Коллоквиум 1 по общей фармакологии. Польза и риск при назначении лекарств. Основания для применения лекарств
 Скачать 341.5 Kb.
|
|
21. Всасывание слабых кислот и оснований в желудке и кишечнике. Возможности управления скоростью всасывания. См. в. 18-20. рН желудка около 1,5; рН тонкого кишечника около 5,5. 22. Концентрация лекарственного вещества в плазме крови как главный параметр для управления фармакотерапевтическим эффектом. Задачи, решаемые на основе этого постулата. Основной постулат (догма) фармакокинетики: концентрация ЛВ в плазме крови детерминирует (количественно определяет) фармакологический эффект. В большинстве случаев скорость всасывания, распределения, метаболизма и экскреции ЛС пропорциональна их концентрации в плазме крови (подчиняется закону действующих масс), поэтому зная ее возможно: 1) определить период полуэлиминации (для ЛС с кинетикой первого порядка) 2) объяснить длительность некоторых токсических эффектов ЛС (для ЛС в высоких дозах с кинетикой насыщения) 3) рассчитать загрузочную и поддерживающие дозы ЛС, необходимые для обеспечения адекватного терапевтического действия 23. Биодоступность лекарств: сущность, детерминанты, зависимость от пресистемной элиминации и качества лекарственной формы. Биодоступность (F) – полнота и скорость всасывания при внеситемных путях введения.  ≤ 1, где AUC – площадь под фармакокинетической кривой. Биодоступность отражает количество неизмененного вещества, которое достигло системного кровотока, относительно исходной дозы препарата. Детерминанты биодоступности: 1) скорость всасывания 2) полнота всасывания - недостаточная абсорбция ЛС вследствие его очень высокой гидрофильности или липофильности, метаболизма бактериями кишечника при энтеральном введении и т.д. 3) пресистемная элиминация – биотрансформация в печени (в основном) При высокой пресистемной элиминации биодоступность ЛС низкая (нитроглицерин при энтеральном введении). Биодоступность определяется и качеством лекарственной формы, например, использование сублингвальных таблеток и ректальных суппозиториев помогает ЛС избежать пресистемной элиминации. Биодоступность > 70% считается высокой, ниже 30% - низкой. 24. Распределение лекарств в организме. Отсеки распределения, молекулярные лиганды лекарств. Детерминанты распределения. Роль кровотока. Универсальная особенность распределения большинства ЛС – неравномерность. Отсеки распределения: 1. Внеклеточное пространство (плазма, межклеточная жидкость) 2. Клетки (цитоплазма, мембрана органелл) 3. Жировая и костная ткань (депонирование ЛС) Молекулярные лиганды ЛС: а) специфические и неспецифические рецепторы б) белки крови (альбумин, гликопротеин) и тканей в) полисахариды соединительной ткани г) нуклеопротеиды (ДНК, РНК) Детерминанты распределения: а) состав вещества б) структура барьеров в) взаимодействие с лигандами г) кровоток – величина кровотока прямо пропорционально определяет распределение ЛС, при этом оно будет накапливаться преимущественно в областях с наиболее интенсивным кровотоком. 25. Объем распределения: сущность, размерность, количественное выражение, детерминанты. Кажущийся объём распределения (Vd) – кажущееся (мнимое, расчетное) водное пространство, которое должен занять препарат при концентрации равной концентрации в плазме (условно принимается, что концентрации вещества в плазме и других жидких средах организма одинаковы).  (л, л/кг)Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение (в плазме, в интерстициальной жидкости, во внутриклеточной жидкости) характерно высокое значение Vd.Если вещество в основном циркулирует в крови — Vdимеет низкие величины. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ, а также для определения константы скорости элиминации (Ke) и периода полувыведения (t1/2). Детерминанты объема распределения: 1) молекулярная масса ЛС, его ионизация и полярность 2) возраст и пол организма 3) беременность 4) патологические состояния (заболевания печени, почек, ССС) 26. Понятие о фармакокинетических моделях (однокамерной, двухкамерной). 1. Однокамерная модель Л  В мгновенно распределяется после внутривенного введения однократной дозы. Если механизмы для устранения лекарственного средства, таких как биотрансформация печеночными ферментами и почечная секреция, не насыщены при введении терапевтической дозы, логнормальный график изменения плазменной концентрации во времени будет линеен. Элиминация ЛВ происходит согласно кинетики первого порядка - то есть фракция лекарственного вещества, элиминирующая в единицу времени, постоянна. Наклон логнормальной оси -k, где k - постоянная скорости элиминации и имеет размерность время-1. Плазменная концентрация ЛВ (Ct) в любое время t после введения в организм составляет: Ln Ct = Ln C0 – kt. Константа элиминации (k), Vd, и общий клиренс (CL) связаны выражением: CL = k × Vd 2. Модель с двумя камерами И  ллюстрирует более реальное сочетание механизмов элиминации и уравновешивания с внесосудистой средой. Результирующий график показывает начальную фазу распределения, время, требуемое ЛВ для достижения равновесного состояния между центральной камерой (плазменное пространство) и второй камерой (ткани, поглощающие лекарство и жидкости в которые лекарственное вещество распределяется). За фазой распределения следует медленная фаза элиминации первого порядка.Для препаратов, которые удовлетворяют условиям двухкамерной модели, значение С0, получается экстраполяцией фазы элиминации до пересечения с осью ординат. С0 используется для вычисления объема распределения и константы элиминации. Формулы для расчета Сt и CL, приведенные для однокамерной модели, также применяются в течение фазы элиминации для препаратов, которые удовлетворяют условиям модели с двумя камерами. 27. Общий вид экспоненциальной кинетики (первого порядка), описывающей процесс элиминации вещества из плазмы крови (для случая однокамерной модели).  Элиминация первого порядка объясняет устранение большинства препаратов. Фракция лекарственного вещества, элиминирующая в единицу времени постоянна, то есть изменение концентрации лекарственного вещества в плазме представляет собой линейную функцию. Элиминация первого порядка встречается, когда системы устранения не насыщены лекарственным веществом. 2  8. Кинетика элиминации лекарств нулевого порядка (для случая, когда скорость элиминации не зависит от концентрации препарата в плазме крови).ЛС с кинетикой элиминации нулевого порядка (кинетики насыщения) характерно то, что скорость элиминации не зависит от концентрации препарата, а, например, ограничена количеством какого-либо фермента, метаболизирующего данное ЛС. При процессах нулевого порядка период полуэлиминации постоянной величиной не является. 29. Константа элиминации: сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими параметрам. Константа элиминации (Ke) – доля (фракция) вещества, элиминируемая за единицу времени. Ke=CL/Vd; [Ke]=час-1/мин-1=доля в час. Константа элиминации прямо пропорциональна клиренсу и обратно пропорционально объему распределения. 30. Период полувыведения: сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими параметрами. Период полувыведения (t1/2) — это время, необходимое для снижения наполовину количества ЛВ в организме в процессе элиминации. В простейшем случае организм рассматривается как единое целое (камера), имеющее размер, равный VD. Поскольку органы элиминации могут очищать от лекарства только ту кровь или плазму, которая проходит через данный орган, эта кровь или плазма находится в равновесном состоянии с общим объемом распределения. Таким образом, t1/2 будет зависеть как от объема распределения, так и от клиренса:  или  Период полувыведения – важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий: а) рассчитать время наступления равновесной концентрации (равно 5 периодам полуэлиминации) б) определить время полной элиминации препарата в) предсказать концентрацию ЛС в любой момент времени (для ЛС с кинетикой первого порядка) Клиренс_как_фармакокинетический_параметр:_сущность,_размерность,_связь_с_другими_параметрами._Клиренс_ЛС'>31. Клиренс как фармакокинетический параметр: сущность, размерность, связь с другими параметрами. Клиренс ЛС – это отношение скорости элиминации всеми возможными путями к концентрации лекарства в биологической жидкости:  Клиренс – объем плазмы или крови, освобождаемый от вещества за единицу времени (размерность – мл/час; л/час) – главный параметр для управления режимом дозирования. Клиренс можно рассчитать, зная дозу введенного вещества D и площадь под фармакокинетической кривой: Cl=D/АUC. Клиренс аддитивен, т.е. элиминация вещества из организма может происходить с участием процессов, идущих в почках, легких, печени и других органах: Clсистемный = Clпочечн. + Clпечени + Clдр. Клиренс связан с периодом полуэлиминации ЛС и объемом распределения: t1/2=0,7*Vd/Cl. 32. Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств. Действие ЛС на организм в большей степени определяется их дозой. Доза - количество вещества, введенное или попавшее в организм; выражается в весовых, объемных или условных (биологических) единицах. Виды доз: а) разовая доза – количество вещества на один прием б) суточная доза - количество препарата, назначаемое на сутки в один или несколько приемов в) курсовая доза - общее количество препарата на курс лечения г) ударная доза – кол-во ЛС, достаточное для создания в начале лечения высокой концентрации ЛВ в организме д) терапевтические дозы - дозы, в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями (пороговые, или минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы). е) токсические и смертельные дозы – дозы ЛВ, при которых они начинают оказывать выраженные токсические эффекты или вызывать смерть организма. Также можно выделить 1) загрузочную (вводную) и 2) поддерживающую дозы. Единицы дозирования ЛС: 1) в граммах или долях грамма ЛС 2) количество ЛС в расчете на 1 кг массы тела (например, 1 мг/кг) или на единицу поверхности тела (например, 1 мг/м2) Цели дозирования ЛС: 1) определить количество ЛС, необходимое для того, чтобы вызвать нужный терапевтический эффект с определенной длительностью 2) избежать явлений интоксикации и побочных эффектов при введении ЛС 33. Способы введения лекарств в организм: энтеральные, парентеральные. Цели, достоинства, недостатки. Две основные цели введения ЛС: 1) для системного действия 2) для местного действия Применяя различные пути введения ЛС можно: а) обеспечить разную скорость развития эффекта и его различную продолжительности у одного и того же ЛС б) увеличить концентрацию препарата в органе-мишени (бронходилятаторы - ингаляторно) в) уменьшить пресистемную элиминацию ЛС г) уменьшить выраженность нежелательных лекарственных реакций (НЛР) (ЛС, раздражающие слизистую желудка вводить парентерально и т.д.) 1. Для системного действия а. энтеральный путь введения: внутрь (per os), сублингвально, трансбуккально, ректально, через зонд (например, в 12-ти перстную кишку) б) парентеральный путь введения: внутривенно, подкожно, внутримышечно, ингаляционно, субарахноидально, трансдермально. 2. Для местного воздействия: накожно (эпикутарно), на слизистые, в полости (брюшную, плевральную, суставную), в ткани (инфильтрация)
34. Местное применение лекарств: цели, достоинства, недостатки. Для местного воздействия ЛС вводятся: накожно (эпикутарно), на слизистые, в полости (брюшную, плевральную, суставную), в ткани (инфильтрация) Цель: оказать местное (локализованное) терапевтическое действие. Достоинства местного применения ЛС: 1) высокая действующая концентрация ЛС в месте введения 2) избегаются нежелательные системные эффекты данного ЛС Недостаток: при нарушении целостности кожных покровов препарат может попасть в системный кровоток – проявление нежелательных системных эффектов. |