ярыгин. Ярыгин В.Н. - Жизнь, гены, клетка, онтогенез человека (Том 1). Книга 1 Издание пятое, исправленное и дополненное

• Название: Книга 1 Издание пятое, исправленное и дополненное
• Анкор: ярыгин
• Дата: 24.09.2019
• Размер: 7.31 Mb.
• Имя файла: Ярыгин В.Н. - Жизнь, гены, клетка, онтогенез человека (Том 1).doc
• Тип: Книга; #87623
• страница: 12 из 60

3.4.2.2. Механизмы сохранения нуклеогидной последовательности ДНК. Химическая стабильность. Репликация. Репарация

Для поддержания главных характеристик клетки или организма на протяжении их жизни, а также в ряду поколений наследственный материал должен отличаться устойчивостью к внешним воздействиям или должны существовать механизмы коррекции возникающих в нем изменений. В живой природе используются оба фактора. Третьим фактором является точность копирования нуклеотидных последовательностей материнской ДНК в процессе ее репликации.

Рис. 3. 13. Белки, участвующие в процессе репликации ДНК
ДНК-геликаза расплетает двойную спираль ДНК, разделяя ее полинуклеотидные цепи; дестабилизирующие белки выпрямляют участок цепи ДНК; ДНК-топоизомераза разрывает фосфодиэфирную связь в одной из полинуглеотидных цепей ДНК, снимая напряжение, вызываемое расплетенисм спирали и расхождением цепей в репликационной вилке; РНК-праймаза синтезирует РНК-затравки для дочерней цепи и для каждого фрагмента Оказаки; ДНК-полимераза осуществляет непрерывный синтез лидирующей цепи и синтез фрагментов Оказаки отстающей цепи; ДНК-лигаза сшивает фрагменты Оказаки после удаления РНК-затравки
По реакционной способности молекулы ДНК относятся к категории химически инертных веществ. Известно, что роль вещества наследственности может выполнять не только ДНК, но и РНК (некоторые вирусы). Считают, что выбор в пользу ДНК обусловлен ее более низкой по сравнению с РНК реакционной способностью.

Рассмотренный выше механизм репликации отличается чрезвычайно высокой точностью воспроизведения структуры ДНК. При удвоении ДНК ошибки возникают в среднем с частотой 1·10^-6 комплементарных пар оснований.

В поддержании высокой точности репликации важная роль принадлежит прежде всего ферменту ДНК-полимеразе. Этот фермент осуществляет отбор необходимых нуклеотидов из числа имеющихся в ядерном соке нуклеозидтрифосфатов (АТФ, ТТФ, ГТФ, ЦТФ), точное присоединение их к матричной цепи ДНК и включение в растущую дочернюю цепь (см. рис. 3.10). Частота включения неправильных нуклеотидов на этой стадии составляет 1·10^-5 пар оснований.

Такие ошибки в работе ДНК-полимеразы связаны с возникновением измененных форм азотистых оснований, которые образуют «незаконные» пары с основаниями материнской цепи. Например, измененная форма цитозина вместо гуанина связывается водородными связями с аденином. В результате в растущую цепь ДНК включается ошибочный нуклеотид. Быстрый переход измененной формы такого основания в обычную нарушает его связывание с матрицей, появляется неспаренный 3'-ОН-конец растущей цепи ДНК. В этой ситуации включается механизм самокоррекции, осуществляемый ДНК-полимеразой (или тесно связанным с ней ферментом — редактирующей эндонуклеазой). Самокоррекция заключается в отщеплении ошибочно включенного в цепь ДНК нуклеотида, не спаренного с матрицей (рис. 3.14). Следствием самокоррекции является снижение частоты ошибок в 10 раз (с 10^-5 до 10^-6).

Несмотря на эффективность самокоррекции, в ходе репликации после удвоения ДНК в ней обнаруживаются ошибки. Особенно часто это наблюдается при нарушении концентрации четырех нуклеозидтрифосфатов в окружающем субстрате. Значительная часть изменений возникает также в молекулах ДНК в результате спонтанно происходящих процессов, связанных с потерей пуриновых оснований — аденина и гуанина (апуринизацией) — или дезаминированием цитозина, который превращается в урацил. Частота последних изменений достигает 100 на 1 геном/сут.

Содержащиеся в ДНК основания могут изменяться под влиянием реакционноспособных соединений, нарушающих их нормальное спаривание, а также под действием ультрафиолетового излучения, которое может вызвать образование ковалентной связи между двумя соседними остатками тимина в ДНК (димеры тимина). Названные изменения в очередном цикле репликации должны привести либо к выпадению пар оснований в дочерней ДНК, либо к замене одних пар другими. Указанные изменения действительно сопровождают каждый цикл репликации ДНК, однако их частота значительно меньше, чем должна была бы быть. Это объясняется тем, что большинство изменений такого рода устраняется благодаря действию механизма репарации (молекулярного восстановления) исходной нуклеотидной последовательности ДНК.

Механизм репарации основан на наличии в молекуле ДНК двух комплементарных цепей. Искажение последовательности нуклеотидов в одной из них обнаруживается специфическими ферментами. Затем соответствующий участок удаляется и замещается новым, синтезированным на второй комплементарной цепи ДНК. Такую репарацию называют эксцизионной, т.е. с «вырезанием» (рис. 3.15). Она осуществляется до очередного цикла репликации, поэтому ее называют также дорепликативной.

Рис. 3.14. Схема процесса коррекции при синтезе ДНК:

I—включение в цепь ДНК нуклеотида с измененной (таутомерной) формой цитоэина, который «незаконно» спаривается с аденином; II — быстрый переход цитозина в обычную форму нарушает его спаривание с аденином; неспаренный 3'—ОН-конец синтезируемой цепи препятствует дальнейшему ее удлинению под действием ДНК-полимеразы; III — ДНК-полимераза удаляет незаконный нуклеотид, в результате чего вновь появляется спаренный с матрицей 3 '—ОН-конец; IV — ДНК-полимераза продолжает наращивание цепи на 3'—ОН-конце
Восстановление исходной структуры ДНК требует участия ряда ферментов. Важным моментом в запуске механизма репарации является обнаружение ошибки в структуре ДНК. Нередко такие ошибки возникают во вновь синтезированной цепи в процессе репликации. Ферменты репарации должны обнаружить именно эту цепь. У многих видов живых организмов вновь синтезированная цепь ДНК отличается от материнской степенью метилирования ее азотистых оснований, которое отстает от синтеза. Репарации при этом подвергается неметилированная цепь. Объектом узнавания ферментами репарации могут также служить разрывы в цепи ДНК. У высших организмов, где синтез ДНК происходит не непрерывно, а отдельными репликонами, вновь синтезируемая цепь ДНК имеет разрывы, что делает возможным ее узнавание.

Восстановление структуры ДНК при утрате пуриновых оснований одной из ее цепей предполагает обнаружение дефекта с помощью фермента эндонуклеазы, которая разрывает фосфоэфирную связь в месте повреждения цепи. Затем измененный участок с несколькими примыкающими к нему нуклеотидами удаляется ферментом экзонуклеазой, а на его месте в соответствии с порядком оснований комплементарной цепи образуется правильная нуклеотидная последовательность (рис. 3.15).


Рис. 3.15. Схема эксцизионной, дорепликативной репарации ДНК

При изменении одного из оснований в цепи ДНК в восстановлении исходной структуры принимают участие ферменты ДНК-гликозилазы числом около 20. Они специфически узнают повреждения, обусловленные дезаминированием, алкилированием и другими структурными преобразованиями оснований. Такие модифицированные основания удаляются. Возникают участки, лишенные оснований, которые репарируются, как при утрате пуринов. Если восстановление нормальной структуры не осуществляется, например в случае дезаминирования азотистых оснований, происходит замена одних пар комплементарных оснований другими —пара Ц—Г может заменяться парой Т—А и т.п. (см. разд. 3.4.2.3).

Образование в полинуклеотидных цепях под действием УФ-лучей тиминовых димеров (Т—Т) требует участия ферментов, узнающих не отдельные измененные основания, а более протяженные повреждения структуры ДНК. Репаративный процесс в этом случае также связан с удалением участка, несущего димер, и восстановлением нормальной последовательности нуклеотидов путем синтеза на комплементарной цепи ДНК.
В том случае, когда система эксцизионной репарации не исправляет изменения, возникшего в одной цепи ДНК, в ходе репликации происходит фиксация этого изменения и оно становится достоянием обеих цепей ДНК. Это приводит к замене одной пары комплементарных нуклеотидов на другую либо к появлению разрывов (брешей) во вновь синтезированной цепи против измененных участков. Восстановление нормальной структуры ДНК при этом может произойти и после репликации.

Пострепликативная репарация осуществляется путем рекомбинации (обмена фрагментами) между двумя вновь образованными двойными спиралями ДНК. Примером такой пострепликативной репарации может служить восстановление нормальной структуры ДНК при возникновении тиминовых димеров (Т—Т), когда они не устраняются самопроизвольно под действием видимого света (световая репарация) или в ходе дорепликативной эксцизионной репарации.

Ковалентные связи, возникающие между рядом стоящими остатками тимина, делают их не способными к связыванию с комплементарными нуклеотидами. В результате во вновь синтезируемой цепи ДНК появляются разрывы (бреши), узнаваемые ферментами репарации. Восстановление целостности новой полинуклеотидной цепи одной из дочерних ДНК осуществляется благодаря рекомбинации с соответствующей ей нормальной материнской цепью другой дочерней ДНК. Образовавшийся в материнской цепи пробел заполняется затем путем синтеза на комплементарной ей полинуклеотидной цепи (рис. 3.16). Проявлением такой пострепликативной репарации, осуществляемой путем рекомбинации между цепями двух дочерних молекул ДНК, можно считать нередко наблюдаемый обмен материалом между сестринскими хроматидами (рис. 3.17).



Рис. 3.16. Схема пострепликативной репарации ДНК:

I — возникновение тиминового димера в одной из цепей ДНК;

II — образование «бреши» во вновь синтезируемой це­пи против измененного участка материнской молекулы после репликации (стрелкой показано последующее заполнение «бреши» участком из соответствующей це­пи второй дочерней молекулы ДНК);

III — восстановление целостности дочерней цепи вер­хней молекулы за счет рекомбинации и в нижней молекуле за счет синтеза на комплементарной цепи


Рис. 3.17. Межхроматидные обмены (указаны стрелками)

В ходе дорепликативной и пострепликативной репарации восстанавливается большая часть повреждений структуры ДНК. Однако, если в наследственном материале клетки возникает слишком много повреждений и часть из них не ликвидируется, включается система индуцируемых (побуждаемых) ферментов репарации (SOS-система). Эти ферменты заполняют бреши, восстанавливая целостность синтезируемых полинуклеотидных цепей без точного соблюдения принципа комплементарности. Вот почему иногда сами процессы репарации могут служить источником стойких изменений в структуре ДНК (мутаций). Названная реакция также относится к SOS-системе.

Если в клетке, несмотря на осуществляемую репарацию, количество повреждений структуры ДНК остается высоким, в ней блокируются процессы репликации ДНК. Такая клетка не делится, а значит, не передает возникших изменений потомству.
Вызываемая повреждениями ДНК остановка клеточного цикла в сочетании с невозможностью молекулярной репарации измененного наследственного материала может с участием белка, синтез которого контролируется геном р53, приводить к активации процесса самоликвидации (апотпоз) дефектной клетки с целью устранения ее из организма.
Таким образом, обширный набор различных ферментов репарации осуществляет непрерывный «осмотр» ДНК, удаляя из нее поврежденные участки и способствуя поддержанию стабильности наследственного материала. Совместное действие ферментов репликации (ДНК-полимераза и редактирующая эндонуклеаза) и ферментов репарации обеспечивает достаточно низкую частоту ошибок в молекулах ДНК, которая поддерживается на уровне 1 · 10^-9 пар измененных нуклеотидов на геном. При размере генома человека 3 · 10⁹ нуклеотидных пар это означает появление около 3 ошибок на реплицирующийся геном. Вместе с тем даже этот уровень достаточен для образования за время существования жизни на Земле значительного генетического разнообразия в виде генных мутаций.

3.4.2.3. Изменения нуклеотидных последовательностей ДНК.

Генные мутации

Нескорректированные изменения химической структуры генов, воспроизводимые в последовательных циклах репликации и проявляющиеся у потомства в виде новых вариантов признаков, называют генными мутациями.

Изменения структуры ДНК, образующей ген, можно разделить на три группы. Мутации первой группы заключаются в замене одних оснований другими. Они составляют около 20% спонтанно возникающих генных изменений. Вторая группа мутаций обусловлена сдвигом рамки считывания, происходящим при изменении количества нуклеотидных пар в составе гена. Наконец, третью группу представляют мутации, связанные с изменением порядка нуклеотидных последовательностей в пределах гена (инверсии).

Мутации по типу замены азотистых оснований. Эти мутации происходят в силу ряда конкретных причин. Одной из них может быть возникающее случайно или под влиянием конкретных химических агентов изменение структуры основания, уже включенного в спираль ДНК. Если такая измененная форма основания остается не замеченной ферментами репарации, то при ближайшем цикле репликации она может присоединять к себе другой нуклеотид. Примером может служить дезаминирование цитозина, превращающегося в урацил самопроизвольно или под влиянием азотистой кислоты (рис. 3.18). Образующийся при этом урацил, не замеченный ферментом ДНК-гликозилазой, при репликации соединяется с аденином, который впоследствии присоединяет тимидиловый нуклеотид. В результате пара Ц—Г замещается в ДНК парой Т—А (рис. 3.19, I). Дезаминирование метилированного цитозина превращает его в тимин (см. рис. 3.18). Тимидиловый нуклеотид, являясь естественным компонентом ДНК, не обнаруживается ферментами репарации как изменение и при следующей репликации присоединяет адениловый нуклеотид. В результате вместо пары Ц—Г в молекуле ДНК также появляется пара Т—А (рис. 3.19, II).

Рис. 3.18. Спонтанное дезаминирование цитозина
Другой причиной замены оснований может быть ошибочное включение в синтезируемую цепь ДНК нуклеотида, несущего химически измененную форму основания или его аналог. Если эта ошибка остается не замеченной ферментами репликации и репарации, измененное основание включается в процесс репликации, что нередко приводит к замене одной пары на другую. Примером этого может служить присоединение в ходе репликации к аденину материнской цепи нуклеотида с 5-бромурацилом (5-БУ), аналогичного тимидиловому нуклеотиду. При последующей репликации 5-БУ охотнее присоединяет к себе не аденин, а гуанин. Гуанин в ходе дальнейшего удвоения образует комплементарную пару с цитозином. В итоге пара А—Т заменяется в молекуле ДНК парой Г—Ц (рис. 3.20).


Рис. 3. 19. Мутации по типу замены основания

(дезаминирование азотистых оснований в цепи ДНК):
I — превращение цитозина в урацил, замена Ц—Г-пары на Т—А-пару;

II — превращение метил-цитозина в тимин, замена Ц—Г-пары на Т—А-пару
Из приведенных примеров видно, что изменения структуры молекулы ДНК по типу замены оснований возникают либо до, либо в процессе репликации первоначально в одной полинуклеотидной цепи. Если такие изменения не исправляются в ходе репарации, то при последующей репликации они становятся достоянием обеих цепей ДНК.

Рис. 3.20. Мутации по типу замены оснований

(включение аналога азотистого основания при репликации ДНК)
Следствием замены одной пары комплементарных нуклеотидов на другую является образование нового триплета в нуклеотидной последовательности ДНК, кодирующей последовательность аминокислот в пептидной цепи. Это может и не отразиться на структуре пептида в том случае, если новый триплет будет «синонимом» прежнего, т.е. будет кодировать ту же аминокислоту. Например, аминокислота валин шифруется четырьмя триплетами: ЦАА, ЦАГ, ЦАТ, ЦАЦ. Замена третьего основания в любом из этих триплетов не изменит его смысла (вырожденность генетического кода).

В том случае, когда вновь возникший триплет шифрует другую аминокислоту, изменяются структура пептидной цепи и свойства соответствующего белка. В зависимости от характера и места случившейся замены специфические свойства белка изменяются в разной степени. Известны случаи, когда замена лишь одной аминокислоты в пептиде существенно влияет на свойства белка, что проявляется в изменении более сложных признаков. Примером может служить изменение свойств гемоглобина человека при серповидно-клеточной анемии (рис. 3.21). В таком гемоглобине—(HbS) (в отличие от нормального НbА) — в р-глобиновых цепях в шестом положении глутаминовая кислота заменена валином. Это является следствием замены одного из оснований в триплете, шифрующем глутаминовую кислоту (ЦТТ или ЦТЦ). В результате появляется триплет, шифрующий валин (ЦАТ или ЦАЦ). В данном случае замена одной аминокислоты в пептиде существенно изменяет свойства глобина, входящего в состав гемоглобина (снижается его способность связываться с 02), у человека развиваются признаки серповидно-клеточной анемии.

В некоторых случаях замена одного основания на другое может привести к появлению одного из нонсенс-триплетов (АТТ, АТЦ, АЦТ), не шифрующего никакой аминокислоты. Последствием такой замены будет прерывание синтеза пептидной цепи. Подсчитано, что замены нуклеотидов в одном триплете приводят в 25% случаев к образованию триплетов-синонимов; в 2—3 —бессмысленных триплетов, в 70— 75% —к возникновению истинных генных мутаций.

Таким образом, мутации по типу замены оснований могут возникать как в результате спонтанных изменений структуры основания в одной из цепей уже существующей двойной спирали ДНК, так и в ходе репликации во вновь синтезируемой цепи. В том случае, если эти изменения не исправляются в процессе репарации (или, наоборот, возникают в ходе репарации), они фиксируются в обеих цепях и далее будут воспроизводиться в следующих циклах репликации. Следовательно, важным источником возникновения таких мутаций являются нарушения процессов репликации и репарации.

Мутации со сдвигом рамки считывания. Этот тип мутаций составляет значительную долю спонтанных мутаций. Они происходят вследствие выпадения или вставки в нуклеотидную последовательность ДНК одной или нескольких пар комплементарных нуклеотидов. Большая часть изученных мутаций, вызывающих сдвиг рамки, обнаружена в последовательностях, состоящих из одинаковых нуклеотидов.

Изменению числа нуклеотидных пар в цепи ДНК способствуют воздействия на генетический материал некоторых химических веществ, например акридиновых соединений. Деформируя структуру двойной спирали ДНК, они приводят к вставке дополнительных оснований или их выпадению при репликации. Примером служат мутации, полученные у фага Т4 при воздействии профлавина. Они состоят во включении или удалении всего одной нуклеотидной пары. Важной причиной изменения количества нуклеотидных пар в гене по типу крупных делений (выпадений) может быть рентгеновское облучение. У плодовой мухи, например, известна мутация гена, контролирующего окраску глаза, которая вызывается облучением и состоит в делении порядка 100 нуклеотидных пар.

Рис. 3.21. Плейотропный эффект замены одной аминокислоты в β-цепи гемоглобина человека, приводящей к развитию серповидно-клеточной анемии
Большое число мутаций по типу вставок происходит вследствие включения в последовательность нуклеотидов подвижных генетических элементов — транспозонов. Транспозоны— это достаточно протяженные нуклеотидные последовательности, встроенные в геномы эу- и прокариотических клеток, способные самопроизвольно менять свое положение (см. разд. 3.6.4.3). С определенной вероятностью вставки и делении могут возникать в результате ошибок рекомбинации при неравноценном внутригенном кроссинговере (рис. 3.22).


Рис. 3.22. Мутации со сдвигом рамки считывания (неравноценный обмен при внутригенном кроссинговере):

I — разрывы аллельпых генов в разных участках и обмен фрагментами между ними;

II — выпадение 3-й и 4-й пар нуклеотидов, сдвиг рамки считывания;

III —удвоение 3-й и 4-й пар нуклеотидов, сдвиг рамки считывания

Рис. 3.23. Следствие изменения количества нуклеотидных пар в молекуле ДНК
Сдвиг рамки считывания в результате вставки одного нуклеотида в кодогенную цепь приводит к изменению состава зашифрованного в ней пептида

При непрерывности считывания и неперекрываемости генетического кода изменение количества нуклеотидов, как правило, приводит к сдвигу рамки считывания и изменению смысла биологической информации, записанной в данной последовательности ДНК (рис. 3.23). Однако, если количество вставленных или утраченных нуклеотидов кратно трем, сдвига рамки может не произойти, но это приведет к включению дополнительных аминокислот или выпадению части их из полипептидной цепи. Возможным следствием сдвига рамки является возникновение нонсенс-триплетов, ведущее к синтезу укороченных пептидных цепей.

Мутации по типу инверсии нуклеотидных последовательностей в гене. Данный тип мутаций происходит вследствие поворота участка ДНК на 180°. Обычно этому предшествует образование молекулой ДНК петли, в пределах которой репликация идет в направлении, обратном правильному.

В пределах инвертированного участка нарушается считывание информации, в результате изменяется аминокислотная последовательность белка.

3.4.2.4. Элементарные единицы изменчивости

генетического материала. Мутон. Рекон.

Ген представляет собой элементарную единицу функции наследственного материала. Это означает, что фрагмент молекулы ДНК, соответствующий отдельному гену и определяющий благодаря содержащейся в нем биологической информации возможность развития конкретного признака, является далее неделимым в функциональном отношении. Сведения о генных мутациях, изложенные выше, указывают на значение изменений химической структуры, затрагивающих не весь ген, а отдельные его участки, вследствие чего появляются новые варианты признака.

Минимальное количество наследственного материала, способное, изменяясь, приводить к появлению вариантов признака, соответствует элементарной единице мутационного процесса и называется мутоном. Рассмотренные выше примеры генных мутаций свидетельствуют о том, что достаточно заменить одну пару комплементарных оснований в гене, чтобы изменились свойства кодируемого им белка. Таким образом, мутон соответствует одной паре комплементарных нуклеотидов.

Часть генных мутаций по типу вставок и выпадений нуклеотидных пар происходит вследствие неравноценного обмена между молекулами ДНК при кроссинговере, т.е. при нарушении рекомбинации между ними. Это сопровождается сдвигом рамки считывания и приводит к нарушению синтеза пептидной цепи с заданными свойствами. Наблюдения показывают, что для искажения записанной в гене биологической информации достаточно вставки или выпадения одной пары нуклеотидов. Из сказанного следует, что элементарная единица рекомбинации — рекон — на молекулярном уровне соответствует одной паре нуклеотидов.

Возникающие самопроизвольно или под влиянием различных внешних воздействий изменения нуклеотидных последовательностей приводят к тому, что один и тот же ген может существовать в нескольких вариантах, различающихся по содержащейся в них биологической информации. Конкретную форму существования гена, определяющую возможность развития конкретного варианта данного признака, называют аллелем. Аллели гена располагаются в одном и том же участке—локусе—определенной хромосомы, которая в норме может одновременно содержать лишь один из серии аллелей. Это делает аллели альтернативными (взаимоисключающими) вариантами существования гена.

Изменения химической структуры могут возникать в различных участках гена. Если они совместимы с жизнью, т.е. не приводят к гибели клеток или организмов — носителей данных мутаций, все они сохраняются в генофонде вида.

Присутствие в генофонде вида одновременно различных аллелей гена называют множественным аллелизмом. Примером этому служат разные варианты окраски глаз у плодовой мухи: белая, вишневая, красная, абрикосовая, эозиновая,— обусловленные различными аллелями соответствующего гена. У человека, как и у других представителей органического мира, множественный аллелизм свойствен многим генам. Так, три аллеля гена I определяют групповую принадлежность крови по системе АВ0 (I^A, I^B, I⁰). Два аллеля имеет ген, обусловливающий резус-принадлежность. Более ста аллелей насчитывают гены α- и β-полипептидов гемоглобина.

Причиной множественного аллелизма являются случайные изменения структуры гена (мутации), сохраняемые в процессе естественного отбора в генофонде популяции. Многообразие аллелей, рекомбинирующихся при половом размножении, определяет степень генотипического разнообразия среди представителей данного вида, что имеет большое эволюционное значение, повышая жизнеспособность популяций в меняющихся условиях их существования. Кроме эволюционного и экологического значения аллельное состояние генов оказывает большое влияние на функционирование генетического материала. В диплоидных соматических клетках эукариотических организмов большинство генов представлено двумя аллелями, которые совместно влияют на формирование признаков.

3.4.2.5. Функциональная классификация генных мутаций

Изменения структуры гена, как правило, являются неблагоприятными, снижая жизнеспособность клетки, организма (вредные мутации), и иногда приводят к их гибели (летальные мутации). Реже возникающие мутации существенно не отражаются на жизнеспособности их носителей, поэтому их рассматривают как нейтральные. Наконец, крайне редко возникают аллели, оказывающие благоприятное действие (полезные мутации), обеспечивая их носителям преимущественное выживание. В большинстве случаев вновь возникший аллель гена выступает как рецессивный по отношению к распространенному в природе аллелю «дикого» типа, т.е. не проявляется в сочетании с ним. Но иногда мутантная форма гена может быть доминантной, т.е. подавлять проявление «дикого» аллеля, который чаще встречается в генофонде популяции.

3.4.2.6. Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект

генных мутаций

В результате генных мутаций изменяется смысл биологической информации. Последствия этого могут быть двоякого рода. В условиях обитания, изменяющихся незначительно, новая информация обычно снижает выживаемость. При резкой смене условий существования, при освоении новой экологической ниши наличие разнообразной информации полезно. В связи с этим интенсивность мутационного процесса в природных условиях поддерживается на уровне, не вызывающем катастрофического снижения жизнеспособности вида. Важная роль в ограничении неблагоприятных последствий мутаций принадлежит антимутационным механизмам, возникшим в эволюции.

Некоторые из этих механизмов рассмотрены выше. Речь идет об особенностях функционирования ДНК-полимеразы, отбирающей требуемые нуклеотиды в процессе репликации ДНК, а также осуществляющей самокоррекцию при образовании новой цепи ДНК наряду с редактирующей эндонуклеазой. Подробно разобраны различные механизмы репарации структуры ДНК, роль вырожденности генетического кода (см. разд. 3.4.3.2). Решением этой задачи служит триплетность биологического кода, которая допускает минимальное число замен внутри триплета, ведущих к искажению информации. Так, 64% замен третьего нуклеотида в триплетах не дает изменения их смыслового значения. Правда, замены второго нуклеотида в 100% приводят к искажению смысла триплета.

Фактором защиты против неблагоприятных последствий генных мутаций служит парность хромосом в диплоидном кариотипе соматических клеток эукариот. Парность аллелей генов препятствует фенотипическому проявлению мутаций, если они имеют рецессивный характер.

Определенный вклад в снижение вредных последствий генных мутаций вносит явление экстракопирования генов, кодирующих жизненно важные макромолекулы. Оно заключается в наличии в генотипе нескольких десятков, а иногда и сотен идентичных копий таких генов. Примером могут служить гены рРНК, тРНК, гистоновых белков, без которых жизнедеятельность любой клетки невозможна. При наличии экстракопий мутационное изменение в одном или даже нескольких одинаковых генах не ведет к катастрофическим для клетки последствиям. Копий, остающихся неизменными, вполне достаточно, чтобы обеспечить нормальное функционирование.

Существенное значение имеет также функциональная неравнозначность замен аминокислот в полипептиде. Если новая и сменяемая аминокислоты сходны по физико-химическим свойствам, изменения третичной структуры и биологических свойств белка незначительны. Так, мутантные гемоглобины HbS и НЬС человека отличаются от нормального гемоглобина НЬА заменой в 6-м положении р-цепи глутаминовой кислоты соответственно на валин или лизин. Первая замена резко изменяет свойства гемоглобина и приводит к развитию тяжелого заболевания — серповидно-клеточной анемии. При второй замене свойства гемоглобина изменяются в гораздо меньшей степени. Причиной этих различий является то, что глутаминовая кислота и лизин проявляют сходные гидрофильные свойства, тогда как валин — это гидрофобная аминокислота.

Таким образом, перечисленные механизмы способствуют сохранению отобранных в ходе эволюции генов и одновременно накоплению в генофонде популяции различных их аллелей, формируя резерв наследственной изменчивости. Последний определяет высокую эволюционную пластичность популяции, т.е. способность выживать в разнообразных условиях.