщеплению или какому-либо изменению в биологической среде, что является их важной фармакологической особенностью. Комплексоны нерастворимы в липидах и хорошо растворимы в воде, поэтому они не проникают или плохо проникают через клеточные мембраны, а следовательно, 1) не выводятся кишечником; 2) всасывание комплексообразователей происходит только при их инъекции (лишь пеницилламин принимают внутрь); 3) в организме комплексоны циркулируют по преимуществу во внеклеточном пространстве; 4) выведение из организма осуществляется главным образом через почки. Этот процесс происходит быстро. Так, уже через полтора часа после внутрибрюшинной инъекции в организме остается 15% введенной дозы тетацина, через 6 часов - 3%, а через двое суток - только 0,5%. Комплексоны малотоксичны, их токсическое действие проявляется в основном в повреждении слизистой оболочки тонкой кишки и почечных канальцев. При быстром вливании или введении больших количеств полиаминополикарбоновых кислот вследствие уменьшения содержания кальция в крови возможно нарушение возбудимости мышц и свертываемости крови. Так как комплексоны связывают и ускоряют выведение из организма многих металлов, то по отношению к ним не остаются безучастными и биоэлементы, находящиеся в свободном состоянии (Na, К, Са) или входящие в состав жизненно важных металлопротеинов. Вот почему введение в организм комплексонов не может не повлиять на течение обменных процессов и действие некоторых чужеродных веществ, поскольку их биотрансформация определяется функцией ферментов, молекулы которых включают тот или иной металл. Так, при обследовании 71 человека, соприкасавшегося во время работы со свинцом или ртутью и получающего тетацин с лечебной и диагностической целью, было установлено, что при длительном применении этот препарат резко увеличивает выведение из организма меди и марганца через почки. Эти данные привели к выводу о необходимости дополнительного введения названных жизненно важных микроэлементов с целью восполнения их потерь. В то же время эксперименты свидетельствуют, что комплексоны активируют такие металлопротеидные ферменты, как цитохромоксидаза, каталаза. Это связывается со способностью комплексонов изменять валентность атомов железа и других микроэлементов. Поскольку соли ЭДТА и других аминополикарбоновых кислот не разлагаются в организме, характеризуются большой терапевтической широтой и быстро выводятся почками, их иногда рекомендуют применять и для предупреждения некоторых профессиональных отравлений (свинцовых, марганцевых, ртутных). В производственных условиях это возможно посредством вдыхания аэрозолей или приема таблеток, содержащих антидот. Однако с учетом вероятности развития побочных явлений (нарушение функции почек, связывание кальция сыворотки крови и многих микроэлементов, изменение активности некоторых ферментов) к этому следует относиться отрицательно. Ведутся исследования иных профилактических средств, которые при длительном повседневном применении (в том числе и непосредственно на производстве) не вызывали бы нежелательных сдвигов в состоянии организма и в то же время обладали выраженным защитным действием. Эти свойства выявлены у пектина - полимерного вещества пищевого происхождения, которое построено в виде цепей со звеньями следующего строения: Каждое из звеньев полимерной молекулы пектина включает две молекулы галактоуроновых кислот, соединенных гидролизующимися связями. Пектины получают из яблок, свеклы, подсолнечника и других растений. комплексонометрия аминокарбоновый организм Карбоксильные группы в структуре пектина способны присоединять катионы многих металлов с образованием пектинатов. Кроме того, пектин - коллоидное вещество с выраженными сорбционными свойствами. Эти физические особенности, по-видимому, в немалой степени определяют его защитное действие при интоксикациях. Особенно четко эффект проявляется при проникновении в организм свинца, всасывание которого под влиянием пектина резко тормозится. Пектин вводится в организм в виде специально изготовленного мармелада с 5%-ным содержанием препарата. Каких-либо побочных явлений и осложнений длительный прием пектина не вызывал. Таким образом, в настоящее время можно говорить о несомненных успехах и широких перспективах хелатотерапии в изыскании и применении лекарственных средств. Практическое использование этих средств оказалось особенно результативным при профессиональных хронических интоксикациях соединениями свинца, ртути и радиоактивных элементов. В последнее время перед хелатотерапией открылись широкие горизонты. Еще в 60-е годы стало очевидным, что комплексоны или их соли (тетацин, трилон Б) могут применяться при всех видах патологий, связанных с Са-избыточными состояниями. Ведь ЭДТА и трилон Б циркулируют только в кровяном русле и связывают все металлические ионы (кроме калия и натрия), которые в нем находятся. Между тем именно ион кальция в первую очередь и присутствует в плазме. Следовательно, удаляя его из организма, можно лечить такие заболевания, как артрозы, атеросклероз, почечно-каменную болезнь. В дальнейшем выяснилось, что возможности ЭДТА-хелатотерапии значительно шире. Ведь ЭДТА выводит из плазмы и все прочие биокатионы, присутствующие в ней в микроколичествах. Принято считать, что эти катионы выступают в качестве катализаторов неблагоприятных для здоровья свободнорадикальных процессов с участием активных форм кислорода, а тем самым активизируют нежелательные процессы перекисного окисления липидов. Следовательно, роль хелатотерапии оказывается значительно более широкой. И действительно, она препятствует отложению холестерина и восстанавливает его уровень в крови, понижает кровяное давление, позволяет избежать ангиопластики, подавляет нежелательные побочные эффекты некоторых сердечных препаратов, удаляет кальций из холестериновых бляшек, растворяет тромбы и делает кровеносные сосуды эластичными, нормализирует аритмию, препятствует старению, восстанавливает силу сердечной мышцы и улучшает функции сердца, увеличивает внутриклеточное содержание калия, регулирует минеральный обмен, восстанавливает варикозные вены, растворяет катаракту, устраняет заболевания сетчатки и понижает потребность в инсулине у диабетиков, устраняет пигментацию кожи, применяется в лечении остеоартритов и ревматоидных артритов, способствует устранению последствий инсульта, полезен при лечении болезни Альцгеймера, препятствует возникновению рака, улучшает память и проявляет множество других положительных эффектов. Некоторые специалисты даже предлагают ЭДТА-хелатотерапию в качестве эффективной альтернативы коронарного шунтирования, покушаясь на самые совершенные достижения современной хирургии. В настоящее время разработаны комплексонометрические методы определения более 80 химических элементов. Этот метод необходим для определения в живых организмах кальция, магния и многих микроэлементов. Процесс обнаружения сопровождается разрушением исходных и образованием новых комплексных соединений, что ведет к появлению или изменению цвета осадков или растворов. Например, это наблюдается при проведении реакций обнаружения ионов К+, Fe2+, Fe3+, Cu2+ и др.: Na3[Co(NO2)6] + 2KCl = K2Na[Co(NO2)6]v + 2NaCl(Желтый); 3FeSO4 + 2K3[Fe(CN)6] = Fe3[Fe(CN)6]2v+ 3K2SO4(Темно-синий); 4FeCl3 + 3K4[Fe(CN)6] = Fe4[Fe(CN)6]3v + 12KCl;( Синий) CuSO4 + 4NH3 = [Cu(NH3)4]SO4(Избыток Ярко-синий). Комплексонометрия применяется в анализе лекарственного сырья, питьевых, минеральных и сточных вод. В биологии и медицине комплексоны используются не только в аналитических целях, но и в качестве стабилизаторов при хранении крови, так как комплексоны связывают ионы металлов, катализирующих реакции окисления. Также широко распространено применение монодентатныхлигандов. В гемоглобине таким лигандом является молекула воды, а оксигемоглобине - молекула О2.. Прочность последнего комплекса достаточна для связывания кислорода в капиллярах альвеол и переноса от легких к тканям , но вместе с тем не слишком велика, что обеспечивает своевременное высвобождение молекул кислорода при падении его парциального давления над кровью в процессе газообмена. Помимо гемоглобина способностью связывать молекулярный кислород обладают и некоторые другие металлопротеины. Одним из них является миоглобин, содержащийся в мышцах и придающий им характерный красно-серый цвет. По своей структуре миоглобин напоминает гемоглобин, но состоит из единственной полипептидной цепи, связанной с одной простейшей группой. Основной ролью миоглобина является накопление и поддержание запаса кислорода, необходимого для выполнения мышечной работы. В состав комплексных соединений в качестве лигандов входят и биологически важные соединения: аминокислоты, белки, полипептиды, нуклеиновые кислоты, порфирины, АТФ. Изучение процессов, протекающих в организме с образованием комплексных соединений, может иметь большое значение для профилактики и лечения ряда заболеваний. Белки Белки являются полидентатными лигандами и хорошо связываются с тяжелыми металлами. При отравлении солями тяжелых металлов пострадавшему дают пить молоко и сырые яйца, которые содержат много белков. Образующиеся комплексные соединения не всасываются в кровь из кишечника и тяжелые металлы таким образом выводятся из организма. Наибольшее распространение в живой природе получили порфирины (рис. 4.1), которые входят в состав гемоглобина, хлорофилла и некоторых ферментов (каталаза, пероксидаза). Порфирины имеют донорные атомы азота и образуют прочные координационные соединения с катионами различных элементов. Так, в качестве центрального атома может выступать ион магния Mg2+. В результате образуется активный центр хлорофилла - зеленого пигмента растений .  Рис. 4.1. Кольцо порфирина с ионами Fe2+  Рис. 4.2. АТФ Если присутствуют ионы Fe2+ или Си+, образуются активные центры гемоглобина и гемоцианина. Ион кобальта Со3+ является центральным атомом в витамине В12, который представляет собой бионеорганическое комплексное соединение порфиринового ряда. Главным источником энергии для многих биологических процессов является АТФ, которая находится в организме в виде комплексных солей кальция и магния. Атомы кислорода в фосфатных группах являются донорами, причем донорные свойства наиболее сильно выражены у кислорода в- и г-фосфатов(рис.4.2). Препараты АТФ применяются при мышечных дистрофиях, стенокардии и спазмах сосудов. Заключение Комплексные соединения действительно имеют самое разнообразное применение. Ни один физиологический процесс не происходит без их участия. Комплексы находят самое широкое применение в качественном и количественном анализах веществ. В практике химического и фармацевтического анализа наиболее часто применяют комплексен III (трилон Б) - кислую двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА). Для простоты в уравнениях реакций формулу ЭДТА изображаютNa2Н2Т. Для широкого применения комплексных соединений очень важно знать особенности химической связи во внутренней сфере комплексных соединений; условия образования, разрушения и трансформации комплексных соединений; особенности строения и функции в организме миоглобина, гемоглобина, метгемоглобина, цитохромов, ионофоров; иметь представление о следующих понятиях и величинах: комплексообразователь, лиганд, координационное число, дентатность лиганда, внутренняя и внешняя сферы комплексного соединения, хелатные и полиядерные комплексные соединения. Теория комплексных соединений очень интересна своей особенностью и сложностью. Литература 1. Зеленин К.Н. Химия: Учеб. для мед. вузов. СПб.: Спец. лит., 1997. (дата обращения: 1.12.2020) 2. Оксенглендер Г.Н. Яды и противоядия. Л.: Наука, 1982. (дата обращения: 10.10.2020) 3. Архипова О.Г., Зорина Л.А., Сорокина Н.С. Комплексоны в клинике профессиональных болезней. М.: Медицина, 1975. (дата обращения: 12.11.2020) 4. Лудевиг Р., Лос К. Острые отравления. М.: Медицина, 1983. (дата обращения: 21.10.2020) 5. A Textbook on EDTA Chelation Therapy // J. Advan. Med. 1989. (дата обращения: 15.11.2020) 6. Studopedia.info - Студопедия - 2014-2016 год . (дата обращения: 14.11.2020) 7. Тхакушинова А.Т., Мамонова Ю.А. БИОГЕННАЯ РОЛЬ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ. (дата обращения: 18.11.2020) 8. Якушева Н.Ю. Афонников С.В. Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. -- Хабаровск, 2008. -- №9. -- С. 137-139. (дата обращения: 24.11.2020) 9. Якушева Н.Ю. " Комплексы Zn, Со (II), Си (Н), Fe(U), Fe(UI) с некоторыми антимикробными препаратами" // Автореф. дисс. канд. фарм. наук. -- М., 1993. (дата обращения: 21.10.2020) 10. Содиков Э.С., Казаков К.С., Каримджанова Х.К., Сидорова Л.П. "О механизме нарушения содержания меди и пиридоксина и их взаимодействий между собой при туберкулёзе и его лечении". // Биологическая роль микроэлементов и их применение в сельском хозяйстве и медицине: тез. докл. XIII Всесоюзной конференции. - Иваново-Франковск, 1978. -- т. 2. -- С. 120 (дата обращения: 11.11.2020). 11. Неёлова О.В., Бокиева Д.Т. КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ РОЛЬ В МЕДИЦИНЕ // Международный студенческий научный вестник. – 2016. – № 3-3.; URL: http://eduherald.ru/ru/article/view?id=15109 (дата обращения: 29.11.2020). |