Применение адреноблокаторов. Применение адреноблокаторов в лечении ряда патологий внутренних. Курсовая работа Применение адреноблокаторов в лечении ряда патологий внутренних органов
 Скачать 103.24 Kb.
|
|
Метаболические эффекты ß-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ При длительном (от 6 мес до 2 лет) применении неселективных бета-адреноблокаторов повышаются триглицериды в крови в широком диапазоне (от 5 до 25%) и снижается холестерин фракции липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП) в среднем на 13%. Влияние неселективных b-адреноблокаторов на липидный профиль связывают с инги-бированием липопротеинлипазы, так как бета-адренорецеп-торы, снижающие активность липопротеинлипазы, оказываются без контррегуляции со стороны бета2-адренорецепто-ров, являющихся их антагонистами в отношении этой ферментативной системы. При этом наблюдается замедление катаболизма липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов. Количество ХСЛПВП уменьшается, поскольку эта фракция холестерина является продуктом катаболизма ЛПОНП. Убедительной информации о клиническом значении влияния неселективных бета-адреноблокаторов на липидный профиль до сего времени не получено, несмотря на огромное количество наблюдений разной продолжительности, представленных в специальной литературе. Повышение триглицеридов и снижение ХСЛПВП не характерно для высокоселективных бета-адреноблокаторов, более того, имеются данные, что метопролол замедляет процесс атерогенеза. Влияние на обмен углеводов опосредуется через бета2-адренорецепторы, так как через эти рецепторы регулируются секреция инсулина и глюкагона, гликогенолиз в мускулатуре и синтез глюкозы в печени. Применение неселективных бета-адреноблокаторов при сахарном диабете типа 2 сопровождается повышением гипергликемии, а при переходе на селективные бета-адреноблокаторы эта реакция устраняется полностью. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов селективные бета-адреноблокаторы не удлиняют гипогликемию, индуцированную инсулином, так как гликогенолиз и секреция глюкагона опосредуются через бета2-адренорецепторы. В клиническом исследовании было установлено, что метопролол и бисопролол по влиянию на углеводный обмен при сахарном диабете типа 2 не отличаются от плацебо и коррекции гипогликемических средств не требуется. Тем не менее чувствительность к инсулину снижается при использовании всех бета-адреноблокаторов, причем под влиянием неселективных бета-адреноблокаторов более существенно. Мембраностабилизирующая активность бета-адреноблокаторов обусловлена блокадой натриевых каналов. Она свойственна лишь некоторым бета-адреноблокаторам (в частности, имеется у пропранолола и некоторых других, не имеющих клинического значения в настоящее время). При применении терапевтических доз мембраностабилизирующее действие бета-адреноблокаторов не имеет клинического значения. Оно проявляется нарушениями ритма при интоксикации вследствие передозировки. Наличие свойств частичного агониста бета-адренорецепторов лишает препарат способности снижать ЧСС при тахикардии. По мере того как накапливались доказательства снижения летальности у пациентов, перенесших ОИМ, при терапии бета-адреноблокаторами, становилась все более достоверной корреляционная связь их эффективности с уменьшением тахикардии. Было установлено, что препараты со свойствами частичных агонистов бета-адренорецепторов (окспренолол, практолол, пиндолол) мало влияли на ЧСС и летальность в отличие от метопролола, тимолола, пропранолола и атенолола. В дальнейшем, в процессе исследования эффективности бета-адреноблокаторов при ХСН было установлено, что буциндолол, обладающий свойствами частичного агониста, не изменял ЧСС и не оказывал существенного влияния на летальность в отличие от метопролола, карведилола и бисопролола. Вазодилатирующее действие присутствует лишь у некоторых бета-адреноблокаторов (карведилол, небиволол, лабетолол) и может иметь важное клиническое значение. Для лабеталола этот фармакодинамический эффект определил показания и ограничения для его применения. Однако клиническая значимость сосудорасширяющего действия других бета-адреноблокаторов (в частности, карведилола и небивалола) пока не получила полной клинической оценки. Противопоказания К абсолютным противопоказаниям к применению b–адреноблокаторов относят выраженную брадикардию в покое (менее 50), синдром слабости синусового узла, AV–блокаду II и III степени (кроме больных с искусственным водителем ритма), кардиогенный шок, отек легких, бронхиальная астма и хронический обструктивный бронхит (для неселективных b–адреноблокаторов), артериальную гипотензию (систолическое АД ниже 100 мм рт ст). К относительным противопоказаниям к применению b–адреноблокаторов относят: нарушения периферического кровообращения («перемежающаяся» хромота, синдром Рейно), депрессивные состояния, феохромоцитому. Следует упомянуть о потенциальной возможности возникновения синдрома отмены при резком прекращении приема b–адреноблокаторов. Резкое прекращение приема b–адреноблокаторов опасно, в первую очередь, для больных ИБС, поэтому отменять их следует постепенно. При использовании препаратов с ВСМА риск обострения заболевания меньше. Организм реагирует на любое вмешательство в адаптационные механизмы, поэтому при блокаде b–адренорецепторов может компенсаторно повышаться чувствительность либо увеличиваться количество b–адренорецепторов. Другими вероятными причинами синдрома «отмены» могут быть увеличение агрегации тромбоцитов и активности гормонов щитовидной железы. Внезапное прекращение применения b–адреноблокаторов может проявляться симптомокомплексом (тахикардия, повышение АД, ухудшение течения стенокардии, иногда развитие острого инфаркта миокарда вплоть до летального исхода), обусловленным повышенной активностью симпатической нервной системы. Последнее неблагоприятно сказывается на течении заболеваний сердечно–сосудистой системы. Кроме того, защитное действие b–адреноблокаторов позволяет больным ИБС переносить более высокие нагрузки, связанные с их работой. При резкой отмене препарата больные не успевают «перестроиться» (не ограничивают в должной мере физическую нагрузку) и поэтому состояние их может существенно ухудшаться. Показания к применению К основным показаниям к применению b–адреноблокаторов относятся: – стенокардия напряжения с эпизодами ишемии миокарда, сопровождающиеся или не сопровождающиеся болевыми ощущениями; – артериальная гипертензия (АГ); – профилактика развития желудочковых и предсердных аритмий; – первичная профилактика инсульта и ИБС у больных с АГ; – вторичная профилактика инфаркта миокарда (ИМ) после перенесенного ИМ; – профилактика внезапной смерти у больных с синдромом врожденного удлинения интервала QT; – улучшение “насосной” функции сердца при хронической сердечной недостаточности (ХСН) – карведилол, метопролол и бисопролол; – системные заболевания с нарушением адренергической активности (тиреотоксикоз, синдром Марфана, эссенциальный тремор, алкогольная абстиненция). b–адреноблокаторы применяют также по следующим показаниям: расслаивающая аневризма аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, дигиталисная интоксикация; пролапс митрального клапана, тетрада Фалло, митральный стеноз (тахисистолическая форма), синдром вегетативной дистонии. Взаимодействия с другими ЛС Бета–адреноблокаторы могут вступать как в фармакокинетические, так и в фармакодинамические взаимодействия с другими ЛС. Фармакокинетические взаимодействия. Наиболее клинически значимыми являются взаимодействия b–адреноблокаторов с другими ЛС на уровне биотрансформации. При этом следует отметить, что ЛС, являющиеся ингибиторами CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин, сертралин, амиодарон, целекоксиб, циметидин, тербинафин), замедляют биотрансформацию липофильных и липофильно–гидрофильных b–адреноблокаторов, повышая их концентрацию в плазме крови и риск возникновения НЛР. Фармакодинамические взаимодействия . Сочетание b–адреноблокаторов с ЛС, обладающими собственным отрицательным ино– и хронотропным действием, может привести к тяжелым НЛР. При сочетанном применении b–адреноблокаторов с клонидином отмечается выраженное снижение АД и брадикардия, особенно при нахождении больных в горизонтальном положении. Отмена клонидина в этом случае может вызвать значительное повышение АД, что связано с усилением выделения норадреналина из пресинаптических окончаний и выраженным сужением сосудов за счет стимуляции b–адренорецепторов, усугубляющегося сопутствующей блокадой b–адренорецепторов. Сочетанное назначение b–адреноблокаторов с верапамилом, амиодароном, сердечными гликозидами может привести к резкой брадикардии и нарушениям AV–проводимости. Поэтому при применении подобных комбинаций необходим тщательный контроль ЭКГ (ЧСС, интервал PQ). Назначение b–адреноблокаторов с нитратами или дигидропиридиновыми антагонистами кальция является обоснованным, поскольку первые снижают потребность миокарда в кислороде, а нитраты и антагонисты кальция, снижая тонус периферических и коронарных сосудов, обеспечивают гемодинамическую разгрузку миокарда и увеличение коронарного кровотока. Также рациональными комбинациями у больных АГ являются: – b–адреноблокаторы + антагонисты кальция (производные дигидропиридина); – b–адреноблокаторы + диуретики; – b–адреноблокаторы + a–адреноблокаторы. Заключение Таким образом, b–адреноблокаторы являются ЛС, которые по праву можно назвать «краеугольным камнем» современной кардиологии, т.к. они зарекомендовали себя как высокоэффективными и безопасными препаратами у пациентов в первую очередь с ИБС, АГ, ХСН. Однако эффективность и безопасность b–адреноблокаторов у пациентов во многом зависит от знаний клинико–фармакологических аспектов применения этой группы ЛС, которые позволят врачу индивидуально подойти к выбору b–адреноблокатора и его режима дозирования. Способы применения и дозы Важное клиническое значение имеет длительность действия антигипертензивного b-адреноблокатора, назначаемого для длительной терапии гипертонической болезни. Во-первых, больные гораздо охотнее регулярно принимают предписанные врачом антигипертензивные препараты, если их достаточно принять 1 раз в сутки. Во-вторых, внезапное прекращение приема короткодействующих b-адреноблокаторов, в том числе и по причине забывчивости больного, приводит к развитию феномена (синдрома) отмены. У больных гипертонической болезнью феномен отмены b-адреноблокаторов может проявляться как резким повышением АД, так и развитием нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда. Феномен отмены в виде резкого подъема АД описан у некоторых больных гипертонической болезнью даже после внезапного прекращения приема такого длительнодействующего b-адреноблокатора, как атенолол, который обычно рекомендуют принимать 1 раз в сутки. С другой стороны, не наблюдается гипертензивной реакции на отмену бетасолола, b-адреноблокатора со сверхдлительным антигипертензивным. Таблица 5.
* Существуют ретардные формы метопролола и пропранолола, которые можно принимать 1 раз в день. ** Обладает ВСА, используется лишь при лечении артериальной гипертензии во время беременности. *** Чаще используется как антиаритмический препарат. Клинические преимущества и использование в особых группах больных Пожилой возраст Применение b-адреноблокаторов у пожилых не является патогенетически обоснованным, так как с возрастом чаще встречается гипокинетический тип кровообращения. Кроме того, частое сочетание у этого контингента больных АГ с другими заболеваниями (хронические обструктивные заболевания легких, атеросклероз нижних конечностей) ограничивает применение b-адреноблокаторов. Однако, по крайней мере 3 крупных исследования, в которых были использованы b-адреноблокаторы в сочетании или без диуретиков, показали, что у пожилых людей этот вид терапии приводит к снижению частоты инсультов и инфарктов и достаточно хорошо переносится ими. При сравнении выраженности гипотензивного эффекта, например бисопролола (Конкора) , у молодых (моложе 60 лет, средний возраст 50,5 лет) и пожилых людей (старше 60 лет, средний возраст 72 года) значимых различий не получено, а процент больных, имевших положительный эффект, был несколько большим среди пожилых, чем у молодых, – 83,8 и 76,1 соответственно, и большее число больных отвечают на низкие дозы препарата: 60 и 53,7% соответственно. В то же время частота побочных эффектов существенно не отличается. Бетаксолол оказывает достаточно выраженное гипотензивное действие у пожилых , часто для достижения эффекта им необходимы меньшие дозы, чем молодым. Препарат не оказывает существенного побочного действия, в частности не вызывает обструкции дыхательных путей. Аналогично и для карведилола частота гипотензивного эффекта у пожилых и молодых людей одинакова – 84%, а дозы для достижения гипотензивного эффекта необходимы несколько меньшие – 25 мг. Неселективные ß –АДРЕНОБЛОКАТОРЫ ПРОПРАНОЛОЛ - неселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием. Пропранолол назначают внутрь начиная с небольших доз - 10-20 мг, постепенно - особенно пожилым людям и при подозрении на сердечную недостаточность - в течение 2-3 дней доводя суточную дозу до эффективной (160-180-240 мг). Учитывая короткий период полувыведения препарата, для достижения постоянной терапевтической концентрации необходимо принимать пропранолол 4-5 раз в день. Лечение может быть длительным. Следует помнить, что высокие дозы препарата приводят к учащению его побочных эффектов. Для выбора оптимальной дозы необходимо регулярное измерение ЧСС и АД. Биодоступность таблеток пропранолола после приема внутрь — менее 30%, а при использовании, малых доз - еще меньше. Период полувыведения относительно короток - 2-3 часа. Из-за большой скорости метаболизма препарата при первом прохождении через печень его концентрации в плазме крови после приема одной и той же дозы могут различаться у разных пациентов в 7-20 раз. С мочой элиминируется 90% принятой дозы, в неизмененном виде - менее 1%. На распределение в организме пропранолола и, по-видимому, других бета-адреноблокаторов оказывает влияние ряд препаратов. В то же время сами бета-адреноблокаторы могут изменять метаболизм и фармакокинетику ряда лекарств. Отменять пропранолол рекомендуется постепенно, особенно при дли тельном приеме и использовании больших доз (на 50% дозы в течение од ной недели), так как резкое прекращение его приема может вызвать сильный подъем АД. НАДОЛОЛ - неселективный бета-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Отличается от остальных препаратов этой группы длительным действием и способностью улучшать функцию почек. Обладает более выраженной антиангинальной активностью, чем пропранолол. Абсорбируется в среднем около 30% принятой внутрь дозы препарата. Только 18—21 °/о связываются с белками плазмы. Пик концентрации надолола в крови после приема внутрь - через 3—4 часа. Период полувыведения - от 14 до 24 часов, что позволяет при лечении больных артериальной гипертонией назначать препарат 1 раз в день. Надолол не метаболизируется в организме человека. Этим объясняются длительный период полувыведения препарата и большая по сравнению с другими продолжительность фармакологических эффектов. Надолол выводится почками и кишечником в неизмененном виде. Полностью — через 4 дня после однократно принятой дозы. Надолол назначают по 40-240 мг 1 раз в день. Стабильный уровень его концентрации в крови - через 6-9 дней приема. ПИНДОЛОЛ - неселективный бета-адреноблокатор с симпатомиметической активностью. Препарат вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект в покое, чем пропранолол. Слабее, чем другие неселективные бета-адреноблокаторы, влияет на бета-2-адренорецепторы и потому безопаснее при бронхоспазме и сахар ном диабете. В средних и тяжелых случаях артериальной гипертонии применяется совместно с диуретиками и другими гипотензивными средствами. Гипотензивный эффект пиндолола ниже, чем у пропранолола: начало действия - через неделю, а максимальный эффект - через 4-6 недель. Пиндолол хорошо всасывается при приеме внутрь. Отличается высокой биодоступностью. Период полувыведения - 3-6 часов, бета-блокирующий эффект сохраняется в течение 8 часов. С белком соединяется около 57% принятой дозы. С мочой выделяются 80% препарата (40% в неизмененном виде), метаболиты его представлены в виде глюкуронидов и сульфатированных соединений. Недостаточность функции почек существенно не меняет константы элиминации и период полувыведения. Препарат проникает через ГЭБ и плаценту. По блокирующему действию 2 мг пиндолола эквивалентны 40 мг пропранолола. Пиндолол применяют по 5 мг 3^ раза в день, а в тяжелых случаях по 10 мг 3 раза в день. При необходимости препарат можно вводить внут ривенно капельно по 0,4 мг; максимальная доза при внутривенном введе нии - 1-2 мг. Неселективные бета-адреноблокаторы совместимы с диуре тиками, антиадренергическими препаратами, метилдопой, резерпином, барбитуратами, наперстянкой. |