Лекции по биофизике. Лекции по биофизике учебнометодическое пособие
 Скачать 1.98 Mb.
|
|
Основные пути поступления ионов кальция в ГМК: 1.Кальциевые каналы плазматической мембраны: А. Потенциал-зависимые инактивирующиеся кальциевые каналы, ответственные за генерацию потенциалов действия. Б. Потенциал-зависимые неинактивирующиеся кальциевые каналы, обеспечивающие станционарный ток ионов кальция через деполяризованную мембрану. В. Хемочувствительные (рецептор-управляемые) кальциевые каналы, открывающиеся при активации мембранных рецепторов. 2. Немитохондриальное депо: А. Саркоплазматических ретикулум (СПР). Б. Примембранные слои. В. Внутриклеточные везикулы-кальцисомы. Основные пути удаления ионов кальция из ГМК: 146 1. Кальциевые насосы плазматической мембраны и СПР. 2. Натрий-кальциевый обмен. Молекулярные механизмы сокращения ГМК. Основным акцептором Са 2+ в цитоплазме ГМК является кальмодулин, который после связывания 4 ионов кальция взаимодействует с регуляторными белками – киназой легких цепей миозина и кальдесмоном. Активированная таким образом киназа легких цепей миозина фосфорилирует регуляторные легкие цепи миозина и тем самым активирует Mg 2+ -зависимую АТФ-азу миозина, тем самым, осуществляя сокращение актин-зависимым способом. Однако в покоящейся мышце участки взаимодействия с миозином экранированы лежащим вдоль актинового тяжа комплексом тропомиозина с кальдесмоном. Поэтому вторым необходимым условием активации актомиозина является такое изменение конформации кальдесмона, которое, по все видимости, освобождает тропомиозин, следствием чего является экспонирование миозин-связывающих участков на актине. Это происходит при взаимодействии кальдесмона с комплексом кальций-кальмодулин, или сходным с ним другим кальций-связывающим белком. Таким образом, развитие сокращения гладких мышц требует одновременной активации как миозина путем его прямого фосфорилирования, так и актина путем устранения ингибирующего действия кальдесмона. То есть при высокой степени активации миозина кальдесмон может лишь тормозить, но не способен полностью блокировать его кооперативное связывание с актином. Снижение внутриклеточной концентрации кальция сопровождается диссоциацией комплексов кальмодулина с киназой легких цепей миозина и кальдесмоном, ее инактивацией и восстановлением ингибирующего действия кальдесмона. Последующее дефосфорилирование легких цепей миозина специфичной, кальций-независимой фосфатазой легких цепей миозина и переход тонких филаментов в неактивное состояние определяет расслабление ГМК. Как и в случае активации сокращения, основным условием релаксации является дефосфорилиривание миозина, тогда как кальдесмон-зависимая инактивация тонких филаментов может ускорять расслабление. Однако хорошо известно, что сила сокращения ГМК не всегда прямо пропорциональна внутриклеточной концентрации ионов кальция. Изменяя чувствительность сократительного аппарата ГМК к ионам кальция при его фактическом постоянстве, можно как бы модулировать изменения внутриклеточного уровня кальция. В настоящее время рассматриваются несколько механизмов, обеспечивающих увеличение кальциевой чувствительности сократительного аппарата. 1. Механизм связанный с активацией протеинкиназы С диацилглицеролом. Мишенями протеинкиназы С могут быть все основные 147 белки регуляторы гладкомышечного сокращения – киназу и фосфорилазу легких цепей миозина, кальдесмон и регуляторные цепи миозина: 2. Активация мономерных G-белков семейства Rho и ингибирующим фосфорилированием фосфорилазы легких цепей миозина Rho- протеинкиназой. 3. Феномен защелки. Этот механизм постулирует специфичное для ГМК образование нециклирующих дефосфорилированных актомиозиновых мостиков. Причем миозин дефосфорилируется в составе уже сформированных и находящихся в состоянии сильного связывания мостиков, что приводит к существенному уменьшению константы скорости диссоциации головок миозина и образованию так называемых защелкнутых мостиков. Однако in vivo, тонический сократительный ответ ГМК достигается при комбинации всех механизмов. Сократительная и электрическая активность ГМК регулируется множеством физиологически и биологически активных веществ. Реализация их эффектов на гладкомышечные клетки осуществляется с участием систем вторичных посредников. Активация цАМФ-зависимой сигнальной системы угнетает сокращения ГМК из-за: 1. Повышения калиевой проводимости мембраны – ее гиперполяризация. 2. Стимуляции работы кальциевых насосов плазматической мембраны и СПР. 3. Снижение сродства фосфорилированной киназы легких цепей миозина к кальмодулину. 4. Снижения чувствительности сократительного аппарата ГМК к ионам кальция. 5. Активации работы натрий-калиевой АТФ-азы. Активация кальциевой сигнальной системы: 1. Стимулирует работу кальциевого насоса плазматической мембраны и СПР. 2. Комплекс кальций-кальмодулин способен потенцировать кальций- зависимую калиевую проводимость мембраны ГМК 3. Комплекс кальций-кальмодулин участвует в кальций-зависимой инактивации кальциевых каналов. Сигнальная система, связанная с метаболизмом мембранных фосфоинозитидов 1. Ионозитол-1,4,5,-трифосфат индуцирует освобождение Са 2+ из СПР. 2. Стимулирует деятельность кальциевого насоса, обеспечивая реабсорбцию кальция. 148 3. Активация протеинкиназы С оказывает угнетающее влияние на кальциевые каналы, метаболизм мембранных фосфоинозитидов, снижает сродство рецепторов к агонистам рецепторов. 4. Активация протеинкиназы С повышает калиевую проводимость мембраны из-за активации натрий-протонного обмена. Активация цГМФ-зависимой сигнальной системы связана с метаболизмом оксида азота и вызывает: 1. Модулирующее влияние на кальциевую проводимость мембраны 2. Снижает сродство киназы легких цепей миозина к кальмодулину. 3. Увеличивает калиевую проводимость мембраны 4. Ингибирует активность некоторых изоформ протеинкиназы С 5. Снижает активность фосфолипазы С 6. модулирует активность натрий-калиевого насоса Особенности биомеханики сокращения ГМК. Потребление АТФ гладкомышечными клетками (у теплокровных) животных в сокращенном состоянии почти в 1000 раз меньше чем в скелетных мышцах. Сила, развиваемая гладкой мышцей, определяется следующими факторами 1. агентом, вызывающим активность 2. концентрацией этого агента 3. начальной длинной мышцы. Имеется оптимальная длина L 0 мышцы, при которой развиваемая ей сила, достигает максимума при действии агониста в данной концентрации. В отличие от скелетной мышцы, при длинах меньших L 0 ГМ генерирует большую силу, чем скелетная, а при длинах больших, чем L 0 , активная сила ГМ падает более полого, чем скелетной. Тест–задания 1. Поперечная исчерченность скелетной мышцы обусловлена: A. Оптической активностью сократительных белков B. Упорядоченным расположением миофибрилл C. Размером саркомеров 2. В генезе потенциала действия скелетного мышечного волокна принимают участие ионы: A. Калия B. Кальция C. Натрия D. Хлора 3. К сократительным белкам относятся: A. Актин B. Тропонин С C. Тропомиозин D. Миозин 149 E. Филамин 4. К регуляторным белкам относятся: A. Актин B. Тропонин С C. Тропомиозин D. Миозин E. Филамин 5. Глобулярный актин (g – актин) – это: A. Пространственная структура фибриллярного актина B. Мономеры, из которых построен фибриллярный актин C. Суперспираль тонкой протофибриллы 6. Фибриллярный актин (f – актин) – это: A. Вторичная структура актина B. Мономеры, из которых построен глобулярный актин C. Суперспираль тонкой протофибриллы 7. Ионы кальция взаимодействуют: A. С миозином B. С тропонином С C. С тропромиозином 8. Укорочение саркомера происходит за счет: A. Укорочения толстых протофибрилл B. Укорочения тонких протофибрилл C. Взаимного скольжения протофибрилл 9. Источником энергии для сокращения мышцы может являться: A. АТФ B. АДФ C. Креатинфосфат 10. В отсутствие кальция взаимодействию актина и миозина препятствуют: A. Тропонин Т B. Тропонин С C. Тропомиозин 11. Основная роль Т-трубочек: A. Аккумуляция ионов кальция B. Передача возбуждения к ретикулуму C. Увеличение емкости мембраны 12. Высвобождение кальция из ретикулума в скелетных мышцах стимулируют: A. Продукты метаболизма фосфоинозитидов B. Ионы кальция C. Катехоламины 13. В скелетной мышце кальций, активирующий сокращение: A. Поступает из внеклеточного пространства B. Высвобождается из ретикулума C. Высвобождается из связанного с белками состояния 14. Реабсорбцию кальция в ретикулум обеспечивают: A. Na – Ca обмен 150 B. Ca – Mg – АТФ-аза C. Кальциевые каналы 15. Сокращение, при котором изменяется только длинна мышцы, называется: A. Изометрическое B. Изотоническое C. Ауксотоническое 16. Сокращение, при котором изменяются длинна и тонус мышцы, называется: A. Изометрическое B. Изотоническое C. Ауксотоническое 17. Уравнение Хилла устанавливает зависимость между: A. Длинной мышцы и скоростью сокращения B. Длинной мышцы и силой сокращения C. Силой и скоростью сокращения 18. Двигательная единица включает: A. Расположенные рядом мышечные волокна B. Нейрон, аксон и мышечное волокно C. Нейрон, аксон и группу мышечных волокон 19. Под «активным состоянием» мышцы подразумевают: A. Замыкание актомиозиновых мостиков B. Гидролиз АТФ C. Генерацию механического напряжения 20. Волокна миокарда представляют собой: A. Одну многоядерную клетку B. Выстроенные в цепочку одноядерные клетки C. Беспорядочно расположенные клетки Правильные варианты ответов 1. A, B 2. A, C 3. A, D 4. B, C 5. B 6. C 7. B 8. C 9. A, C 10. C 11. B 12. A 13. B 14. B 15. B 16. C 17. C 18. C 19. C 20. B 151 XI. БИОФИЗИКА КРОВООБРАЩЕНИЯ Введение. Классификация сосудистого русла Кровеносные сосуды обеспечивают важнейшую функцию доставки питательных веществ и кислорода к тканям и выведения углекислого газа и продуктов метаболизма из организма. Кроме того, они обеспечивают гуморальную регуляцию различного рода процессов тканей и органов, доставляя к клеткам-мишеням физиологически активные вещества (ФАВ). Кровь не даром получила образное название «зеркало здоровья», отражающее функциональное состояние всех органов и тканей и немедленно сигнализирующее о возникающих нарушениях в самом начале их развития. Морфологическая классификация предусматривает разделение сосудистого русла на артериальный и венозный отдел, выраженность гладкомышечного слоя (сосуды мышечного, эластичного и смешанного типа). Функционально подразделение сосудистого можно представить следующей последовательностью: сосуды котла (аорта), сосуды сопротивления (артерии, артериолы), сосуды капиллярного кровоснабжения, венулы и сосуды депо (крупные вены). Сосуды котла обеспечивают поступление из сердца потока крови с наименьшими потерями. По этой причине их стенки имеют преимущественно эластичные структуры и мало способны к регулируемому ФАВ изменению просвета. Сосуды сопротивления, к которым относятся артериолы или прекапиллярные сосуды сопротивления, играют значительную роль в поддержании гидростатического давления крови любого участка сосудистого русла. Это происходит за счет высокой способности к смене напряжения гладкомышечного слоя стенки сосудов. Смена напряжения происходит в результате воздействия гормонов или других биологически активных веществ на тонус кровеносных сосудов с последующими изменениями их просвета и скорости кровотока. Сосуды капиллярного кровоснабжения микроциркуляторного русла непосредственные участники функции доставки питательных веществ и кислорода к тканям и выведения углекислого газа и продуктов метаболизма из организма. Особенности их организации и регуляции позволяет артериальной крови постоянно осуществлять этот необходимый обмен с тканевой жидкостью. Венулы и сосуды депо (крупные вены) обеспечивают возврат крови к сердцу. Более медленное течение в этот отделе кровеносного русла также обеспечивается морфологическими и функциональными особенностями. Например, наличие клапанного аппарата и спонтанной периодической активности мышечного слоя венозного отдела способствует возврату крови в предсердие правого отдела миокарда, прохождению через малый круг кровообращения и поступлению артериальной крови в аорту большого круга. 152 Работа сердца как насоса Основной двигатель переноса крови по сосудам – сердце. Его желудочки в момент систолы создают градиенты давления в малом и большом круге кровообращения, причем, левый желудочек выполняет работу в 6 раз больше, чем правый. Работа (А) по выбросу крови в аорту при выборе сердца аналогом насоса равна: PdV A , где: Р– давление в аорте, dV-ударный (систолический) объем крови – количество крови, выброшенное в аорту за одно сокращение (систолу) желудочка. Энергетика кровообращения Согласно закону Бернулли на движущуюся по сосудам кровь может оказывать свое влияние ряд факторов: 1.Гидростатичекая составляющая – pV, 2.Гидродинамическая составляющая – 2 2 m V , ( m – масса и v – скорость движения крови), 3.Потенциальная составляющая – mgh (h – высота, g – ускорение сводного падения). Тогда общая энергия будет равна (c учетом: m= ρV): Vgh v V PV mgh mv PV E 2 2 2 2 В любой точке кровеносного русла удельная энергия Е 1 имеет размерность давления и, разделив Е на V получим: gh v P E 2 2 1 и дополнительно разделив на ρg, получим: h g v g P E 2 2 1 По закону непрерывности струи Бернулли: Е 1 =Е 2 , тогда 1 2 1 1 2 h g v g P = 2 2 2 2 2 h g v g P ; Лишь при переходе через сердце кровь получает дополнительно энергию: 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 h h g v v g P P E E H Анализируя круги кровообращения на уровне входа и выхода из сердца: h 1 = h 2 , Р 1 и v 1 =0, в итоге: 1 2 2 1 2 2g v g P H Возвращая в уравнение Vρg,, получим, что общая энергия (Е) равна: 153 V v PV E 2 2 1 То есть, гидростатическая компонента движения крови действительно является ее самой энергозатратной составляющей. Основные положения гемодинамики. Закон Гагена–Пуазейля На движущийся в сосуде удельный цилиндр крови по закону Ньютона влияет несколько сил: 1.Движущая-гидростатическая: PV r F p 2 , где: r 2 =S-площадь цилиндра, 2.Препятствующая- вязкости: dr dv rl F v 2 , где: S-площадь соприкосновения цилиндра c окружающей жидкостью S=2πrl, dv/dr-скорость движения жидкости. Так как, по закону Ньютона на движущуюся равноускоренно жидкость, то: F в = -F д , тогда: - PV r 2 = dr dv rl 2 и после алгебраических преобразований и интегрирования: - rdr l P dv 2 и C r l P v 2 4 - С учетом константы интегрирования v=0 при r=R: - ) ( 4 2 2 r R l P v – уравнение параболы. Скорость движения жидкости максимально в центре оси. Объем жидкости (Q) равен интегралу по поверхности вращения этой функции: - R vdr Q 0 2 и, подставив сюда значения уравнения параболы, получим: - dr r R r l P Q R ) ( 4 2 2 2 0 и после алгебраических преобразований и интегрирования: l P R Q 8 4 . закон Гагена-Пуазейля: расход крови в сосудах пропорционален градиенту давления и радиусу сосуда в четвертой степени и обратно пропорционален вязкости и длине сосуда. - Периферическим сопротивлением является выражение: - 4 8 R l w - Оно согласуется с уравнением Гагена-Пуазейля следующим образом: - P w Q 1 154 Применимость закона Гагена–Пуазейля 1.Выведен для гомогенной жидкости,тогда как кровь суспензия и состоит из плазмы и форменных элементов и их соотношение определяет гематокрит –Ф. Вязкость суспензии (η s ) в этом случае рассчитывается с учетом К: ) 1 ( KФ S , где: η – вязкость плазмы, К-коэффициент, который меняется в зависимости от формы содержащейся в плазме структур: для сферы – 0,25; для дисков – 0,206. 2. Верен только для ламинарного течения жидкости, где dv/dr=const. При повышении скорости движения жидкости до критической величины (v кр ) вероятность перехода ламинарного движения в турбулентное возрастает и определяется безразмерным числом Рейнольдса (R e ): кр e v R R 2 , где: r – радиус сосуда, ρ – плотность жидкости . 3.Периодичность деятельности сердца не может не влиять на градиент давления, хотя он и поддерживается клапанным аппаратом. 4.Изменение геометрии сосудистого русла (r и l), обусловленное упруго- вязкими свойствами стенок сосудов. Модуль упругости стенок сосудов – интегральный показатель жесткости стенок сосудов, имеет диагностическое значение, так как изменяется при атеросклерозе, увеличивая скорость распространения пульсовой волны. |