Изохинолиновые алкалоиды
 Скачать 35.84 Kb.
|
|
2 Изохинолиновые алкалоиды. Синтезируются из тирозина. Насчитывают около 1000 соединений, которые сводят в 12 типов наиболее важные, имеющие применение в медицине: 1. Тетрагидроизохинолиновые Сальсолин (ОН), лидин (ОСН3 вместо ОН). Содержится в солянке Рихтера (Salsola Richteri, Chenopodiaceae), эндемичное растение Средней Азии. Используются плоды Препараты: «Сальсолина гидрохлорид» - используется для лечения гипертонии, при спазмах головного мозга, успокаивает ЦНС. 2.Бензилизохинолиновые Папаверин. Один из алкалоидов мака снотворного (Papaver somniferum) содержание составляет 1 %. Для медицинских целей получают синтетически. Используется как спазмолитическое средство. Синтетические аналоги: «Ношпа», «Дибазол» Ротундин. Содержится в клубнях с корнями Стефании гладкой (Tuber cum radicibus Stephaniae glabrae, Menispermaceae). Препараты «Гиндарина гидрохлорид» - седативное, «Стефаглабрина сульфат» - при миопатиях, как тонизирующее. 3. Апорфина Глауцин. Основной алкалоид мачка желтого (Glaucium flavum). Препарат «Глауцина гидрохлорид» - противокашлевой. 54. Диизохинолина (протоберберина) Берберин. Типичное четвертичное аммонийное основание. Соли имеют желтое окрашивание. Основным источником являются растения семейства Барбарисовых. Листья барбариса обыкновенного (Folia Berberidis vulgaris) (0,15%) используют для приготовления настоев и настоек, которые являются маточными и кровоостанавливающими средствами. Корни барбариса (0,4%) используют для приготовления «Берберина сульфата» - желчегонный препарат. К группе берберина относится наркотин ( 10% от суммы алкалоидов мака снотворного) – возбуждает дыхательный центр и не обладает наркотическим действием; гидрастин – алкалоид желтокорня канадского (Rhizomata Hydrastidis canadensis, Ranunculaceae), экстракт используется как ранозаживляющее 5. Бензофенантрединовые Хелидонин. Составляет 2% от суммы алкалоидов чистотела большого (Chelidonium majus). Наряду с хелидонином трава чистотела содержит и др. изохинолиновые алкалоиды в том числе типа 6.Протопина. Сок чистотела используют для лечения боротавок, папиллом, кондилом. Настой – при заболеваниях печени. К бензофенантрединовым относятся алкалоиды маклеи мелкоплодной (Macleaya microcarpa). Используется как антимикробное наружно и при миопатиях. 6.Морфинана Насчитывает около 40 алкалоидов среди них Морфин (Н,Н). Содержится в маке снотворном. Используются коробочки мака (Capita Papaveris) Морфин является метилированным третичным азотом, легко образует соли с кислотами. С щелочами по фенольному гидроксилу образует феноляты. В медицине используется «Морфина гидрохлорид тригидрат» - это наркотический анальгетик назначают больным с сильными болями. Кодеин (СН3,Н) также является алкалоидом мака снотворного. В химическом отношении это метиловый эфир морфина. Как анальгетик не используется. Применяется при кашле, в терапевтических дозах вызывает слабую эйфорию. Тебаин (СН3, СН3) – алкалоид мака снотворного. Используется при отравлении морфином. 117. Эметина Эметин (СН3) 11) Цефалеин (Н). Составляют 70% общей суммы алкалоидов рвотного корня (Radices Ipecacuanchae), Cephaelis ipecacuancha, Rubiaceae. Настой порошок используется как отхаркивающее. Препарат «Эметина гидрохлорид» - против дизентерии, рвотное. 8. Бисбензилизохинолина. Это димеры, построенные из 2-х молекул бензилизохинолина, которые связаны между собой кислородными мостиками. К ним относятся алкалоиды кураре – стрельный яд южноамериканских индейцев, который также содержит индольные алкалоиды (стрихнин). В зависимости от токсичности и формы упаковки яда изготавливались три вида кураре: - Горшечный (упакован в глиняные горшки) использовался для охоты на птицу. Получали из видов чилибухи (Strychnos spp.) - Трубочный (в бамбуковых трубках) использовался для охоты на мелкую дичь. Получали из хондрадендрона войлочного (Chondradendron tomentosum) ,Лунносемянниковые. - Тыквенный (в посудной тыкве) использовался для охоты на крупную дичь. Получали из чилибухи ядовитой (Strychnos toxifera). Одним из изохинолиновых алкалоидов кураре является: Тубокурарин. Кураре и курареподобные средства являются мышечными релаксантами. Используют «Тубокурарина хлорид» и «Курарина хлорид» - в хирургии и при нервных заболеваниях. 9.Фенантридинизохинолиновые (амариллисовые). Галантамин. Содержится в листьях унгернии Виктора (Folia Ungernia victoris) Используется «Бромгидрат галантамина» (антихолинэстеразное действие), при миопатиях, атонии кишечника и мочевого пузыря. 14Индольные . Синтезируются из триптофана. Делят на 2 класса: - карболиновые – образуются путем реакции конденсации из триптамина и ацетальдегида. - индольные с монотерпеновым компонентом – образуются при конденсации триптофана с секоиридоидами. Карболиновые – включают тип гармана. Алкалоиды этого типа (гарман, гармин, и гармол) содержатся в траве пассифлоры инкарнатной (Herba Passiflorae incarnatae, страстоцветные). Используют жидкий экстракт, «пассит», «новопассит» - успокаивающее при бессоннице, неврастениях, хроническом алкоголизме Индольные с монотерпеновым компонентом – включают 9 типов: 1.Йохимбана. 2. Резерпина, 3. Аспидоспермина, 4.Эбурнана, 5. Ибогаина, 6.Стрихнана, 7. Димерные, 8. Эрголина. 9. Физостигмина. К растениям которые содержат индольные алкалоиды относятся Рауфольфия змеиная (Rauwolfia serpentine, Radices, Apocynaceae). Содержит алкалоиды группы йохимбана, резерпина и ибогаина. Йохимбин и резерпин отличаются радикалами при 11, 17, и 18 положениях. У Йохимбин не содержит заместителе в положениях 11 и 18, в 17 положении содержит гидроксильный радикал. Резерпин в положениях 11 и 17 содержит метоксильные радикалы, а в 18-м 3,4,5-триметоксибензоил. Йохимбин используется как тонизирующее при импотенции и климактерии. Резерпин – успокаивающе действует на кору головного мозга. К группе йохимбана относится еще один алкалоид рауфольфии – серпентин. В отличие от йохимбина имеет дегидрированное кольцо С и кислородный мостик в кольце Е, является очень сильным четвертичным основанием К группе ибоганина относится алкалоид раувольфии аймалин. Кольцо Е в данном соединении отсутствует. Аймалин понижает возбудимость сердечной мышцы используется как антиаритмическое. Препараты: «Раунатин» - гипотензивное, успокаивает ЦНС, транквилизирующий, «Аймалин», «Пульснорма» - антиаритмическая. Катарантусрозовый (Catharanthus roseus, Herba, Apocynaceae). Тропическое растение. Содержит алкалоид группа йохимбана – аймалицин. Понижает давление усиливает мозговое кровообращение. Алкалоид катарантуса группы аспидоспермина – виндолин используется для получения димерных индольных алкалоидов: винбластина и винкристина. Препараты «Розервин», «Винкристин», «Винбластин» - оказывают цитостатическое действие используют при острых лейкозах и лимфосаркоме. Барвинокмалый(Vinca minor, Herba, Apocynaceae). Алкалоид- винкамин- относятся к группе эбурнана. Сходен подействию с розерпином (понижает давление, слабый седативный эффект. Препараты: «Девинкан», «Винкатон», «Винкапан» - улучшают кровоснабжение мозга. 20Рвотныйорех (Strychnos nux vomica, Semina, Loganiaceae). Алкалоиды чилибухи относятся к группе стрихнана. Представлены стринином и бруцином. Только один атом азота третичный, второй в лактаминном цикле вторичный, т.к. цикл легко размыкается. Стрихнин сильнейший яд. Препарат «Стрихнина нитрат» - возбуждает ЦНС. Настойка стимулирует обмен веществ (строго по назначению врача). Спорынья (Claviceps purpurea, Secale cornutum, Clavicepitaceae). Гриб – паразитирует на злаковых. Лекарственным сырьем являются склероции – покоящаяся стадия гриба, которая совпадает с моментом созревания зерна. Зараженное зерно может вызвать отравление. Сейчас это редкость. В спорынье найдены 7 пар стереоизомеров из которых фармакологической активностью обладают только левовращающие. Все они являются производными лизергиновой кислоты: эргометрин, эрготамин, эргозин, эргостин, эргокристин, эргокриптин и эргокорниин. Кроме простых алкалоидов в спорынье содержаться пептидные алкалоиды. Представляющие собой лизергиновую кислоту, связанную с аминокислотами. Главное фармакологическое действие эрголиновых алкалоидов – стимуляция сокращения матки, обладают адренолитическим действием, успокаивающим и гипотензивным. Препараты «Эрготал» -усиливает сокращения матки, останавливает маточные кровотечения. Комплексные препараты «Беллатаминал» - успокаивающая, гипртензивная. Физостигма ядовитая (Калабарские бобы)(Physostigma venenosum, Semina, Fabaceae). Лиана – растет в Западной Африке. Алкалоиды физостигмы не найдены в растениях других родов. Представляет собой эфир карбаминовой кислоты. Алкалоид очень чувствителен к свету и быстро разрушается. Близок по действию к галантамину. Препарат «Физостигмина салицилат» - антагонист атропина. Пуриновые. Производными являются кофеин, теобромин, теофиллин. Содержатся в чае китайском, шоколадном дерева, кофе аравийском. Кофеин влияет на кору головного мозга, уменьшает утомляемость , улучшает зрение и слух. Стимулирует сердечную деятельность, усиливает систолу, расширяет сосуды мозга, сердца, скелетной мускулатуры и суживает сосуды брюшной полости. Кофеин – антагонист алкоголя и наркотических веществ. Теобромин проявляет спазмолитическое и диуретическое действие. Теофиллин – действует как и кофеин, но слабее. 25Физические свойства В состав большинства алкалоидов входят углерод, водород, азот и кислород. Кроме того, некоторые алкалоиды содержат в своем составе еще и серу (алкалоиды кубышки желтой). Агрегатное состояние в основном зависит от наличия в молекуле кислорода. Большинство кислородосодержащих алкалоидов - твердые кристаллические вещества, реже аморфные, без запаха, горького вкуса, как правило бесцветные, лишь некоторые алкалоиды окрашены - берберин в желтый, сангвинарин в оранжевый цвет. Небольшая группа бескислородных алкалоидов представлена нелетучими жидкостями, перегоняющимися с водой, с сильным неприятным запахом (кониин, никотин, пахикарпин). Алкалоиды оптически активны, большая часть вращает плоскость поляризованного луча влево. Растворимость алкалоидов зависит от того, в какой форме они встречаются. Алкалоиды-основания хорошо растворимы в органических растворителях (исключение - кофеин) и нерастворимы в воде (исключение кофеин, эфедрин, эргометрин). Алкалоиды-соли хорошо растворимы в воде (исключение сульфат хинина) и нерастворимы в органических растворителях (исключение папаверина гидрохлорид - растворим в хлороформе). Химические свойства Благодаря основному характеру, алкалоиды при взаимодействии с кислотами образуют соли. Это свойство алкалоидов широко используется при выделении и очистке алкалоидов, их количественном определении и получении препаратов. Другими общими химическими свойствами всех алкалоидов является образование осадков с солями тяжелых металлов, с комплексными соединениями, с некоторыми органическими соединениями кислого характера (пикриновая кислота, танин). Образующиеся комплексные соединения мало или совсем нерастворимы в воде. Эти свойства алкалоидов используются для их обнаружения. Кроме того, каждому алкалоиду присущи свои химические свойства, зависящие от его строения (тип фенолов, сложных эфиров и т.п.). Распространение алкалоидов в растительном мире В настоящее время из растений выделено около 5000 (по другим данным 10000) алкалоидов. алкалоиды обнаружены в растениях, составляющих примерно 10% от флоры Земного шара. Наиболее широко алкалоиды распространены среди покрытосеменных. Особенно ими богаты семейства пасленовые, маковые, лютиковые, бобовые, кутровые, логаниевые, рутовые и другие. Алкалоиды обнаружены также у голосеменных, хвощей, папоротников, мхов и плаунов. В растениях алкалоиды, как правило, находятся в виде солей органических или минеральных кислот, растворенных в клеточном соке. Содержание алкалоидов в растениях невелико и колеблется от тысячных долей процента до нескольких процентов. При содержании 1-3% алкалоидов сырье считается уже богатым алкалоидами. Только некоторые растения, например, хинное дерево, содержит 15-20% алкалоидов. Большинство растений содержит несколько алкалоидов. Чаще всего у одного растения количественно преобладает один или 2-3 алкалоида, содержание других - значительно меньше. Алкалоиды одного растения, как правило, имеют довольно близкое строение. У некоторых растений алкалоиды содержатся во всех частях в значительных количествах (красавка обыкновенная, красавка кавказская). Но у большинства растений алкалоиды преобладают только в каком-либо одном органе или части растения. Так например, в чае китайском, белене черной алкалоиды накапливаются в листьях, в дурмане индейском, чилибухе - в плодах или семенах, в раувольфии, безвременнике великолепном - в подземных органах. Различные части растения отличаются не только по количественному содержанию алкалоидов, но и по качественному составу. например, у термопсиса ланцетного в траве находится алкалоид термопсин, а в семенах - цитизин. На образование и количественное содержание алкалоидов оказывает влияние фаза развития. В надземных частях растения максимальное количество алкалоидов отмечается в фазу цветения-плодоношения, в подземных органах - в фазу отмирания надземной массы. Большое влияние на накопление алкалоидов оказывают внешние факторы: температура, влага. почва, свет, долгота дня, высота над уровнем моря. Температура - содержание алкалоидов в растениях увеличивается в возрастанием температуры в местах из произрастания. Температура ниже 00 отрицательно влияет на содержание алкалоидов, так количество алкалоидов в листьях дурмана резко снижается после заморозков. Влага - содержание алкалоидов в дождливые годы значительно ниже, чем в сухие годы. Почва - с увеличением щелочности почв увеличивается содержание алкалоидов. Внесение азотистых удобрений повышает количество алкалоидов в растениях. Долгота дня - при коротком световом дне количество алкалоидов в растениях больше, нежели при длинном световом дне. Высота над уровнем моря - с увеличением высоты над уровнем моря содержание алкалоидов увеличивается, пример - виды скополии. Качественный анализ сырья, содержащего алкалоиды Для того, чтобы определить имеются ли алкалоиды в сырье, их нужно извлечь и провести ряд реакций. Извлечение алкалоидов из сырья проводится 1% уксусной или соляной кислотой в соотношении 1:10, при кипячении в течение 5 минут. Затем извлечение фильтруют и с фильтратом проводят качественные реакции. при этом могут быть использованы 3 типа реакций. Общие осадочные реакции позволяют установить наличие алкалоидов даже при незначительном их содержании. Основаны они на том, что алкалоиды при взаимодействии с некоторыми веществами образуют нерастворимые в воде соединения. Это главным образом соли тяжелых металлов, комплексные йодиды, комплексные кислоты и некоторые органические соединения кислотного характера. 1. Йод и его растворы. Образуют с алкалоидами перйодиды, плохо растворимые в воде - пары йода используют для открытия алкалоидов на хроматограммах; - раствор йода в растворе калия йодида – K[I3] (реактив Вагнера- Бушарда). С алкалоидами образуют бурые, трудно растворимые в воде осадки. 2. Комплексные йодиды металлов - реактив Драгендорфа – раствор висмута основного нитрата и калия йодида с добавлением кислоты уксусной - К[BiI4] (калия тетрайодовисмутат) - образует оранжевые или красно-бурые нерастворимые осадки; - реактив Майера – раствор ртути дихлорида и калия йодида - K2[HgI4] (тетрайодомеркурат калия) - образует осадки белого или желтоватого цвета. 3. Реактивы комплексных неорганических кислот: - реактив Драгендорфа – раствор висмута основного нитрата и калия йодида с добавлением кислоты уксусной - К[BiI4] (калия тетрайодовисмутат) - образует оранжевые или красно-бурые нерастворимые осадки; - реактив Майера – раствор ртути дихлорида и калия йодида - K2[HgI4] (тетрайодомеркурат калия) - образует осадки белого или желтоватого цвета. 4. Органические соединения : - раствор кислоты пикриновой (Хагера)- образует осадки желтого цвета; - раствор таннина - образует беловатые или бурые осадки. 5. Цветные (специфические) - концентрированную серную кислоту - оранжево-красное окрашивание; - концентрированную кислоту азотную - красно-бурое окрашивание; - раствор пероксида водорода - фиолетовое окрашивание; - раствор калия бихромата и концентрированную кислоту серную - красно-фиолетовое окрашивание; - раствор калия бихромата и концентрированную кислоту азотную - оранжево-красное окрашивание. В анализе могут быть использованы: - реактив Эрдмана - смесь концентрированных кислот серной и азотной; - реактив Марки - раствор формалина в концентрированной кислоте серной; - реактив Фреде - раствор аммония молибдата в концентриро-ванной кислоте серной. - Вазицки -диметиламинобензальдегид , серная кислота 6.Групповые: Мурексидная проба (перекись или бромная вода + аммиак. Малиновое окрашивание) на пуриновые алкалоиды Реакция Витали-Морена (азотная кислота, щелочь, фиолетовое окрашивание)- на тропановые алкалоиды Реактив Ван-Урка (серная кислота, п-диметиламинобензальдегид) – алкалоиды спорыньи Количественное определение Весь процесс количественного определения алкалоидов в растительном сырье можно разделить на три основных стадии: 1. Извлечение алкалоидов из сырья 2. Очистка извлеченных алкалоидов от сопутствующих веществ: смолы, пигменты, жиры, пектиновые вещества и др. 3. Количественное определение выделенных и очищенных алкалоидов. Извлечение алкалоидов и их очистка основаны на том, что почти все основания алкалоидов нерастворимы в воде, но растворимы в органических растворителях. Соли же алкалоидов нерастворимы в органических растворителях, но растворимы в воде. Извлечение алкалоидов из растений можно проводить в виде солей и в виде оснований. Чаще используют методы извлечения алкалоидов из сырья в виде основания. Метод извлечения алкалоидов в виде солей (метод Стасс-Отто) применяется в судебной химии. Количественное определение неизвестных алкалоидов проводят весовым методом. Если же алкалоиды известны, могут быть использованы объемные методы (прямое или обратное титрование), колориметрические, нефелометрические, хроматографические, спектрофотометрические и др. Практически для каждого вида лекарственного растительного сырья, содержащего алкалоиды, разработаны индивидуальные методы количественного определения алкалоидов, описанные в соответствующих нормативных документах. Заготовка, сушка, хранение сырья Заготовка сырья проводится в период наиболее максимального содержания алкалоидов: как правило, трава и листья - в фазу цветения, подземные органы - ранней весной или осенью. Так как сырье, содержащее алкалоиды, ядовито, при работе с ним следует соблюдать меры предосторожности. Сырье надо собирать в рукавицах, пользоваться марлевыми повязками и масками, не дотрагиваться грязными руками до лица, особенно оберегая слизистую оболочку глаз. Сушка сырья, содержащего алкалоиды, может быть как воздушной (в тени или на солнце), так и тепловой. Температура сушки и ее характер зависит от строения алкалоидов. Обычно сушку проводят при 50-600. Сырье, содержащее тропановые алкалоиды сушат быстро и при температуре 40-450 С; сырье, содержащее пирролизидиновые алкалоиды сушат при температуре не выше 500 С. Хранение. Все алкалоидное сырье относится к сильно действующему и ядовитому, поэтому хранят его, в основном, по списку Б. Семя чилибухи, клубнелуковицы безвременника, корневища скополии - хранят по списку А. Большинство чистых алкалоидов хранят по списку А, комплексные препараты по списку Б. Хранить сырье необходимо в сухом помещении. Роль алкалоидов в жизни растений Значение алкалоидов в жизни растений окончательно еще не выяснено. В настоящее время большинство ученых придерживаются теории о том, что алкалоиды в растениях одновременно выполняют различные функции. В частности они играют защитную роль и, кроме того, являются своеобразными стимуляторами и регуляторами биохимических процессов. Есть сведения об участии алкалоидов в окислительно-восстановительных реакциях. |