Компоненты иммунной системы и их функции
 Скачать 1.02 Mb.
|
|
Компоненты иммунной системы и их функции Формирование иммунитета — это функция специализированной системы организма, называемой иммунной. Иммунная система представляет собой совокупность органов, тканей иклеток, а также гуморальных факторов с иммунологической активностью, необходимых для поддержания клеточного гомеостаза организма (рис.1). Рис. 1 Компоненты иммунной системы Центральные органы иммунной системы Красный костный мозг На территории красного костного мозга большинства млекопитающих протекают следующие основные процессы: 1) образование предшественников клеток иммунной системы из стволовых кроветворных клеток; 2) основные этапы лимфопоэза - В2-лимфоцитов (мажорной субпопуляции В-лимфоцитов). с формированием антигенраспознающего репертуара В-лимфоцитов; Органы и ткани Центральные (первичные): - костный мозг - тимус Периферические (вторичные): -селезенка - лимфоузлы - лимфоидная ткань слизистых оболочек, кожи Клетки иммунной системы Врожденного иммунитета: ПЯЛ, моноциты/макрофаги, дендритные, тучные, нормальные киллеры «Профессиональные» антигенпредставляющие: дендритные, макрофаги, В-лимфоциты Иммунокомпетентные: Т- и В-лимфоциты Гуморальные факторы комплемент цитокины нормальные антитела специфические антитела Компоненты иммунной системы млекопитающих 3) селекция В2-лимфоцитов и элиминация аутоспецифических клонов; 4) миелопоэз (созревание клеток миелоидного ряда — сегментоядерных лейкоцитов, дендритных клеток, предшественников моноцитов). Лимфопоэз – это созревание (дифференцировка) лимфоцитов без контакта с антигеном, в результате которого они приобретают характерные мембранные маркеры (антигены и рецепторы на поверхности), а также морфологические и функциональные свойства. В костном мозге представлены и зрелые клетки иммунной системы, которые возвращаются сюда через кровоток после пребывания в пе- риферических органах (Т- и В-лимфоциты, в том числе В-лимфоциты памяти, 40-45% всех плазматических клеток-антителопродуцентов, мигрирующих в костный мозг из лимфоузлов и селезенки еще на стадии плазмобластов и способных здесь сохранять жизнеспособность десятки лет). Сосуществование в костном мозге развивающихся и приходящих из крови зрелых форм лимфоцитов свидетельствует о том, что костный мозг совмещает признаки центрального и периферического лимфоидного органа. Тимус Основная масса предшественников Т-лимфоцитов (тимусзависимых) для прохождения лимфопоэза постоянно мигрирует через кровоток из костного мозга в тимус и лишь незначительная часть - в нелимфоидные органы (кожу, слизистую оболочку кишечника и др.). Тимус представляет собой лимфоидно-эпителиальный орган, достигающий максимального развития (по абсолютному весу) к 12-14 годам жизни и в дальнейшем подвергающийся инволюции - обратному развитию, при котором ежегодно утрачивается до 3% тимической ткани, замещаемой на жировую или соединительную. На территории тимуса происходит: 1) созревание тимоцитов (Т-лимфоцитов, находящихся на территории тимуса) под действием эпителиальных клеток, цитокинов, гормонов тимуса (тимулина, тимозина, тимопоэтина и др.); 2) селекция Т-клеток: положительная селекция - удаление «балластных» клеток, не способных распознать антиген); отрицательная селекция - выбраковка потенциально аутоагрессив-ных Т-клеток, у которых рецепторы имеют выраженное сродство к собственным молекулам; 3) формирование антигенраспознающего репертуара Т-лимфоцитов (специфичность Т-клеточных рецепторов, распознающих антиген, у каждого индивидуального тимоцита отлична от других; совокупность множества индивидуальных тимоцитов создает «репертуар», или спектр Т-клеточных рецепторов, способных распознать все многообразие встречающихся антигенов); 4) дифференцировка Т-лимфоцитов на эффекторные (исполнительные) субпопуляции; 5) секреция гуморальных факторов (пептидов, цитокинов). Развитие Т-клеток в тимусе длится около 20 суток. В процессе селекции апоптозу подвергается до 95-99% всех созревающих лимфоцитов. Оставшиеся 1-5% получают сигнал «на выживание» и пролиферацию с образованием клонов. Такие зрелые лимфоциты, еще не вступавшие в контакт с антигенами, получили название нулевых, или наивных; они выходят в кровоток и эмигрируют в периферические органы иммунной системы. Периферические органы иммунной системы К периферическому отделу иммунной системы относятся следующие специализированные органы. I. Инкапсулированные (заключенные в капсулу): 1) селезенка, под контролем которой находятся гематогенные пути распространения чужеродных антигенов; 2) лимфоузлы, контролирующие определенные области организма, от которых к ним поступает лимфа II. Неинкапсулированные: 1) MALT (Mucosal-associated lymphoid tissue) - лимфоидная ткань слизистых оболочек, контактирующих с внешней средой (желудочно-кишечного, респираторного, урогенитального трактов, малые протоки экзокринных желез): пейеровы бляшки, миндалины, аппендикс; 2) диффузная лимфоидная ткань кожи; 3) диффузная лимфоидная ткань нелимфоидных органов (печени, легких и др.). Особое место занимает печень. В ней присутствуют субпопуляции лимфоцитов и других клеток иммунной системы, «обслуживающие» в качестве лимфоидного барьера кровь воротной вены, несущей все всасываемые в кишечнике вещества (в том числе клетки Купфера - макрофаги печени). Она является мощным органом лимфопоэза в эм- бриональном периоде. Функциональное назначение периферических органов иммунной системы - развитие иммуногенеза (формирование иммунного ответа на конкретный антиген): 1) после доставки антигенов из барьерных тканей по лимфогенным (в лимфоузлы) или гематогенным (в селезенку) путям происходит самый первый контакт наивных Т- и В-лимфоцитов с антигеном, который заканчивается формированием всех форм первичного иммунного ответа; 2) развитие вторичного иммунного ответа (после повторных контактов с антигеном) в неинкапсулированных скоплениях лимфоидной ткани (пейеровых бляшках, миндалинах) и диффузной лимфоидной ткани слизистых оболочек, кожи, нелимфоидных органов. Зрелые лимфоциты непрерывно покидают периферические органы и возвращаются в них через кровоток (реже лимфу). Круговорот лим-фоцитов называется рециркуляцией. Эта уникальная особенность обеспечивает постоянство состава и взаимосвязь всех органов иммунной системы. Циркуляция лимфоцитов в крови непродолжительна и для каждого цикла составляет около 30 минут, после чего клетки вновь перемещаются в лимфоидный орган — в тот же самый или другой («привязки» к конкретному органу не существует, принципиально лишь то, что клетки не выходят за пределы вторичных лимфоидных органов). В течение суток один и тот же лимфоцит может совершать до 4-5 циклов «выхода-возвращения». Способность лимфоцитов находить «свое место» в организме называют хомингом (англ. homing - возврат). Таким образом, принцип организации и функционирования иммунной системы можно охарактеризовать как органно-циркуляторный. Понятие об иммунитете, его видах, молекулы - мишени иммунитета Иммунитет — это способ защиты живых многоклеточных организмов от потенциально опасных клеток и молекул, необходимый для поддержания клеточного гомеостаза. Молекулы - мишени иммунитета 1) РАМР (pathogen-associated molecular patterns) – образы патогенности, или патогенассоциированные молекулярные паттерны. Это группы молекул, как правило, отсутствующие в организме хозяина, но характерные для микроорганизмов (вирусов, бактерий, грибов, простейших), связанные с их патогенностью и заведомо опасные. Они не являются индивидуальными и однотипны для разных групп микроорганизмов; 2) антигены (АГ) 3) сигнальные молекулы и образцы опасности (DAMP– dandger associated molecular patterns) — это собственные молекулы, располагающиеся, как правило, на поверхности клеток организма, сигнализирующие об опасности эндогенного происхождения (трансформации и некротическом повреждении клеток, клеточном стрессе). В соответствии с наличием трех типов молекул-мишеней иммунитета в организме имеется три типа распознающих рецепторов: 1) паттернраспознающие (представлены преимущественно на миелоидных и других клетках врожденного иммунитета); 2) антигенраспознающие (Т- и В-клеточные); 3) рецепторы, распознающие сигнальные молекулы и образцы опасности (представлены в основном на нормальных киллерах). Центральное место среди паттернраспознающих рецепторов отводится Toll-подобным рецепторам (TLR). Это трансмембранные молекулы, которыеимеют внеклеточный домен, распознающий, и цитоплазматический домен, ответственный за проведение сигнала внутрь клетки (рис.1). Рис. 1. Схематическое строение Toll-подобного рецептора Виды иммунитета Существует значительное многообразие видов иммунитета в зависимости от этиологической направленности, локализации в организме, от происхождения, способа и условий формирования, что используется в качестве критериев для его классификации. Классификация видов иммунитета По этиологической направленности: 1) антиинфекционный (антибактериальный, антивирусный, антитоксический, антигрибковый, антипаразитарный, анти- гельминтный); 2) противоопухолевый; 3) трансплантационный; 4) прочие. По локализации: 1) местный (слизистый, мукозальный) обеспечивающий защиту слизистых оболочек; 2) генерализованный, обеспечивающий защиту внутренней среды. По происхождению: 1) врожденный – наследственно закрепленный, объектом распознавания являются РАМР и DAMP, формируется в онтогенезе постоянно, вне зависимости от «запроса»; 2) адаптивный — иммунитет к конкретным антигенам, приобретаемый в течение всей индивидуальной жизни. Существует также понятие «естественная, или видовая, резистентность» - невосприимчивость к патогенам, основанная на врожденных свойствах организма, прямо не связанных с иммунологическими процессами (например, биохимические особенности хозяина и патогена, делающие невозможным пребывание последнего в организме; отсутствие у патогена рецепторов для адгезии и внедрения в клетки, устойчивость хозяина к действию факторов патогенности данного вида микроорганизма и др.). В этом случае понятия «естественный» и врожденный» иммунитет не идентичны, поскольку факторы врожденного иммунитета входят в естественный иммунитет лишь в качестве одной из составляющих. Адаптивный иммунитет подразделяется (рис. 2): 1. По способу формирования на: активный, формирующийся после рождения, в результате контакта с антигенами и сопровождающийся перестройкой компонентов иммунной системы организма и выработкой механизмов защиты; пассивный, создаваемый при поступлении в организм готовых гуморальных факторов с иммунологической активностью. 2. По условиям формирования на: естественный; искусственный. Рис.2 Классификация видов адаптивного иммунитета Врожденный иммунитет: факторы и механизмы формирования Патогены, попавшие в организм хозяина, распознаются системой врожденного иммунитета (клетками и гуморальными факторами) с помощью рецепторов, специализированных на узнавании PAMP. Это приводит к активации факторов врожденного иммунитета (рис.3) в очаге и элиминации (устранению) опознанных чужеродных объектов из организма. Так в ответ на локальное повреждение и проникновение микроорганизмов в ткани формируется реакция базового инфекционного воспаления - «первая линия» защиты. Она инициируется местными клетками (тучными клетками, Адаптивный иммунитет естественный искусственный Активный (постинфекцион- ный, коллективный) Пассивный (переход антител через плаценту, с молоком матери) Активный (при вакцинации) Пассивный (введение иммунных сывороток, иммуноглобулинов макрофагами) и направлена, в первую очередь, на привлечение в очаг из кровотока лейкоцитов. Время формирования реакции воспаления составляет в среднем 2-3 часа, а длительность защитного действия — до 96 ч. (время, необходимое для формирования факторов адаптивного иммунитета - «второй линии» защиты). Рис. 3 Компоненты врожденного иммунитета Клетки врожденного иммунитета миелоидного ряда Моноциты и макрофагиобразуют систему мононуклеарных фаго- цитов. Моноциты - это циркулирующий в крови пул клеток, которые при миграции в ткани трансформируются в наиболее зрелые формы— тканевые макрофаги, а также в дендритные клетки. Функции моноцитов/макрофагов: 1) распознавание практически всех видов паттернов; 2) фаго- и пиноцитоз клеток-мишеней и клеточных фрагментов с последующим внутриклеточным киллингом (цитолизом) - бакте-рицидная активность; 3) представление антигенов Т-лимфоцитам; 4) секреция широкого спектра цитокинов (семейства интерлейкина 1 и провоспалительных), гормонов, компонентов комплемента и др. Компоненты врожденного иммунитета клеточные гуморальные Миелоидного ряда: - сегментоядерные лейкоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) - моноциты/макрофаги - миелоидные дендритные клетки - тучные клетки Лимфоидного происхождения: - нормальные (естественные, или нормальные, киллеры - NK-клетки) - лимфоидные дендритные клетки система комплемента дефензимы нормальные антитела белки острой фазы Цитокины, (провоспалительные, интерфероны-α,β) Вовлечение в первую линию защиты эпителиальных и других клеток Являются самыми «мощными» клетками по способности секретиро-вать цитокины, необходимые для формирования иммунной защиты. Макрофаги имеют характерное бобовидное ядро. Выделяют 2 разно- видности этих клеток — резидентные и воспалительные. Резидентные возникают в результате спонтанной («плановой») миграции моноцитов, воспалительные — при их экстренной миграции в очаг воспаления. Последние являются наиболее активными формами системы мо-нонуклеарных фагоцитов. В зависимости от ткани имеют различные названия (клетки Купфера печени, микроглии, остеокласты и др.) Дендритные клетки (ДК)–это гетерогенная популяция клеток,большинство из которых принадлежит к миелоидному ряду и незна- чительная - к лимфоидному. Для них характерна отросчатая форма. ДК способны развиваться из 6-7 различных гранулоцитарно-моноцитарных предшественников, а также из моноцитов крови. Миелоидные ДК из костного мозга выходят в кровоток, затем мигрируют преимущественно в барьерные ткани (кожу и слизистые оболочки), превращаясь в резидентные (стационарные) формы. ДК эпидермиса представлены в основном клетками Лангерганса. Здесь они распознают патогены, поглощают их в основном путем пиноцитоза, обрабатывают и доставляют по лимфатическим/кровеносным путям в Т-зону лимфатического узла, реже в селезенку, где презентируют (представляют) антигены Т-лимфоцитам. Такие ДК являются уже зрелыми формами и обозначаются как интердигитальные ДК. По эффективности презентации они на 2 порядка превосходят макрофаги и являются главными «профессиональными» антигенпредставляющими клетками (АПК). Локализация миелоидных ДК: преимущественно в брыжеечных лимфатических узлах, лимфоузлах, дренирующих кожу, и селезенке. Локализация лимфоидных ДК — тимус, селезенка, лимфоузлы, а также кровь для незрелых форм — так называемых плазмоцитоидные ДК, являющихся главными источниками интерферонов I типа (α, β). Нейтрофилы(нейтрофильные сегментоядерные лейкоциты) — мажорная (преобладающая) фракция лейкоцитов периферической крови, удельный вес которой составляет 50-70%. Имеют 4 типа гранул. В условиях физиологической нормы после кратковременной (менее суток) циркуляции нейтрофилы покидают кровоток и мигрируют в ткани: печень, костный мозг, легкие, селезенку. Через 3-5 суток пребывания в тканях они подвергаются спонтанному апоптозу во избежание нанесения ущерба окружающим клеткам за счет выброса содержимого их гранул; «останки» апоптотических нейтрофилов фагоцитируют резидентные макрофаги. Основные функции: 1) фагоцитоз клеток-мишеней с последующим внутриклеточным цитолизом (являются самыми «мощными» и «быстрыми» фагоцитами); 2) секреция ряда цитокинов. Эозинофилы(эозинофильные сегментоядерные лейкоциты).Имеютгранулы с бактерицидными белками, цитокинами и др. Это немного-численная (0,5-2%) популяция лейкоцитов крови, которая после непродолжительной циркуляции в кровеносном русле мигрирует в ткани преимущественно пищеварительного тракта (незначительная часть — в тимус), где выживает до 10-12 суток и затем подвергается апоптозу по той же причине, что и нейтрофилы. Роль в иммунной защите : 1) уничтожение многоклеточных паразитов (гельминтов и мелких эу- кариотов) в результате выброса содержимого гранул наружу (дегра-нуляции); белки гранул перфорируют клеточные оболочки патогенов с последующим коллоидно-осмотическим лизисом и распадом клеток на фрагменты (внеклеточный цитолиз); 2) участие в противовирусной защите за счет наличия у ряда белков гранул активности фермента РНК-азы; 3) участие в формировании реакций аллергической гиперчувствительности через активацию тучных клеток и базофилов 4) секреция широкого спектра цитокинов. Тучные клетки(мастоциты)и базофилы представляют собой клетки,содержащие в цитоплазме базофильные гранулы (гистамин, протеазы, пероксидазу и др). Базофилы имеют очень короткую фазу циркуляции в кровеносном русле, быстро мигрируя в ткани. Мастоциты, в отличие от базофилов, являются тканевыми клетками и не циркулируют в крови. Морфологическими отличиями базофилов от тучных клеток является наличие сегментированного ядра, округлая форма и меньший размер. Предшественники этих двух типов клеток начинают свое созревание на территории красного костного мозга. Особенностью является наличие этапа их окончательной дифференцировки в селезенке, а у тучных клеток дополнительно после селезенки — еще и на территории других тканей (преимущественно в слизистой оболочке кишечника), куда они мигрируют через кровоток. Зрелые тучные клетисохраняют способность к делению и имеют длительный срок жизни (месяцы/годы); базофилы не делятся и живут всего лишь 8-12 дней после проникновения в ткань. Основные функции в иммунной защите реализуются в процессе де- грануляции этих клеток и проявляются в участии в формировании: 1) воспаления; 2) реакций IgE-опосредованной аллергической гиперчувствительности; 3) иммунной защиты против многоклеточных паразитов. После дегрануляции мастоциты, в отличие от базофилов, не погибают, а гранулы их регенирируют. Тучные клетки, находясь в тканях, реагируют на повреждение немедленно, базофилы же требуют определенного времени для эмиграции из кровотока, что исключает их участие в инициации и осуществлении ранних этапов реакций врожденного иммунитета. Клетки врожденного иммунитета лимфоидного ряда Естественные (нормальные) киллеры (NK) на определенном этапе созревания в костном мозге отделяются от Т-клеточной линии и мигри-руют в периферические органы иммунной системы. Это большие гранулярные лимфоциты. Гранулы содержат три основных компонента: 1) перфорин, способный формировать поры в мембране клетки- мишени; 2) гранзимы, проникающие через перфориновые поры и индуцирующие апоптоз клетки-мишени; 3) гранулолизин. Основное отличие NK от других лимфоцитов - отсутствие антиген- распознающих рецепторов и клональной структуры популяции. Функции NK: 1) контактный цитолиз клеток-мишеней, несущих стрессорные молекулы (клетки собственного организма, несущие «сигнал опасности» - трансформированные, инфицированные вирусами); 2) секреция ряда цитокинов, наиболее значимым из которых является ИФН-γ. Механизмы врожденного иммунитета, реализуемые клетками Основные эффекторые механизмы врожденного иммунитета, приводящие к киллингу (разрушению) микроорганизмов, которые реализуются клетками врожденного иммунитета (табл.4): 1) внутриклеточный цитолиз - фагоцитоз, наиболее активно реализуемый нейтрофилами и моноцитами/макрофагами, в очень малой степени – эозинофилами, базофилами, тучными клетками; 2) внеклеточный цитолиз (преимущественно при дегрануляции эози-нофилов); 3) контактный цитолиз (преимущественно у нормальных киллеров). Основные маркеры NK - комбинация СD56 и СD16. При контактном цитолизе клетки-мишени происходит: 1) адгезия NK-клеток на клетке-мишени с образованием зоны межклеточного контакта (иммунный синапс); 2) выброс содержимого гранул нормальных киллеров (перфоринов и гранзимов) в зону контакта; 3) встраивание перфорина в мембрану клетки-мишени с образованием пор; 4) проникновение гранзимов через поры мембраны клетки-мишени и индукция ее апоптоза. Таблица 4 Соответствие между типом клеток врожденного иммунитета и объектом, который является для них мишенью для уничтожения Клетки врожденного иммунитета Клетка-мишень, подлежащая киллингу Преимущественный тип цитолиза клетки-мишени 1) нейтрофилы, моноциты/макрофаги прокариоты и мелкие эукариоты внутриклеточный (фагоцитоз) 2) эозинофилы, базофилы крупные эукариоты (гельминты) внеклеточный, с распадом патогена на фрагменты и последующим фагоцитозом этих фрагментов 3) нормальные киллеры (NK) клетки организма, инфицированные вирусами, опухолевые клетки контактный, с распадом патогена на фрагменты и последующим фагоцитозом этих фрагментов Фагоцитоз Фагоцитоз - одни из вариантов эндоцитоза; представляет собой захват и поглощение специализированными клетками организма корпускулярных частиц размером не менее 0,5 мкм; после поглощения объект подвергается внутриклеточному киллингу и перевариванию. Наиболее выражена фагоцитарная активность у «профессиональных» фагоцитов, для которых она является одной из основных: 1) нейтрофилов; 2) моноцитов/макрофагов. Нейтрофилы являются мобильной группой фагоцитов, экстренно мигрирующей из кровеносного русла в очаг воспаления, имеют самый мощный, но краткодействующий бактерицидный потенциал. Тканевые макрофаги активируются дольше (в течение 1 часа) и значительно проигрывают в скорости и интенсивности фагоцитоза нейтрофилам. Выделяют 8 стадий фагоцитоза (рис.4): 1) хемотаксис (направленное движение фагоцитов к объекту под действием химических раздражителей - хемокиов); 2) адгезия (прилипание фагоцита к объекту, часто сопровождается опсонизацией) ; 3) активация мембраны (инвагинация участка мембраны, к которому прикреплен объект, за счет сокращения нитей актина и формирование «фагоцитарной чаши»); 4) погружение; 5) образование фагосомы — вакуоли (полости внутри клеточной цитоплазмы, отделенной мембраной), в которую заключен объект; 6) образование фаголизосомы (слияние фагосомы с лизосомой); 7) киллинг и переваривание; 8) выброс продуктов деградации. Рис.4. Стадии фагоцитоза Опсонизация (в переводе с греч. - подготовка пищи) - это обволакивание частицы молекулами-опсонинами, которые облегчают ее распознавание и поглощение фагоцитами. Опсонины способны одной своей областью связаться с частицей, а другой - с соответствующими рецепторами на мембранах фагоцитов, образуя «мостик». Типы опсонизации (рис.5): 1) антителами класса G, специфическими к данному объекту; 2) С3в-компонентом комплемента; 3) сочетанный тип. Рис.5. Типы рецептороопосредованного прилипания (опсонизации) Деградация объекта фагоцитами реализуется за счет действия комплекса факторов. Так, после адгезии объекта на мембране фагоцита активируются кислородзависимые механизмы, их действие дополняется влиянием лизосомальных ферментов, дефезимов и катионных белков внутри фаголизосомы, а также азотистых метаболитов. В зависимости от реализации бактерицидных свойств различают фагоцитоз: 1) завершенный, заканчивающийся киллингом и цитолизом патогенов; 2) незавершенный, при котором не происходит разрушение патогена по ряду причин (табл.5) Таблица 5 Основные причины незавершенного фагоцитоза Способ избегания фагоцитоза Примеры микроорганизмов Подавление слияния фаго-и лизосомы Микобактерии туберкулеза, легионеллы Выделение веществ, нейтрализующих действие лизосомальных ферментов Бруцеллы, микоплазмы Способность выходить из фагосомы в цитоплазму Легионеллы, риккетсии, вирусы Устойчивость внешней оболочки микроба к действию лизосомальных ферментов Микобактерии туберкулеза и лепры, гонококки, стафилококки Защитная роль фагоцитоза Первые клетки, с которыми взаимодействуют патогены, проникшие во внутреннюю среду организма — это фагоциты, прежде всего тканевые макрофаги. Именно в результате контакта с ними запускаются механизмы развития базовой реакции инфекционного воспаления. Фагоцитоз является основным эффекторным механизмом врожденного иммунитета. Только фагоцитоз позволяет полностью разрушить и утилизировать объекты иммунной атаки. Он завершает любой другой тип лизиса клетки - внеклеточный или контактный цитолиз, а также коллоидно- осмотический лизис. В процессе фагоцитоза макрофаги активно секретируют про- воспалительные цитокины, а дендритные клетки представляют продукты деградации микроорганизмов T–лимфоцитам, обеспечивая запуск и формирование адаптивного иммунитета. Гуморальные факторы врожденного иммунитета Система комплемента Система комплемента была открыта раньше других гуморальных си- стем врожденного иммунитета Ж. Борде, обнаружившим термолабильные факторы, ответственные за иммунный гемолиз; сам термин «комплемент» (от лат. сomplementare — дополнять) ввел П. Эрлих. Система комплемента - группа термолабильных белков сыворотки крови и клеточных мембран, участвующих в реализации иммунного ответа. Каждый белок обозначается термином «компонент», или «фактор», их более 20. Они обладают ферментативной активностью, синтезируются преимущественно в гепатоцитах, незначительная часть — в моноцитах/макрофагах, эндотелиальных клетках и клетках почечного эпителия. Некоторые компоненты способны распознавать патогены, поэтому их относят к группе секретируемых паттернраспознающих рецепторов. В условиях физиологической нормы система находится в неактивном состоянии. При действии ряда факторов, в основном, патогенов, про-исходит ее активация, обеспечивающая первую, наиболее быструю, линию активной защиты против инфекции. Пути активации системы комплемента: 1) классический (антителозависимый); 2) альтернативный (филогенетически наиболее древний, полностью реализуется в рамках врожденного иммунитета); 3) лектиновый. Многиефакторы обозначаются заглавными буквами «С» с добавле-нием порядкового номера, обычно соответствующего последовательности их вступления в процесс (за исключением С4). Фрагменты, образующиеся при расщеплении компонентов комплемента, обозначают путем добавления к основному названию строчной буквы «а» (для мелких фрагментов, лишенных ферментативной активности, но имеющих сосудорасширяющую, хемотаксическую и др. формы биологической активности) или «в» (для крупных, обладающих ферментативной активностью и непосредственно участвующих в активации других компонентов). Выделяют 2 фазы активации системы комплемента: 1) запуск активации; 2) формирование литического комплекса, атаки клеточной мембраны и лизиса клетки-мишени. Пути активации принципиально отличаются особенностями первой фазы, тогда как фаза клеточного лизиса проходит однотипно. Целью первой фазы является расщепление основной молекулы системы комплемента — С3 под действием С3-конвертазы. При этом С3 распадается на два фрагмента - фактор С3в, обладающий опсонизи-рующей активностью, и С3а, проявляющий биологические свойства «анафилотоксина». В зависимости от пути активации системы комплемента формирование С3-конвертазы достигается разными способами. При классическом пути процесс инициируется следующим образом: С1 «узнает» комплекс антиген-антитело и взаимодействует с ним, далее каскадно активируются С4 и С2, каждый из которых распадается на фрагменты «в» и «а», при этом из С4в и С2в формируется С3-конвертаза. После расщепления С3 происходит образование С5-конвертазы. В случае лектинового пути процесс «запускается» в результате образования комплекса между углеводными остатками на поверхности микроорганизмов и маннозосвязывающими лектинами сыворотки крови (белками, подобными C1 классического пути), что приводит сразу к активации С4 и С2 и далее, как в классическом пути. В альтернативном путине принимают участия первые компонентыкомплемента — С1, С 4 и С2 и антитела, поэтому активация проходит быстрее. Он запускается гидролизом C3 прямо на поверхности микробной клетки (обычно на липополисахариде клеточной стенки Гр- бактерий). C3-конвертаза представлена комплексом C3bBbP, фиксированном на ЛПС. Она образуется с участием белков системы комплемента В, D и Р (пропердина). Терминальные стадии каскада начинаются с расщепления С5 под действием С5-конвертазы. Атака клеточной мембраны и лизис клетки- мишени происходит в результате формирования литического (мембраноатакующего) комплекса с С5 по С9, который встраивается и перфорирует мембрану клетки-мишени, приводя к коллоидно-осмотическому лизису и некротическойгибели клетки. Основные биологические эффекты, развивающиеся при активации системы комплемента: 1) лизис клеток-мишеней; 2) опсонизация клеток-мишеней компонентом С3в с последующим усилением интенсивности их фагоцитоза; 3) участие в развитии реакций воспаления и гиперчувствительности за счет анафилактогенного действия компонентов С3а и С5а, в том числе хемотаксического и сосудорасширяющего. Основными методами определения количества (титра) комплемента и отдельных компонентов комплемента в сыворотках крови обследуемых являются: нефелометрический (автоматизированный) и гемолитический. Состояние системы комплемента оценивают с целью (табл. 6): выяснения связи дефицита его компонентов с определенными заболеваниями (хроническими инфекциями, аутоиммунными и аллергическими заболеваниями, иммунодефицитами и др.); выявления изменения его активности и причин при патологии; индикации заболеваний, обусловленных иммунными комплексами. Таблица 6 Клинические проявления недостаточности отдельных компонентов системы комплемента (поGoger) Недостаточность компонента Клинические проявления C1 СКВ, гломерулонефрит, васкулиты, иммунологическая недостаточность C2 СКВ, дерматиты, гломерулонефрит, геморрагическийваскулит C3 Рецидивирующие бактериальные инфекции (пневмонии, менингиты, отиты, синуситы), сепсис C4 СКВ C5 СКВ, гломерулонефрит, васкулит, опоясывающийлишай, гоно-и менингококковый сепсис, экзема C6 Синдром Рейно, гоно-и менингококковый сепсис C7 Синдром Рейно, инфекции мочевыводящих путей,менингит, сепсис C8 СКВ, стафилококковые и гонококковые инфекции,сепсис C9 Рецидивирующая лихорадка Ингибитор С1 Идиопатический ангионевротический отек(наследственный) Ингибитор С3b Рецидивирующие кокковые инфекции Ингибитор С3а Рецидивирующий отек, крапивница Карбоксипептидаза То же Цитокины Цитокины — это универсальная система низкомолекулярных белков организма, которые регулируют межклеточные взаимодействия и лишены специфичность в отношении антигенов. Они регулируют формирование воспаления и адаптивного иммунитета;гемопоэз;межсистемные взаимодействия. Основными продуцентами цитокинов являются клетки кроветворной системы и 2 группы клеток иммунной системы: миелоидного происхождения, отличающиеся наиболее быстрой сек-рецией (моноциты/макрофаги, в меньшей степени нейтрофилы); лимфоидного ряда (Т-хелперы). Существует несколько классификаций цитокинов, в том числе структурно-функциональное разделение на семейства (табл. 7) Таблица 7 Основные семейства цитокинов Семейство Примеры цитокинов Биологические функции Интерфероны I и III типов ИФН-α,β, ИФН- γ Противовирусная активность, антипролиферативное, иммуномодулирующее действие Факторы роста гемопоэтических клеток эритропоэтин, тромбопо-этин Поддержание жизнеспособности и пролиферации кроветворных клеток Семейство ИЛ-1 ИЛ-1 (F1-11): ИЛ-1α, ИЛ-1β, Рецепторный антагонист ИЛ-1, ИЛ- 18 Провоспалительное действие, участие в развитии иммунного ответа Семейство фактора некроза опухолей ФНО, лимфотоксины α и β, мембранные молекулы Провоспалительное действие, индукция апоптоза Семейство ИЛ-6 ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-31, Онкостатин-М Провоспалительное и иммунорегулятроное действие Хемокины СС, СХС (ИЛ- 8), СХ3С, С Хемотаксис и активация клеток иммунной системы Семейство ИЛ-10 ИЛ-10, 19, 20, 22, 24, 26 Иммуносупрессивное действие Cемейство ИЛ-12 ИЛ-12, 23, 27 Направления иммунного ответа по Т-клеточному или антителозависимому типу Th1-цитокины ИФН-γ, ИЛ-2, 21 Индукция Т-клеточного иммунного ответа Th2-цитокины ИЛ-4, 5, 9, 13 Индукция антителозависимого иммунного ответа Семейство ИЛ- 17 ИЛ-17A-F Хроническое воспаление, привлечение нейтрофилов Трансформирующий фактор роста ТФР-α,β Регуляция воспаления, ангиогенеза В 1979 г. на симпозиуме по лимфокинам в Интерлакене (Швейцария) установили правила идентификации факторов этой группы, которым присвоили групповое название «интерлейкины», отражающее одно-временно их способность опосредовать взаимодействие между лейко-цитами и место проведения симпозиума. Все вновь открываемые ци-токины, за исключением хемокинов, стали получать обозначение «интерлейкин» (ИЛ) и порядковый номер. При этом оказалось, что ряд цитокинов были уже давно известны и получили другие названия, которые были за ними сохранены (интерфероны — ИФН, факторы некроза опухолей — ФНО, колониестимулирующие факторы - КСФ). В условиях физиологического «покоя» организма спектр и количество цитокинов в сыворотке крови достаточно скудны и недостаточны для проявления их биологических эффектов. При активации клеток иммунной системы различными агентами их уровень резко возрастает в очаге и одновременно происходит усиление экспрессии рецепторов к цитокинам на клетках-мишенях. Цитокины функционируют по типу цитокиновой сети: 1) локальность и близкодействие (в отличие от гормонов); 2) избыточность (перекрывание и дублирование спектров действия разных цитокинов, что исключает губительные последствия от- сутствия отдельного цитокина); 3) плейотропность (возможность действия на различные мишени) и полифункциональность (способность вызывать различные эффекты); 4) взаимосвязь и взаимодействие цитокинов, которое может прояв-ляться как в усилении (синергизме), так и ослаблении (антагонизме) выработки и активности других цитокинов; 5) индукция синтеза цитокинов и параллельно экспрессии рецепторов к ним на мембранах клеток-мишеней. Цитокины являются ключевыми гуморальными факторами не только в развитии, но и в подавлении воспаления и подразделяются на 2 группы. 1. Цитокины, участвующие в развитии воспаления: провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-18) - продуцируются непосредственно в очаге преимущественно моноцитами/макрофагами; они усиливают миграцию в очаг лейкоцитов из кровеносного русла, их киллерную и секреторную активности; хемокины; колониестимулирующие факторы (обеспечивают выживаемость и пролиферацию гемопоэтических клеток, клеток гранулоцитарно-моноцитарной линий; продуцируются эндотелиальными клетками, фибробластами и моноцитами/макрофагами); 2. Цитокины, сдерживающие воспалительную реакцию — противо- воспалительные цитокины (ИЛ-10, ИЛ-4, трансформирующий фактор роста β). Интерфероны(были открыты и описаны как факторы,опосредующие интерференцию вирусов — индуцируемую вирусами резистентность клеток хозяина к ним). Выделяют 12 видов ИФН, обозначаемых буквами греческого алфавита, и 49 вариантов молекул интерферона. Они сгруппированы в 3 семейства. ИФН семейства I типа (ИФН-α, β, δ, κ, τ, ω) продуцируются преимущественно плазмоцитоидными предшественниками дендритных клеток, также моноцитами/макрофагами; в меньшей степени — эпителиальными клетками, фибробластами, а при вирусной инфекции — всеми инфицированными ядросодержащими клетками. Оказывают прямое противовирусное действие за счет индукции деградации вирусной РНК, подавления репликации вирусов, придания резистентности здоровым клеткам хозяина к инфицированию вирусом; усиливают защиту от внутриклеточных патогенов путем повышения фагоцитарной и микробицидной активности макрофагов, стимуляции выработки провоспалительных цитокинов и усиления дифференцировки Т-клеток по Th1-пути; обладают противоопухолевым действием. ИФН II типа (ИФН-γ) обладает мощной иммуномодулирующей и слабовыраженной противовирусной активностями. Занимает одну из ключевых позиций в регуляции адаптивного иммунитета, действует на стыке врожденных и адаптивных механизмов защиты (усиливает экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов на антигенпредставляющих клетках, стимулирует процессинг и презентацию антигена, фагоцитарную и микробицидную активность макрофагов в отношении внутриклеточных паразитов и др.); образуется в основном лимфоидными клетками (NK, Т-хелперами 1 типа). ИФН III типа (λ1, 2, 3 — ИЛ-29, ИЛ-28А и ИЛ-28В) сходны по клеткам- продуцентам, а также спектру биологической активности с ИФН I типа; главное отличие от ИФН I состоит в локализации генов, кодирующих эти типы интерферонов. |