Главная страница

Коллоквиум 1 по общей фармакологии. Польза и риск при назначении лекарств. Основания для применения лекарств


Скачать 341.5 Kb.
НазваниеКоллоквиум 1 по общей фармакологии. Польза и риск при назначении лекарств. Основания для применения лекарств
Дата28.02.2018
Размер341.5 Kb.
Формат файлаdoc
Имя файла1_Obschaya_farmakologia (1).doc
ТипДокументы
#37436
страница4 из 5
1   2   3   4   5

Влияние на биотрансформацию ЛС различных факторов:

а) функциональное состояние печени: при ее заболеваниях клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полуэлиминации возрастает.

б) влияние факторов среды: курение способствует индукции цитохрома P450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС в ходе микросомального окисления

в) у вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена

г) повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию ЛС у пожилых и молодых пациентов (у лиц пожилого возраста и у детей до 6 мес активность микросомального окисления снижена)

д) у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, что коррелирует с уровнем андрогенов в крови (например, этанола)

е) высокое содержание в пище белков и интенсивная физическая нагрузка: ускорение метаболизма ЛС.

56. Метаболическое взаимодействие лекарств. Болезни, влияющие на биотрансформацию лекарственных средств.

Метаболическое взаимодействие ЛС:

1) индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определенных ЛС. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и (как правило, но не всегда) к снижению их фармакологической активности (рифампицин, барбитураты)

2) ингибирование ферментов метаболизма ЛС – угнетение активности ферментов метаболизма под действием некоторых ксенобиотиков:

а) конкурентное метаболическое взаимодействие – ЛС с высоким аффинитетом к определенным ферментам снижают метаболизм ЛС с более низким аффинитетом к этим ферментам (верапамил)

б) связывание с геном, индуцирующим синтез определенных изоферментов цитохрома P450 (цимедин)

в) прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (флавоноиды)

Болезни, влияющие на метаболизм ЛС:

а) болезни почек (нарушение почечного кровотока, острые и хронические заболевания почек, исходы длительных почечных заболеваний)

б) болезни печени (первичный и алкогольный циррозы, гепатиты, гепатомы)

в) болезни ЖКТ и эндокринных органов

в) индивидуальная непереносимость некоторых ЛС (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)

57. Пути и механизмы выведения лекарств. Возможности управления процессами выведения лекарств.

Пути выведения ЛС:

1) элиминация ЛС печенью и почками и некоторыми другими органами

а) почками путем фильтрации, секреции, реабсорбции

б) печенью путем биотрансформации, экскреции с желчью

в) через легкие, слюну, пот, молоко и т.д.

2) перераспределение препаратов от места действия (редко, например, тиопентал)

Возможности управления процессами выведения ЛС:

управление pH: в щелочной моче повышается выведение кислых соединений, в кислой – выведение основных соединений.

58. Физико-химические и химические механизмы действия фармакологических веществ. Принцип Фергюссона. Значение нековалентных и ковалентных взаимодействий в эффекте лекарств.

Механизмы действия фармакологических веществ:

а) Физико-химическое взаимодействие с биосубстратом – неэлектролитное действие.

Основные фармакологические эффекты:

  1. Наркотическое действие

  2. Раздражающее действие

  3. Мембранолитический эффект.


Химическая природа веществ: химически инертные углеводороды, эфиры, спирты,

Механизм действия – обратимое деструктуирование мембран.

б) Химический (молекулярно-биохимический) механизм действия лекарственных средств.

Основные типы химического взаимодействия с биосубстратом:

  1. Слабые (обратимые взаимодействия) (водородные, ионные, монодипольные, гидрофобные).

  2. Ковалентные связи (алкилирование).

Молекулярные мишени: любые метаболические процессы и любые биомолекулы

Принцип Фергюссона: E=R*C/Cs (или P/Ps). Этому принципу следуют детерминанты активности (растворимость в липидной биофазе).

Значение нековалентных взаимодействий ЛС: действие неспецифично, не зависит от химического строения вещества.

Значение ковалентных взаимодействий ЛС: действие специфично, критически зависит от химических строения, реализиуется посредством влияния на рецепторы.

59. Концепция рецепторов в фармакологии: молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств. Типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники, участвующие в реализации действия лекарств.

Концепция рецепторов в фармакологии:

1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия ЛС

2. Рецепторы ответственны за селективность действия ЛС

3. Рецепторы посредники действия фармакологических антагонистов

Концепция рецепторов - основа целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих на регуляторные, биохимические процессы и коммуникации.

Молекулярная природа рецепторов:

1. регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов (нейромедиаторов, гормонов, аутокоидов)

2. ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na+, K+ АТФаза)

3. структурные белки (тубулин, белки цитоскелета, клеточная поверхность)

4. ядерные белки и нуклеиновые кислоты

Сигнальные механизмы действия лекарств:

1) проникновение растворимых в липидах лигандов через мембрану и их действие на внутриклеточные рецепторы.

2) сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует ферментативную активность его цитоплазматического домена.

3) сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие.

4) сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка. G-белок активирует вторичный посредник.

Типы трансмембранной сигнализации:

а) через 1-TMS-рецепторы, обладающие и не обладающие тирозинкиназной активностью

б) через 7-ТMS-рецепторы, связанные с G-белком

в) через ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты)

Вторичные посредники: цАМФ, ионы Ca2+, ДАГ, ИФ3.

60. Количественные закономерности фармакологического эффекта. Модель Кларка-Ариенса и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и логнормальных координатах.

Модель Кларка-Ариенса:

1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы.

2. Все рецепторы для данного L – эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы).

3. Эффект прямопорционален числу занятых рецепторов.

4. Лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором.

R + L ↔ RL → эффект, где Kd – константа равновесия, Ke – внутренняя активность

Kd Ke



Общий вид зависимости концентрация-эффект в:

Нормальных координатах

Логнормальных координатах



В диапазоне EC16-EC84 формирующийся эффект прямо пропорционален log дозы ЛС

Emax – максимальный эффект системы на фармакологическое действие.

EC50 (ED50) – 50% эффективная концентрация, вызывающий эффект, равный половине максимального

Параболическая зависимость концентрация – эффективность соответствует закону убывания отклика. Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе. Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа.

61. Понятия количественной фармакологии: эффект, эффективность, активность, агонист (полный, частичный), антагонист (конкурентный, неконкурентный).

Эффект (ответ) – количественный выход реакции взаимодействия клетки, органа, системы или организма с фармакологическим агентом.

Эффективность – мера реакции по оси эффекта – величина отклика биологической системы на фармакологическое воздействие.

Активность – мера чувствительности к ЛС – оценивается по оси концентраций, характеризует аффинность – сродство лиганда к рецептору.

Агонист – лиганд, который связывается с рецептором и вызывает биологическую реакция, срабатывание физиологической системы. Полный агонист – максимальный отклик, частичный – вызывают меньшую реакцию даже при оккупации всех рецепторов.

Антагонист - лиганды занимающие рецепторы или изменяющие их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывающие биологической реакции (блокируют действие агонистов).

Конкурентные антагонисты - взаимодействуют с рецепторами обратимо и тем самым конкурируют с агонистами. Увеличение концентрации агониста может полностью устранить эффект антагониста.

Неконкурентные антагонисты - необратимо изменяют сродство рецепторов к агонисту, связывание происходит не с активным участком рецептора, увеличение концентрации агониста не устраняет действие антагониста.

62. Понятие о видах антагонизма лекарственных средств: фармакологическом, физиологическом, химическом.

Фармакологический антагонизм – способность одного препарата ослаблять действие другого (холиномиметики и блокаторы холинорецепторов – пилокарпин и атропин).

Химический антагонизм – одно вещество препятствует действию другого путем соединения с ним и последующей инактивации (протамин и гепарин).

Физиологический антагонизм – ЛС действуют на разные рецепторы, формирующиеся при этом эффекты противоположны (глюкокортикоиды увеличивают сахар в крови, инсулин – уменьшает, при этом действуют и инсулин, и глюкокортикоиды действуют на разные рецепторы).

Использование ЛС как физиологического антагониста вызывает менее специфичный и контролируемый эффект по сравнению с эффектом фармакологического антагониста.

63. Антагонизм фармакологический: конкурентный, неконкурентный.

Определения см. в.61
64. Характер изменения активности и эффективности ЛС в зависимости от типов фармакологического антагонизма.

На фоне конкурентного антагониста эффективность остается прежней, активность уменьшается. На фоне неконкурентных антагонистов активность остается прежней, эффективность снижается.

65. Понятие об аддитивности, синергизме и потенцировании при взаимодействии лекарственных средств.

Синергизм – однонаправленное действие нескольких ЛС, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности.

Аддитивность (суммация) – результат синергического взаимодействия ЛС, простое сложение эффектов каждого ЛС

Потенцирование – конечный фармакологический эффект комбинации ЛС превышает сумму эффектов каждого компонента.

66. Клиническое различие понятий активность и эффективность лекарственных средств.

определения см. в.61



Эффективность: 1=2, 2>3

Активность: 1>2, 3>2

В клинической деятельности важнее знать эффективность, а не активность.

67. Градуальная и альтернативная (квантовая) количественная оценка фармакологического эффекта: сущность, клинические приложения.

1) градуальная – используется, когда эффект препарата можно выразить шкалой - выражает реакцию индивидуума на увеличение доз данного лекарственного средства

а) используется для оценки индивидуальной чувствительности к препарату

б) используется для оценки активности препаратов (можно сравнить активность ЛС)

в) можно оценить максимальную эффективность препарата (ED50 – доза, которая вызывает половинный отклик эффекторной системы от максимально возможного)

2) квантовая - связывает дозировку лекарственного средства к частоте, с которой определяемая реакция будет встречаться в пределах совокупности. Используется:

а) оценка популяционной чувствительности к действию препаратов

б) когда эффект нельзя выразить в градуальной шкале, а только можно отметить, если (плюс) эффект или нет (минус) эффект

в) основа для выбора средней терапевтической дозы

ED50 – доза, которая вызывает изучаемый эффект у 50% представителей популяции.

ЛД50 – доза, которая вызывает гибель 50% животных в эксперименте.

68. Меры количественной оценки активности и эффективности лекарств в экспериментальной и клинической практике.

В клинической практике врач должен знать фармакалогическую активность и эффективность препарата. Эти показатели отражаются на градуальной кривой доза-эффект.



Активность оценивается по концентрации EC50- 50% эффективная концентрация, вызывающая эффект, равный половине максимального.

Эффективность 1=2, 1>3, 2>3

Активность 1>3>2

Для клиники наиболее важно знать эффективность.

Квантовую оценку см. в.67. Используется для получения информации о безопасности препарата по терапевтическому индексу ТИ (ТИ=ЛД50/ЕД50). Чем он больше, тем препарат более безопасен.

69. Резорбтивное, системное и местное действие лекарственных средств.

Местное действие – действие вещества, возникающее на месте его приложения (анестетик – на слизистую оболочку)

Системное действие – действие ЛС при попадание его в системный кровоток на многие системы органов.

Резорбтивное действие – действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток, а затем в ткани. Зависит от путей введения ЛС и их способности проникать через биологические барьеры.

Как при местном, так и резорбтивном действии лекарственные средс­тва могут оказывать либо прямое, либо рефлекторное влияние.

а) прямое влияние - непосредственный контакт с органом-мишенью (адреналин на сердце).

б) рефлекторное – изменение функции органов или нервных центров, путем влияния на экстеро- и интерорецепторы.

70. Изменение действия лекарств при повторном введении.

Кумуляция – увеличение эффекта вследствие накопления в организме фармакологического вещества.

а) материальная кумуляция - накопление действующего вещества в организме.

б) функциональная кумуляция – нарастающие изменения функции ЦНС, например, при алкоголизме.

Толерантность – постепенно развивающаяся устойчивость к фармакологическому действию лекарственных препаратов.

Тахифилаксия – быстро развивающаяся толерантность после одного-двух приемов лекарственного вещества.

Лекарственная зависимость – непреодолимое стремление к приему вещества, вводимого ранее. Выделяют психическую (кокаин) и физическую (морфин) лекарственную зависимости.

Идиосинкразия – необычная извращенная реакция на ЛС.

Гиперреактивность – повышение эффекта данной дозы по сравнению с эффектом, который наблюдается у большинства пациентов при данной дозе.

Гиперчувствительность – аллергическая или другая иммунологическая реакция на ЛС.

71. Зависимость действия лекарств от возраста, пола, индивидуальных особенностей организма. Значение суточных ритмов в действии лекарств.

а) от возраста: у детей чувствительность к ЛС связана с недостаточностью многих ферментов, функции почек, повышенной проницаемостью ГЭБ, недоразвитием ЦНС, повышенной чувствительностью к ЛС (например, более чувствительны к средствам, влиящим на ЦНС). В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к ЛС в старческом возрасте, как и у детей, повышена.

б) от пола: исследовано недостаточно.

в) индивидуальных особенностей организма: различная чувствительность к препарату и метаболизируемость ЛС.

г) зависимость суточных ритмов: изменение действия ЛС на организм количественно и качественно в зависимости от времени суток (максимальное действие при максимальной активности).

72. Вариабельность и изменчивость действия лекарств. Гипо- и гиперреактивность, толерантность и тахифилаксия, гиперчувствительность и идиосинкразия.

См. в.7073. Причины вариабельности действия лекарств и рациональная стратегия терапии.

Причины вариабельности действия ЛС:

1) изменение концентрации вещества в зоне рецептора – из-за различий в скорости всасывания, его распределения, метаболизма, элиминации

2) вариации в концентрации эндогенного лиганда рецептора – пропранолол (β-адреноблокатор) замедляет ЧСС у людей с повышенным уровнем катехоламинов в крови, но не влияет на фоновую ЧСС у спортсменов.

3) изменение плотности или функции рецепторов.

4) изменение компонентов реакции, расположенных дистальнее рецептора.

Рациональная стратегия терапии: назначение и дозировка ЛС с учетом вышеперечисленных причин вариабельности действия ЛС.
1   2   3   4   5


написать администратору сайта