Лабораторные методы синтеза алкинов. Курсовая работа Современные методы построения тройной связи углеродуглерод

• Название: Курсовая работа Современные методы построения тройной связи углеродуглерод
• Анкор: Лабораторные методы синтеза алкинов
• Дата: 18.04.2021
• Размер: 495.13 Kb.
• Имя файла: Лабораторные методы синтеза алкинов.docx
• Тип: Курсовая; #195881

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Институт химии
КУРСОВАЯ РАБОТА «Современные методы построения тройной связи углерод-углерод»
		Студент: Щербаков Н.В. Научный руководитель: к.х.н., науч. сотрудник ФОХ, Дубовцев А.Ю.
		Преподаватель: к.х.н., ассистент кафедры органической химии, Ефремова М.М..
	Санкт-Петербург 2019

Оглавление

Введение 3

1. Литературный обзор 4

1.1 Реакция Кори-Фукса 4

1.2. Гомологизация карбонильных соединений по Сейферту-Гилберту 5

1.3. Реакция Соногаширы 8

1.4. Медь-катализируемое аминирование галогеналкинов 10

2. Экспериментальная часть. 13

2.1. Оборудование и реактивы 13

2.2 Синтез N,4-диметил-N- этинилбензолсульфонамида 14

Список Литературы 16

Введение

Алкины представляют собой один из наиболее важных и универсальных «строительных блоков» для органического синтеза. В настоящее время с их помощью получают огромное количество разнообразных органических соединений: начиная с простых спиртов и заканчивая гетероциклами и 3D-полиароматическими молекулами.

Успех применения ацетиленов в органическом синтезе определяется рядом их химических свойств. Во-первых, ацетилены имеют двойную реакционную способность: они могут вступать в реакции как в качестве нуклеофилов (из-за высокой кислотности связи С-Н), так и в качестве электрофилов (за счет наличия тройной связи). Однако зачастую алкины, не содержащие активирующих заместителей, демонстрируют низкую реакционную способность в качестве электрофилов. Эта проблема решается с помощью катализа соединениями переходных металлов. Алкины имеют относительно высоко-расположенные ВЗМО, что делает их хорошими донорами электронной пары и позволяет переходным металлам активировать тройную связь для дальнейших реакции с ее участием. Во-вторых, ацетилены обладают превосходной химической селективностью, позволяющей легко осуществлять молекулярный дизайн с необходимыми параметрами.

Таким образом, ацетилены являются важными реагентами в органическом синтезе, что делает не менее значимым и получение данных соединений. Эти методы включают построение тройных связей углерод-углерод и модификацию соединений содержащих уже готовые алкиновые фрагменты. Настоящая работа посвящена рассмотрению наиболее актуальных и часто используемых методов, применяемых в синтезе ацетиленов сегодня, а также синтезу N,4-диметил-N- этинилбензолсульфонамида.

1. Литературный обзор

1.1 Реакция Кори-Фукса

В 1972 годом Эйлас Кори и Филип Фукс разработали двухстадийный метод получения алкинов из альдегидов. ^[1] Общая схема синтеза представлена на рис.1.



Рис.1. Схема реакции Кори-Фукса.

Данный метод позволяет получать как терминальные, при обработке реакционной смеси водой, так и замещенные ацетилены. Обычно, выходы составляют на первой стадии от 80-90%, а на второй – 80-95%.

Первая стадия напоминает по своему механизму реакцию Виттига. Сначала, четырехбромистый углерод 1 реагирует двумя эквивалентами трифенилфосфина 2 с образованием илида фосфора 3 (рис.2.).



Рис.2. Механизм образования илида фосфора.

Затем образовавшийся илид реагирует с альдегидом 4 с образованием дибромалкена 5 по схеме, приведенной на рис.3.

Рис.3. Образование дибромалкена.

На второй стадии, которая обычно проводится в неполярных инертных растворителях (например, гексане), наиболее стерически затрудненный бром замещается на металл под действием металл-органических соединений, после чего происходит альфа-элиминирование с образованием винилиденкарбена 6. Далее полученный карбен, претерпевая 1,2-гидридый сдвиг, известный как перегруппировка Фрича-Буттенберга-Вихелля, изомеризуется в аклкин.^[2] Механизм второй стадии представлен на рис.4.



Рис.4. Механизм второй стадии реакции Кори-Фукса через альфа-элиминирование.

Существует другой вариант механизма реакции Кори-Фукса, в котором второй стадией является β-элиминирование (рис.5).^[3] Дибромалкен 5 обрабатывают сильным основанием, которое отщепляет протон в β-положении, с последующим элиминированием бромид-иона при α-атоме углерода и образованием бромацетилена 8. Затем полученный бромалкин реагирует со второй молекулой сильного основания, после чего полученный ацетилинид лития 9 обрабатывают подходящим реагентом (например, водой), что дает конечный продукт 7.



Рис.5. Механизм второй стадии реакции Кори-Фукса через бета-элиминирование.

1.2. Гомологизация карбонильных соединений по Сейферту-Гилберту

Гомологизация по Сейферту-Гилберту (СГ) представляет собой реакцию диметил (диазометил) фосфоната 10, его также называют реагентом Сейферта-Гилберта, с альдегидами или арилкетонами 11 в присутствии сильного осонования, например, трет-бутилата калия, в результате которой образуется алкин 12 (рис.6). Преимуществом гомологизации по СГ перед реакцией Кори-Фукса является возможность получения искомых алкинов в одну стадию.



Рис.6. Гомологизация по Сейферта-Гилберта.

Механизм реакции СГ представлен на рис.7. На первом этапе под действием сильного основания происходит депротонирование диметил (диазометил) фосфоната 10 с образованием аниона 13, атакующего карбонильную группу кетона 11, в результате чего образуется оксафосфетан 14. Далее, аналогично реакции Виттига, образуются диметилфосфат 15 и диазоалкен 16. Затем, при нагревании реакционной смеси до комнатной температуры происходит отщепление молекулы азота и образуется виниледенкарбен 17, как и в реакции Кори-Фукса. Окончательным этапом является 1,2-сдвиг заместителя R’, приводящий к конечному продукту 12.



Рис.7. Механизм реакции СГ.

У данной реакции имеется ряд недостатков. Во-первых, реагент 11 не является коммерчески доступным и должен быть приготовлен перед использованием.^[4] Кроме того, для его депротонирования требуются сильные основания, такие как н-бутиллитий или трет-бутилат калия, поэтому необходимо проводить реакцию при низкой температуре в инертной атмосфере. Также, при использовании трет-бутилата калия возможно протекание побочной реакции, общая схема которой представлена на рис.8.



Рис.8. Побочная реакция гомологизации по СГ.

Существует модификация СГ для синтеза терминальных алкинов из альдегидов – реакция Охиры-Бестмана (ОБ).^[5] Общая схема модификации Охиры-Бестманна представлена на рис.9.



Рис.9. Модификация Охиры-Бестманна.

В отличие от СГ, анион 13 генерируется insituиз диметил-1-диазо-2-оксопропилфосфоната 18 (так называемого реагента Охиры–Бестманна), при действии карбоната калия в метаноле (рис.10). Это позволяет свести к минимуму побочные процессы и достичь высоких выходов целевого алкина. Кроме того, реакцию можно проводить при комнатной температуре.



Рис.10. Механизм образования аниона 13 в модификации ОБ.

В 2013 году бразильские учёные использовали реакцию Охиры–Бестманна для синтеза вещества CMI-977 19 – перспективного препарата для лечения хронической астмы^[6]. Ниже приведена часть схемы этого синтеза (рис.11).



Рис.11. Схема синтеза препарата CMI-977.

1.3. Реакция Соногаширы

Реакция Соногаширы — это катализируемое палладием и медью кросс-сочетание винил- и арилгалогенидов или трифлатов с терминальными алкинами. Данная реакция представляет собой наиболее универсальный и эффективный метод синтеза арил- и винилацетиленов, многие из которых являются структурными фрагментами природных веществ и фармакологически активных соединений^[7], а также целого ряда оптических и полупроводниковых материалов.^[8] Общая схема реакция представлена на рис.12. Отличие данной реакции от других методов кросс-сочетания заключается в том, что один из субстратов реакции – ацетилен – не нуждается в предварительной активации^[9].



Рис.12. Схема реакции Соногаширы.

Принято считать, что реакция Соногаширы протекает через двойной каталитический цикл: каталитический цикл палладия А и каталитический цикл меди B (рис.13). Основной цикл А состоит из 3 стадий: окислительное присоединение галогенида или трифлата к комплексу палладия 20, в ходе которого палладий повышает свою степень окисления на 2; переметаллирование, сопровождающиеся переносом ацетиленовой группировки от меди к палладию, с образованием алкинового комплекса палладия 21; восстановительное элиминирование продукта реакции 12. Цикл B является вспомогательным и заключается в переносе ацетиленовый группы к атому палладия.

Наиболее часто в реакциях данного типа в качестве палладиевых катализаторв используют комплексы Pd(0) и Pd(2), например, PdC1₂(PPh₃)₂, Pd(PPh₃)₄, а в качестве медных – галогениды одновалетной меди, например, CuI, Cu₂Br₂. В ходе исследований обнаружено, что наилучшие выходы реакций наблюдаются, когда молярное соотношение между CuI и комплексом палладия равно 2:1.^[10] В качестве основания применяются первичные, вторичные и третичные амины. Реакционная способность галогенидов в реакции Соногаширы коррелирует с их способностью вступать в окислительное присоединение – она уменьшается от иодидов к хлоридам:

I > OTf >> Br >> Cl



Рис.13. Механизм реакции Соногаширы.

Демонстрацией синтетических возможностей реакции Соногаширы является получение 2,3-дизамещенных бицикло[2.2.1]гептанов, общей формулой 23 (рис.14).^[11]



Рис.14. Схема получения бицикло[2.2.1]гептанов.

Стоит также отметить, что метод межфазного катализа (МФК) успешно применяется для реакции Соногаширы. Использование бензилтриэтиламмонийхлорида (1 мол.%) как агента межфазного переноса, большого избытка водного раствора NaOH в качестве основания и бензола в качестве органического растворителя позволяет избежать недостатков, связанных с использованием аминов как растворителей. Пример реакции Соногаширы с использованием МФК с интернального ацетилена 12, представлен на рис. 15.



Рис.15. Использование МФК в реакциях Соногаширы.

Свое широкое распространение данное кросс-сочетание во многом получило благодаря возможности синтеза различных гетероциклов в одну стадию.^[11] Так, например, можно получать аминоиндозолины 24, индолы 25, производные фурана 26 (рис.16).



Рис.16. Схемы синтезов различных гетероциклов.

1.4. Медь-катализируемое аминирование галогеналкинов

Существует огромное количество производных ацетиленов с различными гетероатомами, широко используемых в органической практике. А что уж и говорить о разнообразии методов получения только одного определенного класса соединений. Поэтому мы остановимся на одного конкретном примере, а именно - получение инамидов с помощью медь-катализируемой реакции аминирования галогеналкинов.
Как уже было сказано ранее, существует огромное множество методов получения инамидов.^[12] Данные соединения обладают высокой реакционной способностью и хорошо-предсказываемой региоселективностью, благодаря чему они нашли широкое применение в органической практике.
Первым синтезом инамида с использованием меди в качестве катализатора стала реакция получения 29 из амида 27 и ацетилена 28.^[13] Хотя авторы и проводили эту реакцию с целью замены йода в 27, продукт 29 был единственным (рис.17).



Рис.17. Первая реакция медь-катализируемого получения инамида.

Механизм реакции каталитического аминирования терминальных алкинов представлен на рис.18.^[14] В ходе каталитического цикла происходит восстановительное элиминирование конечного продукта 31 с последующим окислением комплекса меди кислородом. Основным недостатком данной реакции является возможность образования побочных продуктов типа 30.


31

30


Рис.18. Механизм реакции окислительного сочетания алкинов.

Чтобы избежать нежелательных побочных реакции, в качестве одного из реагентов стали использовать галогеналкины.^[15]



Рис.19. Медь-катализируемое аминирование галогеналкинов.

2. Экспериментальная часть.

2.1. Оборудование и реактивы

Спектры ЯМР ¹H и ¹³С снимали на приборе Bruker Avance III 400 при 400.13 MГц (¹H ЯМР) и 100.61 MГц (¹³C ЯМР, DEPT-135). Химические сдвиги (м.д.) определяли относительно остаточного сигнала растворителя в спектрах ЯМР ¹Н: 7.26 м.д. для CHCl₃; в спектрах ЯМР ¹³С: 77.0 м.д. для CDCl₃. КССВ в протонных спектрах (Гц) измерены в приближении первого порядка. Мультиплетность сигналов приведена согласно следующим сокращениям: с = синглет, д = дублет, т = триплет, к = квартет, м = мультиплет, шир. c = широкий сигнал. Для определения мультиплетности сигналов в спектрах ¹³С ЯМР использовали стандартную импульсную последовательность DEPT-135. Масс-спектры высокого разрешения получены на приборах Bruker MicroTOF (ESI) и Bruker maXis HRMS-ESI-QTOF. Полноту протекания реакций, величины R_f и чистоту продуктов контролировали методом ТСХ на пластинах Merck (silica gel 60 F254). Детектирование проводилось с помощью УФ лампы. Для разделения смесей методом колоночной хроматографии использовали силикагель Macherey-Nagel 60 (0.063–0.210 mm). Температура плавления измерялась в открытых капиллярах на аппарате Stuart SMP 30.

2.2 Синтез N,4-диметил-N- этинилбензолсульфонамида

1. 
   Синтез (бромэтинил)триметилсилана:
   

К раствору триметилсилилацетилена (3.45 г, 35.0 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавили N-бромсукцинимид (6.88 г, 39.0 ммоль) и нитрат серебра (0.15 г, 0.88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение суток при комнатной температуре в отсутствие света. После окончания реакции полученную смесь разбавили водой (100 мл) и проэкстрагировали пентаном (3×100 мл). Объединённые экстракты выдержали над безводным сульфатом натрия и профильтровали. Далее растворитель отогнали на роторном испарителе с получением конечного продукта. Выход 4.82 г (78%), бесцветное масло. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): 0.19 (с, 9 H, Si(CH₃)₃) мд. Спектр совпадает с представленным в литературе.^[16]

2. 
   Синтез N,4-диметил-N-((триметилсилил)этинил)бензолсульфонамида:
   

К раствору (бромэтинил)триметилсилана (3.2 г, 16.2 ммоль) в толуоле (40 мл) добавили N,4-диметилбензосульфонамид (3.0 г, 16.2 ммоль), CuSO₄·5H₂O (0.25 г, 1.62 ммоль) и 1,10-фенантролин·H₂O (4.56 г, 3.24 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 дней при 90 °C в атмосфере аргона. Далее реакционную массу разбавили дихлорметаном (100 мл) и отфильтровали неорганические примеси отфильтровали через целит, дополнительно промыв дихлорметаном (2 × 30 мл). Фильтрат просушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали осушитель и упарили растворитель на роторном испарителе. Полученный остаток разделили с помощью колоночной хроматографиеи (EtOAc/гексан, 1/8). Выход 1.3 г (29%), желтые кристаллы. ¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): 0.15(с, 9 H, Si(CH₃)₃), 2.46 (c, 3 H, CH₃), 3.05 (c, 3 H, CH₃), 7.33–7.38 (м, 2 H, H-Ar), 7.75–7.81 (м, 2 H, H-Ar) мд. Спектр совпадает с представленным в литературе.^[17]

3. 
   Синтез N,4-диметил-N-((триметилсилил)этинил)бензолсульфонамида:
   

К раствору N,4-диметил-N-((триметилсилил)этинил)бензолсульфонамида (0.84 г, 3.0 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли K2CO3 (1.24 г, 9 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 12 часов. Реакционную смесь отфильтровали через целит, а затем очистили колоночной хроматографией (EtOAc/гексан, 1/8). Выход 0,59 г (93%), светло-желтые кристаллы, т.пл. = 69.0–72.1 °C, лит ^[18]. т.пл. = 74.0–76.0 °C, R_f =0.32 (EtOAc/гексан, 1/4). ¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): 2.46 (c, 3 H, CH₃), 2.68 (c, 1 H, CH),3.07 (c, 3 H, CH₃), 7.34–7.40 (м, 2 H, H-Ar), 7.78–7.83 (м, 2 H, H-Ar) мд.¹³C NMR (101 МГц, CDCl₃): 21.6 (CH₃), 38.8 (C H₃), 57.5 (CН), 118.2 (C), 127.8 (2 × CH), 129.8 (2 × CH), 133.3 (C), 144.9 (С) мд. HRMS (ESI), m/z: [M + Na]⁺ вычислено C₁₀H₁₁NNaO₂S⁺ : 232.0403; найдено: 232.0396.

Список Литературы

[1] E. J. Corey, P. L. Fuchs, Tetrahedron Lett. 1972, 13, 3769–3772.

[2] E. Jahnke, R. R. Tykwinski, Chem. Commun. 2010, 46, 3235–3249.

[3] B. Sahu, R. Muruganantham, I. N. N. Namboothiri, European J. Org. Chem. 2007, 2007, 2477–2489.

[4] D. Seyferth, R. S. Marmor, P. Hilbert, J. Org. Chem. 1971, 36, 1379–1386.

[5] G. Roth, B. Liepold, S. Müller, H. Bestmann, Synthesis (Stuttg). 2007, 2004, 59–62.

[6] M. González, Z. Gándara, A. Martínez, G. Gómez, Y. Fall, Synth. 2013, 45, 1693–1700.

[7] D. Wang, S. Gao, Org. Chem. Front. 2014, 1, 556–566.

[8] U. H. F. Bunz, Chem. Rev. 2000, 100, 1605–1644.

[9] I. Hussain, J. Capricho, M. A. Yawer, Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 3320–3349.

[10] K. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara, Tetrahedron Lett. 1975, 4467–4470.

[11] R. Rossi, A. Carpita, F. Bellina, n.d., 37–41.

[12] K. A. Dekorver, H. Li, A. G. Lohse, R. Hayashi, Z. Lu, Y. Zhang, R. P. Hsung, 2010, 5064–5106.

[13] A. Balsamo, B. Macchia, F. Macchia, A. Rossello, P. Domiano, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4141–4144.

[14] T. Hamada, X. Ye, S. S. Stahl, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 833–835.

[15] Y. Zhang, R. P. Hsung, M. R. Tracey, K. C. M. Kurtz, E. L. Vera, Org. Lett. 2004, 6, 1151–1154.

[16] M. A. Fox, A. M. Cameron, P. J. Low, M. A. J. Paterson, A. S. Batsanov, A. E. Goeta, D. W. H. Rankin, H. E. Robertson, J. T. Schirlin, J. Chem. Soc. Dalt. Trans. 2006, 3544–3560.

[17] L. Zhu, Y. Yu, Z. Mao, X. Huang, Org. Lett. 2015, 17, 30–33.

[18] X. Y. Mak, A. L. Crombie, R. L. Danheiser, J. Org. Chem. 2011, 76, 1852–1873.