лекция 1 гноз ССС 3курс. Лекарственное растительное сырье, влияющее функции исполнительных органов и систем. Лекарственное растительное сырье, влияющее на сердечно сосудистую систему
 Скачать 2.18 Mb.
|
|
1 ПМ 01 МДК 01. 01. «Лекарствоведение» Раздел «ФАРМАКОГНОЗИЯ» Группа 37 ФМ. Ф.И.О. преподавателя Дорожкина И.П. ЛЕКЦИЯ 1 Тема занятия: Лекарственное растительное сырье, влияющее функции исполнительных органов и систем. Лекарственное растительное сырье, влияющее на сердечно - сосудистую систему. План 1.Кардиотонические (сердечные) гликозиды. 2.Характеристика лекарственного растительного сырья, влияющего на сердечно- сосудистую систему. 3.Требования к качеству лекарственного растительного сырья. 4.Лекарственное растительное сырье кардиотонического действия: НАПЕРСТЯНКА ПУРПУРОВАЯ, КРУПНОЦВЕТКОВАЯ, ШЕРСТИСТАЯ, ЛАНДЫШ МАЙСКИЙ, АДОНИС ВЕСЕННИЙ. Краткая характеристика: СТРОФАНТ КОМБЕ. 5.Лекарственное растительное сырье, содержащее буфадиенолиды. ЛУКОВИЦЫ МОРСКОГО ЛУКА – BULBI SCILLAE 1.Кардиотонические(сердечные) гликозиды Кардиотоническими (сердечными) гликозидами называется группа природных биологически активных веществ, оказывающих избирательное кардиотоническое действие на сердечную мышцу. Агликоном этих соединений являются производные циклопентанпергидрофенантрена, содержащие в 17-м положении ненасыщенное пятичленное или шестичленное лактонное кольцо. Учитывая, что во всем мире сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место в общей структуре заболеваемости, эта группа веществ в арсенале медицинских средств имеет первостепенное значение. Лекарственные растения служат единственным источником получения кардиотонических гликозидов. Растения, содержащие кардиотонические гликозиды, известны давно. У народов разных стран они в течение многих веков применялись для лечения сердечных и других заболеваний. Древние египтяне и римляне употребляли морской лук как сердечное и мочегонное средство, греки пользовались 2 желтушником, африканские племена использовали семена строфанта для изготовления яда для смазывания наконечников стрел и копий. Распространение Растения, содержащие кардиотонические гликозиды, распространены достаточно широко. Они встречаются во флоре всех континентов мира и принадлежат к 13 семействам: норичниковых (различные виды наперстянок), ландышевых (ландыш), крестоцветных (желтушники), кутровых (олеандр, кендырь, строфант), лютиковых (адонисы, морозники) и др. Накопление гликозидов зависит от факторов окружающей среды (свет, почва, климатические условия, географический фактор и др.). Содержание их и качественный состав претерпевают сильные изменения в процессе развития растения. Характеристика агликона Как и все гликозиды, гликозиды кардиотонического действия состоят из двух частей: углеводной и неуглеводной - агликона. Агликон является производным циклопентанпергидрофенантрена (и относится к классу стероидов). У агликонов кардиотонических гликозидов могут быть заместители у углеродных атомов в положении: С 3 , С 5 , С 10 , С 12 , С 13 , С 14 , С 16 , а в положении С 17 находится ненасыщенное лактонное кольцо. Заместителями могут быть: R 1 - OH; R 2 - OH, Н; R 3 - СН 3 , С-OH, CH 2 -OH; R 4 - OH, Н; R 5 - CH 3 ; R 6 - OH; R 7 - OH, H. R 8 - ненасыщенное лактонное кольцо. У всех гликозидов в положении С 3 и C 14 имеются гидроксильные группы, а в положении С 13 - метильная группа. Гидроксильные группы также могут находиться в положениях С 1 , С 2 , С 11 , С 15 . Лактонное кольцо может находиться в aльфа- и бета-положениях. Видимо, лактонное кольцо обусловливает кардиотоническое действие, так как отсутствие или разрыв кольца приводят к полной потере физиологической активности. Например, содержащийся в наперстянке гликозид дигитонин, имеющий стероидное строение, но лишенный лактонного кольца, кардиотонического действия не оказывает. Характеристика углеводного компонента Кроме обычных сахаров - глюкозы, фруктозы, рамнозы, в кардиотонических гликозидах встречаются специфические дезоксисахара (обедненные кислородом): дигитоксоза и цимароза. Сахаристые вещества присоединяются к агликону за счет спиртового гидроксила в положении С 3 . Длина углеводной цепочки может быть от 1 до 5 моносахаридов. Обычно вначале присоединяются дезоксисахара, а в конце цепочки глюкоза. 3 Биологическая активность кардиотонических гликозидов зависит от числа метильных и особенно гидроксильных групп у углеродных атомов «скелета». С увеличением числа гидроксильных групп повышается растворимость гликозидов в воде. На скорость и силу кардиотонического эффекта, кроме того, оказывает влияние характер углеводного компонента: наиболее сильное, но кратковременное воздействие вызывают монозиды; с удлинением углеводной цепочки действие становится более мягким и длительным. Чистые агликоны плохо удерживаются сердечной мышцей, поэтому действуют кратковременно. Классификация В зависимости от строения ненасыщенного лактонного кольца все кардиотонические гликозиды делятся на две группы: 1) карденолиды - с пятичленным лактонным кольцом (гликозиды наперстянки, строфанта, ландыша, горицвета); 2) буфадиенолиды - с шестичленным лактонным кольцом (гликозиды морозника, морского лука). В настоящее время выделено около 400 индивидуальных гликозидов, из них большая часть (380) – карденолиды. В зависимости от заместителя в положении C 10 карденолиды подразделяются на подгруппы. 1. Подгруппа наперстянки включает гликозиды, агликоны которых в положении С 10 имеют метильную группу - СН 3 . Гликозиды этой подгруппы медленно всасываются и медленно выводятся из организма, обладают кумулятивным действием, например гликозид дигитоксин (агликон – дигитоксигенин). 4 2. Подгруппа строфанта включает гликозиды, агликон которых имеет в положении С 10 альдегидную группу – С -OH. Эти гликозиды быстро всасываются, быстро выводятся из организма и не обладают кумулятивным действием, например гликозид строфантин (агликон – строфантидин). 3. Подгруппа объединяет кардиотонические гликозиды, имеющие в положении С 10 спиртовую группу - СН 2 OН. Кардиотонические гликозиды, как и все другие гликозиды, по количеству остатков в углеводной части молекулы делят на монозиды, биозиды, триозиды и т.д. Физико-химические свойства Кардиотонические гликозиды в основном кристаллические вещества, бесцветные или кремоватые, без запаха, горького вкуса; характеризуются определенной точкой плавления и углом вращения плоскости поляризации. Обладают способностью флуоресцировать в УФ-свете оттенками желтого, зеленого и голубого цветов. Кардиотонические гликозиды растворяются в спиртах этиловом и метиловом, в воде, хлороформе и не растворяются в органических растворителях (петролейном и диэтиловом эфире). Агликоны кардиотонических гликозидов растворяются в органических растворителях. В зависимости от растворимости в воде и липидах, кардиотонические гликозиды делятся на две группы: 1. Гидрофильные (полярные) кардиотонические гликозиды. 2. Липофильные (неполярные) кардиотонические гликозиды. Гидрофильные кардиотонические гликозиды хорошо растворяются в воде, мало растворимы в липидах. Полярность этих соединений обусловлена наличием альдегидной (- СНО) группы в С 10 положении агликона, а также присутствием дополнительных гидроксильных (-ОН) групп в структуре агликона. Гидрофильными свойствами обладают карденолиды подгруппы строфанта. 5 Липофильные кардиотонические гликозиды легко растворяются в липидах, плохо - в воде. Липофильность этих кардиотонических гликозидов обусловлена наличием в С 10 положении агликона метильной (-СН 3 ) группы. Липофильными свойствами обладают карденолиды подгруппы наперстянки. Наличие ацетилированных моносахаридов в углеводной цепи (ацетилдигитоксоза) приводит к повышению гидрофильности гликозидов этой подгруппы. В организме кардиотонические гликозиды взаимодействуют с белками плазмы крови. Прочность связи прямо пропорциональна растворимости в липидах и обратно пропорциональна степени полярности сердечных гликозидов. Прочные связи затрудняют ресорбцию кардиотонических гликозидов из крови белками органов. В миокарде фиксируется до 10 % поступивших в организм кардиотонических гликозидов, что в 20 раз больше, чем в других органах. При этом действие сердечных гликозидов проявляется на каждое мышечное волокно миокарда. Химические свойства обусловлены особенностями строения кардиотонических гликозидов - наличием стероидного ядра, лактонного кольца, углеводной цепи и присутствием гликозидной связи. Самыми нестойкими в молекулах сердечных гликозидовявляются лактонное кольцо и гликозидная связь. Лактонное кольцо легко изомеризуется под действием щелочей. Благодаря наличию гликозидной связи кардиотонические гликозиды легко подвергаются ферментативному гидролизу в присутствии воды. Гидролитическое расщепление углеводной цепи происходит постепенно, что обусловливает ступенчатый распад сердечных гликозидов. При гидролизе монозидов (адонитоксин, конваллотоксин, эризимин) образуются соответствующие агликон и сахар. Кардиотонические гликозиды гидролизуются также кислотами и щелочами, а некоторые из них даже при кипячении с водой. При кислотном и щелочном гидролизе сразу происходит глубокое расщепление сердечных гликозидов до агликона и сахарных компонентов. Качественные реакции Качественные реакции на кардиотонические гликозиды проводятся с индивидуальными веществами или очищенными спиртовыми извлечениями из растительного сырья. На кардиотонические гликозиды выделяют три группы химических реакций на различные части молекулы: 1. Реакции на стероидное ядро. Основаны на способности стероидного ядра кардиотонических гликозидов подвергаться дегидратации под действием кислотных реагентов (уксусный ангидрид, кислота серная концентрированная, кислота трихлоруксусная и др.) с образованием окрашенных комплексных соединений. Для кардиотонических гликозидов обычно проводят реакции: 6 • Реакция Либермана–Бурхарда. При взаимодействии кардиотонических гликозидов со смесью уксусного ангидрида и кислоты серной концентрированной (50:1) появляется розовое окрашивание, переходящее в зеленое, а затем в синее. • Реакция Розенгейма. При взаимодействии кардиотонических гликозидов с 90 % водным раствором кислоты трихлоруксусной появляется розовое окрашивание, переходящее в лиловое, а затем в синее. • Реакция с хлоридом сурьмы (III). Кардиотонические гликозиды при взаимодействии с раствором сурьмы треххлористой в среде уксусного ангидрида образуют лиловое окрашивание. 2. Реакции на ненасыщенное пятичленное лактонпое кольцо. Основаны на способности ненасыщенного лактонного кольца легко окисляться полинитросоединениями в щелочной среде с образованием окрашенных продуктов реакции. Для кардиотонических гликозидов обычно проводят реакции: • Реакция Балье. При взаимодействии с кислотой пикриновой в щелочной среде кардиотонические гликозиды образуют комплексы, окрашенные в оранжевый цвет. • Реакция Кедде. При взаимодействии с кислотой 3,5-динитробензойной кардиотонические гликозиды образуют комплексы, окрашенные в фиолетово-красный цвет. • Реакция Легаля. При взаимодействии c натрия нитропруссидом в щелочной среде кардиотонические гликозиды образуют комплексы, окрашенные в красный цвет. • Реакция Раймонда. При взаимодействии с мета-динитробензолом кардиотонические гликозиды образуют комплексы, окрашенные в красно-фиолетовый цвет. 3. Реакции на углеводную часть молекулы. Основаны на способности моносахаридов углеводной цепи образовывать окрашенные комплексы с различными реактивами. • Моносахара, входящие в состав кардиотонических гликозидов, после предварительного гидролиза вступают во все цветные реакции, свойственные углеводам (Фелинга, серебряного зеркала и др.). • Для дезоксисахаров предложена реакция Келлера–Килиани. Дезоксисахара в присутствии железа сульфата (III) с кислотой уксусной ледяной и кислотой серной концентрированной образуют комплексы, окрашенные в синий или сине-зеленый цвет. Необходимым условием для проведения этой реакции является отсутствие на конце углеводной цепи обычных сахаров (глюкозы). Достоверное заключение о присутствии в лекарственном растительном сырье кардиотонических гликозидов можно сделать только при положительном результате всех трех групп качественных реакций на различные части молекулы. В ГФ XI на сырье наперстянок пурпуровой и крупноцветковой, видов ландыша и горицвета весеннего качественных реакций не предусмотрено. Кроме того, кардиотонические гликозиды образуют нерастворимые комплексы с растворами дубильных веществ, что используется при отравлении препаратами сердечных гликозидов. Для идентификации буфадиенолидов обязательно снятие их УФ-спектров, где они имеют 7 характерную полосу поглощения при 300 нм. Количественное определение Количественную оценку качества сырья, содержащего кардиотонические гликозиды, проводят методом биологической стандартизации ( ОФС.1.2.4.0009.15 Биологические методы оценки активности лекарственного растительного сырья и лекарственных препаратов ). Метод основан на способности кардиотонических гликозидов вызывать в токсических дозах остановку сердца животных в стадию систолы. В качестве подопытных животных используют лягушек, голубей или кошек. Чувствительность животных к кардиотоническим гликозидам определяют в сравнении со стандартными образцами: индивидуальными веществами или очищенными экстрактами, которые вырабатывают в специальных научно- исследовательских институтах. Активность лекарственного сырья и препаратов кардиотонических гликозидов выражают в единицах действия (ЕД), которые, в зависимости от вида животных, обозначают: ЛЕД - «лягушачьи» ЕД, КЕД - «кошачьи» ЕД или ГЕД - «голубиные» ЕД. 1 ЛЕД соответствует наименьшей дозе стандартного препарата, вызывающей остановку сердца стандартной лягушки (самец травяной лягушки массой 28-33 г). Сырье и препараты видов наперстянок, ландыша и горицвета весеннего должны вызывать остановку сердца лягушки в течение 1 часа, a видов строфанта и желтушника седеющего - в течение 2 часов. Под 1 КЕД или 1 ГЕД понимают дозу стандартного препарата из расчета на 1 кг массы животного. В нормативной документации на лекарственное сырье, содержащее кардиотонические гликозиды, обязательно в разделе «Числовые показатели» указывается количество ЕД в 1 г сырья. Недостатками метода биологической стандартизации являются его трудоемкость, высокая стоимость, большая ошибка опыта (до 25 %). Поэтому нормативная документация на некоторые виды сырья (листья наперстянки шерстистой - Folia Digitalis lanatae) и препараты кардиотонических гликозидов требует определять их количественное содержание физико- химическими (хроматофотоэлектроколориметрическим или хроматоспектрофотометрическим) методами. Они основаны на предварительном хроматографическом разделении кардиотонических гликозидов с последующим фотоэлектроколориметрическим или спектрофотометрическим определением. 8 2.Характеристика лекарственного растительного сырья, влияющего на сердечно- сосудистую систему. Сырьевая база Лекарственные растения, содержащие кардиотонические гликозиды, произрастают как в диком виде (адонис весенний, ландыш майский), так и возделываются (наперстянки, желтушник седеющий). Потребность в сырье травы адониса весеннего большая, а сырьевая база незначительна. Его заготавливают в старых разведанных районах. Поскольку ввести в культуру это растение пока не удается, ведется поиск других видов адониса в новых районах. Наиболее перспективные виды: адонис туркестанский, образующий большие заросли на горных лугах Средней Азии (разрешен к применению); адонис золотистый, встречающийся на лугах Тянь-Шаня (рекомендуется в качестве сырья для получения К- строфантина); адонис амурский и адонис сибирский, широко распространенные на Дальнем Востоке; в Западной и Восточной Сибири и западном Приуралье (соответственно). Кроме того, в хозяйствах культивируют адонис однолетний, дико произрастающий на юге Украины, в траве которого обнаружены гликозиды подгруппы строфанта. Особенности сбора, сушки и хранения сырья, содержащего кардиотонические гликозиды В качестве лекарственного сырья, содержащего кардиотонические гликозиды, заготавливают: • листья (Digitalis purpurea, D. grandiflora, D. lanata, Convallaria spp.); • траву (Convallaria spp., Adonis vernalis, Erysimum canescens); • цветки (Convallaria spp.); • семена (Strophanthus kombe, S. gratus, S. hispidus). Заготовку сырья, содержащего кардиотонические гликозиды, проводят по правилам сбора гликозидного сырья. Сушка искусственная при температуре 50-60 °С (происходит инактивация ферментов и предотвращается ферментативный гидролиз сердечных гликозидов). Исключение могут составить сырье ландыша и горицвета весеннего, у которых ферменты обладают малой активностью. Поэтому для этих видов сырья допускается воздушно-теневая сушка при условии хорошей вентиляции или искусственная сушка при температуре 40-50 °С. Траву желтушника седеющего (ж. раскидистого) перерабатывают в свежем виде. Все виды сырья, содержащего кардиотонические гликозиды, хранят по списку Б, а семена строфанта - по списку А. Сырье хранят в плотно укупоренной таре при температуре 12- 15 °С и влажности 30-40 %. Порошок листьев наперстянки хранится в склянках, запаянных парафином. На этикетке тары обязательно указывается количество единиц действия в 1 г сырья, год сбора и дата анализа. Контроль биологической активности сырья проводят ежегодно. |