изменчивость и её закономерности
 Скачать 1.04 Mb.
|
|
6. Комбинативная изменчивость. Значение комбинативной изменчивости в обеспечении генетического разнообразия людей. Системы браков в популяциях человека Комбинативная изменчивость – изменчивость, возникающая при скрещивании в результате различных комбинаций генов и их взаимодействия между собой. В основе комбинативной изменчивости лежит половое размножение организмов, вследствие которого возникает огромное разнообразие генотипов. Практически неограниченными источниками генетической изменчивости в ходе полового размножения эукариот служат три процесса: Механизмы возникновения: 1. Независимое расхождение гомологичных хромосом в анафазе первого деления мейоза; 2. Взаимный обмен участками гомологичных хромосом (кроссинговер); 3. Случайное сочетание гамет при оплодотворении. 9 Благодаря этим процессам происходит постоянная «перестановка» генов и возникают их новые комбинации. Структура генов при этом не меняется. Комбинативная изменчивость подчиняется законам наследования. Примером может служить наследование групп крови. Так, у родителей со второй (A) и третьей (B) группами могут родиться дети, имеющие любую из четырёх групп крови. Комбинативная изменчивость выполняет в популяции также функцию механизма распространения мутаций. Так в популяциях человека происходит распространение некоторых болезней, обусловленных мутациями, например гемофилии. Комбинативная изменчивость обеспечивает генотипическое и фенотипическое разнообразие организмов в популяции. Гены сохраняются, но возникают всё новые их комбинации, и генотип каждого организма оказывается уникальным. Частоты аллелей при этом не изменяются, но многообразие фенотипов служит материалом для естественного отбора. Значение комбинативной изменчивости: 1. Возникает огромное гено- и фенотипическое разнообразие особей; 2. Повышаются адаптивные возможности; 3. Снижает и нейтрализует вредное действие мутаций. На проявление комбинативной изменчивости у человека будет оказывать влияние система скрещивания или система браков: инбридинг и аутбридинг. СИСТЕМЫ БРАКОВ В ПОПУЛЯЦИЯХ ЧЕЛОВЕКА Инбридинг Аутбридинг Образование брачных пар на основе родства. Скрещивание особей из генетически различных популяций (неродственный брак). Брак братьев с сестрами или родителей с детьми называется первой степени родства и является наиболее тесным. Менее тесный — между двоюродными братьями и сестрами или племянниками с детьми или тетками. При таком скрещивании происходит закрепление ценных признаков у гибридов, т.к. они гомозиготны по этим признакам. Неродственными особями считаются — если нет общих предков в 4-6 поколениях. Аутбридинг повышает гетерозиготность потомков, объединяет в гибридах аллели, которые существовали у родителей порознь. Вредные рецессивные гены, находившие у родителей в гомозиготном состоянии, подавляются у гетерозиготных по ним потомков. Возрастает комбинация всех генов в геноме гибридов и соответственно широко будет проявляться комбинативная изменчивость. Комбинативная изменчивость в семье касается как нормальных, так и патологических генов, способных присутствовать в генотипе супругов. При решении вопросов медико-генетических аспектов семьи требует точного установления типа наследования заболевания — аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного или сцепленного с полом, в противном случае прогноз окажется неверным. При наличии рецессивного гетерозиготного аномального гена вероятность заболевания ребенка — 25%. 7. Мутационная изменчивость. Понятие мутаций. Основные положения мутационной теории Г. де Фриза (1901 г.) Мутационная изменчивость связана с возникновением мутаций. Мутации – внезапные, возникающие спонтанно или вызванные мутагенами наследуемые изменения генетического материала, приводящие к изменению тех или иных признаков организма. 10 Мутация сохраняется неограниченно долго в ряду поколений. Значение мутаций в эволюции огромно — благодаря им возникают новые варианты генов. Говорят, что мутации — это сырой материал эволюции. Мутации носят индивидуальный (каждая мутация в отдельной молекуле ДНК возникает случайно) и ненаправленный характер. Мутации могут как приводить, так и не приводить к изменению признаков и свойств организма. Мутации возникают постоянно на протяжении всего онтогенеза человека. Чем на более раннем этапе развития организма возникнет конкретная мутация, тем большее влияние она может оказать на развитие организма. Мутации делятся на: 1. Нейтральные; 2. Вредные; 3. Полезные. Современные генетики считают, что большинство вновь возникающих мутаций нейтральны, то есть никак не отражаются на приспособленности организма. Нейтральные мутации происходят в межгенных участках — интронах (участках ДНК, не кодирующих белки); либо это синонимичные мутации в кодирующей части гена — мутации, которые приводят к возникновению кодона, обозначающего ту же аминокислоту (это возможно из-за вырожденности генетического кода). Следующими по частоте являются вредные мутации. Вредоносное действие мутаций объясняется тем, что изменения касаются наследственных признаков, имеющих чаще всего адаптивное значение, т. е. признаков, полезных в данных условиях среды. Лишь небольшая часть мутаций повышает приспособленность организма, то есть является полезной («ломать не строить»). Однако вредность и полезность мутаций — понятия относительные, т. к. то, что полезно (вредно) в данных условиях, может оказать обратное действие при изменении условий среды. Именно поэтому мутации являются материалом для эволюции. Мутации, резко снижающие жизнеспособность, частично или полностью останавливающие развитие, а иногда, приводящие к смерти, называют соответственно полулетальными и летальными. У человека к таким мутациям относят рецессивный ген гемофилии. 11 Термином «мутация» Г. де Фриз в своем классическом труде «Мутационная теория» (1901-1903 гг.) обозначил явление скачкообразного, прерывистого изменения признака. Положения мутационной теории Гуго де Фриза (1901 г.): 1. Мутация возникает скачкообразно, т.е. внезапно, без переходов; 2. Образовавшиеся новые формы наследуются, т.е. являются стойкими; 3. Мутации не направлены (т. е. могут быть полезными, вредными или нейтральными); 4. Мутации – редкие события; 5. Одни и те же мутации могут возникать повторно; Мутация – это скачкообразное стойкое ненаправленное изменение генетического материала. 8. Функционально – генетическая классификация генных мутаций Генные мутации классифицируют по ряду оснований. Большинство изменений макромолекулярной структуры генов фенотипически неблагоприятно (классификация по влиянию на жизнеспособность и/или плодовитость особей) – вредные генные мутации. Среди них выделяют летальные и полулетальные мутации. Первые несовместимы с жизнью в принципе, вторые ограничивают жизнеспособность организма настолько, что он, как правило, не способен достичь возраста половой (репродуктивной, биологической) зрелости, принять участие в размножении и, таким образом, передать свои гены (аллели) организмам следующего поколения. Редко случаются изменения генов с благоприятными фенотипическими последствиями – полезные генные мутации. Известны нейтральные генные мутации, не сказывающиеся на жизнеспособности и репродуктивном потенциале. Большинство вновь возникающих мутаций (классификация по проявлению в гетерозиготном состоянии) дает рецессивный аллель, который, будучи по своим фенотипическим последствиям обычно вредным, у диплоидных эукариот на некоторое время укрыт от действия естественного отбора в гетерозиготах. Предположительно именно это сыграло ведущую роль в формировании резерва наследственной изменчивости. Реже аллели, образующиеся вследствие мутации, проявляют свойства доминантности или кодоминирования. Генетики начала и середины ХХ в. выделяли спонтанные (самопроизвольные, случающиеся без видимой причины) и индуцированные (вызываемые факторами известной природы – химические соединения, ионизирующее излучение, биологические агенты, в частности вирусы) мутации – классификация по происхождению. Различают также мутации прямые (классификация по направлению), которые переводят аллель «дикого типа» в мутантный аллель, и обратные (реверсии), возвращающие мутантный аллель в аллель «дикого типа», биохимические, морфологические, физиологические, поведенческие и др. (классификация по фенотипическому проявлению), цитоплазматические (митохондриальные, в клетках растений – также пластидные) и ядерные (классификация по локализации в клетке изменяемого генетического материала). Принципиально деление мутаций на генеративные, случающиеся в половых клетках, и соматические, затрагивающие генетический аппарат соматических клеток (классификация по месту возникновения и характеру наследования). Мутации различного ранга (генные, хромосомные, геномные), возникающие в соматических клетках, наследуются потомками этих клеток, что делает организм генотипическим мозаиком, т. е. особью со смешанными клеточными популяциями, которые содержат как генетически нормальные, так и мутировавшие клетки. 12 9. Структурная классификация и характеристика генных мутаций: замена одного нуклеотида на другой, сдвиг «рамки считывания», изменение порядка последовательности нуклеотидов в пределах гена. Понятие генокопий. Примеры Генные (точечные) мутации -- результат изменения нуклеотидной последовательности в молекуле ДНК в пределах одного гена. Это наиболее распространённый вид мутаций и важнейший источник наследственной изменчивости организмов. Если такая мутация происходит в гене, это приводит к изменению последовательности иРНК. А изменение последовательности иРНК может привести к изменению последовательности аминокислот в полипептидной цепи. В результате синтезируется другой белок, а в организме изменяется какой-либо признак. Генные мутации – изменение строения одного гена. Это изменение в последовательности нуклеотидов: выпадение, вставка, замена и т.д. Например, замена А на Т. Причины – нарушения при удвоении (репликации) ДНК. Генные мутации представляют собой молекулярные, не видимые в световом микроскопе изменения структуры ДНК. К мутациям генов относятся любые изменения молекулярной структуры ДНК, независимо от их локализации и влияния на жизнеспособность. Некоторые мутации не оказывают никакого влияния на структуру и функцию соответствующего белка. Другая (большая) часть генных мутаций приводит к синтезу дефектного белка, не способного выполнять свойственную ему функцию. Именно генные мутации обусловливают развитие большинства наследственных форм патологии. Наиболее частыми моногенными заболеваниями у человека являются: муковисцидоз, гемохроматоз, адрено-генитальный синдром, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, миопатии Дюшенна-Беккера и ряд других заболеваний. Клинически они проявляются признаками нарушений обмена веществ (метаболизма) в организме. Мутация может заключаться в: 1. Замене основания в кодоне, это так называемая миссенсмутация – замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводящая к замене аминокислоты в полипептиде; 2. Таком изменении кодонов, которое приведет к остановке считывания информации, это так называемая нонсенсмутация – замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводит к образованию кодона-терминатора (стоп-кодона) и прекращению трансляции; 3. Нарушении считывания информации, сдвиге рамки считывания, называемом фреймшифтом, когда молекулярные изменения ДНК приводят к изменению триплетов в процессе трансляции полипептидной цепи. Существуют разные типы генных мутаций (по типу молекулярных изменений), связанных с добавлением, выпадением или перестановкой нуклеотидов в гене. ГЕННЫЕ МУТАЦИИ Тип Характеристика Делеция Выпадение одной или более пар нуклеотидов (выпадение участка средней части хромосомы). Дупликация Удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до гена (удвоение фрагмента хромосомы). Инверсия Переворот участка хромосомы на 180⁰. Инсерция (вставка) Вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена. 13 Замена нуклеотидных пар Одна пара нуклеотидов в хромосоме заменяется другой. Молекулярные изменения, затрагивающие от одного до нескольких нуклеотидов, рассматривают как точечную мутацию. Принципиальным и отличительным для генной мутации является то, что она: 1) Приводит к изменению генетической информации; 2) Может передаваться от поколения к поколению. Определенная часть генных мутаций может быть отнесена к нейтральным мутациям, поскольку они не приводят к каким-либо изменениям фенотипа. Например, за счет вырожденности генетического кода одну и ту же аминокислоту могут кодировать два триплета, различающихся только по одному основанию. С другой стороны, один и тот же ген может изменяться (мутировать) в несколько различающихся состояний. 10. Репарация генетического материала. Механизмы молекулярной репарации Репарация (исправление повреждений ДНК) представляет эволюционно выработанные приспособления, повышающие помехоустойчивость генетической информации и ее стабильность в ряду поколений. Механизм репарации основан на том, что каждая молекула ДНК содержит два полных набора генетической информации, записанной в комплементарных друг другу полинуклеотидных нитях. Это обеспечивает сохранение неискаженной информации в одной нити, даже если другая повреждена, и по неповрежденной нити исправит дефект. В настоящее время известно три механизма репарации: фотореактивация, темновая репарация, пострепликативная репарация. МЕХАНИЗМЫ РЕПАРАЦИИ Механизм Характеристика Фотореактивация Восстановление молекул ДНК под действием фермента фотолиазы, индуцируемого видимым светом после появления димеров. С неповрежденной ДНК фотолиаза не связывается. Фотореактивация заключается в устранении видимым светом димеров тимина, особенно часто возникающих в ДНК под влиянием УФ-лучей. Замена осуществляется особым фотореактивирующим ферментом, молекулы которого не обладают сродством с неповрежденной ДНК, но опознают димеры тимина и связываются с ними сразу после их образования. Этот комплекс остается стабильным, пока не подвергнется действию видимого света. Видимый свет активирует молекулу фермента, она отделяется от димера тимина и одновременно разъединяет его на два отдельных тимина, восстанавливая исходную структуру ДНК. 14 Темновая репарация Темновая репарация не требует света. Она способна исправлять очень разнообразные повреждения ДНК. Темновая репарация протекает в несколько этапов при участии нескольких ферментов: 1. Молекулы эндонуклеазы постоянно обследуют молекулу ДНК, опознав повреждение, фермент подрезает вблизи него нить ДНК; 2. Эндо- или экзонуклеаза делает в этой нити второй надрез, иссекая поврежденный участок; 3) экзонуклеаза значительно расширяет образующуюся брешь, отсекая десятки или сотни нуклеотидов; 3. Полимераза застраивает брешь в соответствии с порядком нуклеотидов во второй (неповрежденной) нити ДНК. Пострепликативная репарация Световая и темновая репарации наблюдаются до того, как произошла репликация поврежденных молекул. Если же происходит репликация поврежденных молекул, то дочерние молекулы могут подвергнуться пострепликативной репарации. Механизм ее пока не ясен. Допускается, что при ней бреши в дефектах ДНК могут застраиваться фрагментами, взятыми от неповрежденных молекул. Предельно важное значение принадлежит генетическим различиям в активности репарирующих ферментов. Подобные различия имеются и у человека. У человека известно заболевание пигментная ксеродерма. Кожа у таких людей ненормально чувствительна к солнечным лучам и при их интенсивном воздействии покрывается крупными пигментированными пятнами, изъязвляется и может перерождаться в рак кожи. Пигментная ксеродерма вызывается мутацией, нарушающей механизм репарации повреждений, вызываемых в ДНК кожных клеток УФ-лучами солнечного света. Явление репарации ДНК распространено от бактерий до человека и имеет важное значение для сохранения стабильности, передаваемой из поколения в поколение генетической информации. 11. Особенности мутаций в ДНК митохондрий (мтДНК) В норме все митохондрии в клетке имеют одинаковую копию ДНК (гомоплазмия). Однако митохондриальный геном отличается выраженной нестабильностью: в нем нередко возникают мутации. В одной клетке могут сосуществовать митохондрии нормальные и с нарушенной функцией (гетероплазмия). За счет первых клетка осуществляет свои функции. Если же продукция энергии в ней падает ниже определенного порога, происходит компенсаторная пролиферация (увеличение органоида и повышение его функции) всех митохондрий, включая дефектные. Поэтому в начале болезни мутации могут вообще не иметь внешних проявлений. Однако наступает момент, когда происходит срыв компенсаторных механизмов, и заболевание проявляется. Естественно, при этом в худшем положении оказываются клетки, которые потребляют много энергии: мышечные волокна, кардиомиоциты, нейроны. Митохондриальные заболевания затрагивают в основном мышечную и нервную системы и, как правило, характеризуются поздним началом клинических проявлений. Характерными признаками митохондриальных мутаций являются: 1. Низкая толерантность к физической нагрузке, гипотония, проксимальная миопатия, включающая фациальные и фарингеальные мышцы; 15 2. Нарушения сердечного ритма, гипертрофическая кардиомиопатия; 3. Атрофия зрительного нерва, пигментная ретинопатия, миоклонус, деменция, инсультоподобные эпизоды, расстройства психики; 4. Сональная нейропатия, нарушения двигательной функции желудочно-кишечного тракта; 5. Диабет, гипопаратиреоидизм, нарушение экзокринной функции панкреас, низкий рост. Также митохондриальные мутации вызывают нефротический синдром в период беременности и внезапную смерть младенцев. Болезни, обусловленные генетическими дефектами митохондрий, встречаются у одного из 200 человек. В США ежегодно рождается от 1 до 4 тысяч детей с данной патологией, а более чем у 4 тысяч она развивается по достижении возраста 10 лет. Реорганизация митохондриального генома обнаружена также при старении организма и злокачественном перерождении тканей. Все эти проблемы, а также возможности прогнозирования и лечения заболеваний, связанных с аномалиями митохондриального генома, являются предметом изучения «митохондриальной медицины». Сформировавшись как самостоятельное направление в конце XX столетия, сегодня она представляет наиболее интенсивно развивающуюся область исследования генетики клеточных органелл. |