Спасенкова О. М. Ситуационные задачи №2. Лекции 2 Общие принципы и основные реакции первой фазы биотрансформации
 Скачать 229.33 Kb.
|
|
Гроховская Т.Ч. Ситуационные задачи к лекции №2 «Общие принципы и основные реакции первой фазы биотрансформации» 1. При длительном лечении больных, страдающих туберкулезом, изониазидом у пациентов появляются осложнения в виде полиневрита.  Исходя из представленной реакции, объясните, какие биохимические нарушения возникают в организме больных, длительное время употребляющих этот препарат? Напишите химическую реакцию и вещество, синтез которого страдает в первую очередь. Решение: Длительное применение изониазида угнетает синтез пиридоксальфосфата, вызывая недостаточность витамина В6, что является причиной полиневрита.  Изониазид взаимодействует с пиридоксалем с образованием аналога основания Шиффа:  Реакция носит необратимый характер. Это препятствует использованию пиридоксаля нервными клетками организма, как итог – развитие нейропатии. 2. В течение многих лет в качестве жаропонижающего и болеутоляющего средства использовали фенацетин. В организме человека он метаболизируется следующим образом:  При длительном использовании фенацетин вызывает тяжелые побочные эффекты и даже онкологические заболевания, поэтому его производство прекращено. Парацетамол менее токсичен и в терапевтических дозах редко вызывает осложнения. Он быстрее метаболизируется в печени и выводится с мочой: а) Какие побочные продукты кроме парацетамола дает фенацетин, опасные для здоровья человека? б) Рассмотрите формулы лекарств и объясните, почему парацетамол менее токсичен и быстрее выводится из организма? Решение: а) При длительном применении фенацетина образуются метаболиты ацетил-пара-аминофенон, 2-окси-ацето-фенетидин. Цитохромом Р450 2E1 окисляет фенацетин до высокореактивного N-ацетил-p-бензохинонимина, который образует аддукты с макромолекулами клетки. Указанные продукты являются цитотоксическими и канцерогенными. б) Парацетамол (N-ацетил-пара-аминофенол) по химической структуре близок к фенацетину, но вместо этоксильной группы (ОС2Н5) содержит в пара-положении фенольного ядра гидроксильную группу (ОН). Основными путями метаболизма парацетамола являются конъюгация с глюкуроновой кислотой (55-75%) или сульфатирование (20-40%) с образованием водорастворимых конъюгированных метаболитов, выводимых почками. От 1 до 4% терапевтической дозы парацетамола окисляется цитохромом Р450 (микросомальное окисление) с образованием электрофильного, высоко активного, нестабильного метаболита N-ацетил-пара-бензохинонимина, в норме полностью инактивируемого восстановленным глутатионом, с образованием водорастворимых метаболитов. При повторных введениях парацетамол способен ингибировать собственный метаболизм. Элиминируется почками с мочой в неизмененной форме, в виде конъюгированных глюкуронированных и сульфатированных метаболитов, соединений с цистеином и меркаптуровых кислот. 3. Объясните, почему человек, употребляющий барбитураты в качестве снотворного средства, вынужден постепенно увеличивать дозы принимаемого препарата для достижения снотворного эффекта. Активность какого фермента изменяется в первую очередь? Как влияют барбитураты на процессы тканевого дыхания? Решение: Барбитураты обладают способностью ускорять собственный метаболизм: являясь индукторами синтеза микросомальных ферментов (в том числе цитохрома Р450), одновременно выступают субстратом для микросомальных ферментов. Поэтому при каждом последующем приеме за счет индуцирующего действия ускоряется метаболизм барбитуратов, что приводит к развитию толерантности к ним. Отсюда и потребность к большей дозе препарата. Барбитураты являются ингибиторами тканевого дыхания, угнетают дыхание, препятствуют НАД-зависимому окислению субстратов. |