10. снотворные средства. Лекции по курсу Фармакология

• Название: Лекции по курсу Фармакология
• Анкор: 10. снотворные средства.doc
• Дата: 29.03.2018
• Размер: 71 Kb.
• Имя файла: 10. снотворные средства.doc
• Тип: Лекции; #17384

СПХФА
Кафедра фармакологии

Лекции по курсу «Фармакология»
тема: Снотворные средства

доц. Н.А. Анисимова

1. 
   ВВЕДЕНИЕ
   

Сон – жизненно необходимый физиологический процесс, состояние проти-воположное бодрствованию, во время которого происходит рост организма и все восстановительные процессы (СГГ).

По современным представлениям сон – это активный физиологический процесс, одна из форм деятельности мозга. Во время сна функционирование гипногенных зон головного мозга (структуры таламуса - неспецифические медиальные ядра, неспецифические ядра гипоталамуса, нисходящая РФ) повышено, а активирующее влияние восходящей части РФ (зона бодрствования) – понижено. Чередование сна и бодрствования связано с изменением в ЦНС концентрации различных медиаторов, ряда гормонов, других БАВ (пептид-сна, аминокислоты). Гипногенная система – холинергическая (М-ХР), а система бодрствования – медиатор НА. Лишение ЦНС сна ведет к губительным последствиям (без сна человек может обойтись 10 дней). Через 3-5 дней – нарушение памяти, внимания, эмоции, работоспособности.
Сон состоит из 2-х фаз: медленный сон (ортодоксальный = переднемозговой) – занимает 70% от общей продол-жительности. Характеризуется появлением медленной высокоамплитудной синхронизированной биоэлектрической активностью нейронов, ↑ конц. ГАМК, 5-НТ, пептида дельта сна; миорелаксацией, снижением АД, ЧСС, рефлекторной активности. Недостаток медленного сна приводит к повышенной усталости, апатии, снижению работоспособности.
Быстроволновой сон (парадоксальный = заднемозговой) – составляет 30% от общей продолжительности сна. Электрофизиологическая активность мозга повышена ( типичная для состояния бодрствования). Неправильная, десинхронизирующая, низкоамплитудная биоэл. активность нейронов. Движение глазных яблок,  АД, учащение сердцебиения, сокращение мышц,  кровообращения головного мозга, сновидения. Преобладает действие симпатической нервной системы.

Недостаток быстрого сна → повышенная возбудимость, неврозы; лишение – нарушение психики через 2-3 дня.

В течение ночи М.и Б. сон сменяются 4-6 раз. Смена фаз осуществляется неспецифическими ядрами таламуса. Нарушение структуры сна отражается на здоровье человека.

Бессонницы не существует. Есть нарушения сна (инсомния, гипосомния, диссомния):

• 
  нарушен процесс засыпания часто у людей молодого возраста, при неврозах. Ослаблена функция восходящей тормозной системы, гиперфункция лимбической системы. Назначают препараты короткого действия, бензадиазепины.
  
• 
  Человек засыпает, но через некоторое время просыпается и в дальнейшем не может уснуть. Уменьшается общая продолжительность сна. Снижена активность всей гипногенной зоны. Пожилые люди с атеросклерозом мозговых сосудов. Препараты длительного действия.
  
• 
  Сон поверхностный, беспокойный, с частым пробуждением от нез-начительных раздражителей. Кошмарные сновидения. Сон не при-носит отдыха. Снижена активность зон таламуса ↑ АРФ. Увеличивается фаза быстрого сна. Препараты длительного действия, увеличивающие глубину сна.
  

Причиной могут быть:  ЦНС, сильные боли, кашель, заболевание ЦНС…

2. 
   СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА – вещества,
   

способствующие нормализации сна: ускоряют развитие сна, увеличивают его глубину и продолжительность.

Требования к снотворным средствам:

1. 
   Эффективность при приеме внутрь.
   
2. 
   Должны давать сон аналогичный естественному.
   
3. 
   Короткий Т½.
   
4. 
   Отсутствие последствия (дневная сонливость).
   
5. 
   Отсутствие “ синдрома отдачи”.
   

Большинство снотворных средств изменяют фазовую структуру сна, умень-шая продолжительность «быстрого» сна. Отмена снотворных приводит к синдрому «отдачи», когда продолжительность «быстрого» сна определенное время нарастает. Это сопровождается обильными сновидениями, ночными кошмарами, частыми просыпаниями, раздражительностью, утомляемостью, ухудшается работоспособности. Это явление зависит от дозы, срока, применения, группы снотворных.

6. 
   Отсутствие привыкания, лекарственной. зависимости.
   
7. 
   Минимальное количество побочных эффектов.
   

Общий механизм действия снотворных средств заключается в угнетении передачи нервного импульса в синапах ЦНС. При этом наблюдается повышение активности тормозных медиаторов. (Вещество снотворное – это ГАМК – миметики).

Снотворные средства отличаются по химическому строению, по преимущественному влиянию на различные отделы ЦНС, по характеру влияния на ЦНС.
По химическому строению можно выделить:

1. 
   Барбитураты
   
2. 
   Бензодиазепины (нитразепам, лоразепам, феназепам)
   
3. 
   производные ГАМК (натрий оксибутират)
   
4. 
   Вещества различного строения (зопиклон, золпидем, донормил)
   

По принципу действия:

1. 
   Снотворные с наркотическим типом действия – барбитураты
   

Сегодня используются редко: а) не высока избирательность в отношении ЦНС, б) небольшая терапевтическая широта

2. 
   Агонисты бензадиазепиновых рецепторов
   
   0. 
      Бензадиазепины
      
   1. 
      Препараты разного строения (зопиклон, золпидем)
      
3. 
   Прямые активаторы ГАМК – рец. (ГАМКэргические средства)
   

Натрия оксибутират

4. 
   Блокаторы Н₁ – гистаминовых рецепторов
   

Донормил, дипразин (прометазин)

БАРБИТУРАТЫ

Производные барбитуровой кислоты. Сама кислота лишена снотворных свойств. Влияние на ЦНС появляется при замене атомов водорода различными радикалами при пятом углеродном атоме

О

NН R₁

(S) О ==

NН R₂

О

Снотворная активность и длительность действия Барбитуратов зависит от строения радикалов R₁ и R₂ (алильные, арильный). Введение в С₅ – Рh приводит к появлению противосудорожной активности. Замещение О₂ при С₂ на S значи-тельно повышает растворимость в липидах. Такие вещества оказывают очень быстрое, но короткое действие (тиопентал Na – в/в, наркозное средство).

По длительности действия барбитураты использующиеся в качестве снотворных, делятся на вещества:

А) длительного действия: фенобарбитал, барбитал Nа

Б) средней продолжительности: барбамил (эстимал), этаминал Na (пентобарбитал)

В) короткого действия: циклобарбитал

Тиопентал Nа, гексенал – наркозные средства.

Сегодня из Реестра ЛС исключены все кроме фенобарбитала.
Фармакологические эффекты.

1. 
   ЦНС – Б. Вызывают обратимое угнетение ЦНС. В зависимости от дозы могут давать седативный эффект, сон или состояние наркоза. Облегчают засыпание, способствуют углублению и продлению сна. Назначают за 30-60 мин. до сна, длительность ≈ 8 часов.
   

Механизм действия.

Снотворный эффект Б. связывают с угнетающим влиянием на восходящую активирующую систему ствола мозга. Поток тонизирующих импульсов в кору головного мозга ослабевает, снижается и функциональная активность, наступает сон (т.е. барбитураты ↓ афферентную импульсацию К.Г.М.). Подробно механизм действия смотри в бензадиазепинах.

Механизм действия барбитратов и бензадиазепинов сходен. В ЦНС существует ГАМК_а бензодиазепин – барбитуратный рецепторный комплекс. В этом комплексе есть ГАМК – рецептор, БД – рецептор, Б – рецептор.

ГАМК – тормозной медиатор во всех отделах ЦНС. Под влиянием ГАМК открываются Сl – каналы и в клетку входит много Сl^- → повышается потенциал постсинаптической мембраны → активность нейронов падает.

БД и Б – аллостерические усиливают действие ГАМК.

Недостатки:

• 
  даже при однократном приеме возникает последствие (ощущение вя-лости, разбитости, нарушение реакции, внимания).
  
• 
  Значительно нарушает фазовую структур сна, что дает тяжелый син-дром «отдачи» после прекращения приема препарата (после курса более 5 дней).
  
• 
  Привыкание возникает через 2 недели.
  
• 
  Лекарственная зависимость – через 1-3 месяца.
  
• 
  Малая терапевтическая широта.
  

2. 
   Печень – Б., особенно фенобарбитал, обладают способностью активизировать работу микросомальных ферментов печени, которые участвуют в метаболизме лекарственных веществ. Такие вещества называются «индуктары микросомальных ферментов печени». В результате:
   

А) при повторном приеме Б. быстрее разрушаются, возникает привыкание к ним.

Б) быстрее разрушаются другие лекарственные вещества, которые назна-чают вместе с Б.

3. 
   В терапевтических дозах Б. незначительно угнетают дыхание, ССС, ЖКТ, возможны изменения со стороны других структур; угнетение функций может нарастать при длительном приеме, в связи с кумуляцией.
   

ФК: при введении в организм (внутрь) Б. в плазме крови связываются с белками и длительно находятся в крови, очень медленно выводятся из организма почками.

Этаминал Nа (пентобарбитал) - Т½ ≈ 30-40 часов

Фенобарбитал - Т½ ≈ 3,5 дней.

При повторном применении наблюдается материальная кумуляция (→ последствие). Это способствует при длительном применении Б. хроническому отравлению (апатия, сонливость, галлюцинации, нечленораздельная речь, нарушение равновесия, ↓ рефлексов и работы различных систем).

ПК: в настоящее время применяют редко, при серьезных нарушениях сна, когда не эффективны другие средства.

В РЛС остался только фенобарбитал, который обладает дополнительно противосудорожным и спазмолитическим действием. Входит в состав «Корвалола» и других аналогичных препаратов.

См.: противосудорожные средства.

#

Тиопентал Nа, Гексенал, наркозные средства
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАДИАЗЕПИНА

По фармакологическим свойствам относятся к группе транквилизаторов и обладают всеми свойствами транквилизаторов. В данном разделе рассматриваются вещества с сильно выраженным снотворным действием.

Нитрозепам - основной препарат группы.

снотворный эффект связан с влиянием на лимбическую систему и восх.. РФ мозга → уменьшение эмоционального возбуждения и психического напряжения → развитие сна. Ускоряется наступление сна, ↑ глубина и продолжительность. Сон развивается через 30.40 минут и длится 6-8 часов.

Механизм действия: В ЦНС существует ГАМК_а бензодиазепин – барбитуратный рецепторный комплекс. В этом комплексе есть ГАМК – рецептор, БД – рецептор, Б – рецептор.

ГАМК – тормозной медиатор во всех отделах ЦНС. Под влиянием ГАМК открываются Сl – каналы и в клетку входит много Сl^- → повышается потенциал постсинаптической мембраны → активность нейронов падает.

БД и Б – аллостерические усиливают действие ГАМК.
ФК: Препараты хорошо всасываются из ЖКТ, метаболизируют в печени.

Т½ ≈ ±20 часов, → почки. Активные метаболиты.

По сравнению с барбитуратами имеют большую терапевтическую широту, ↓ ПбД, меньше нарушают фазовую структуру сна.

ПК: нарушение сна различного характера, особенно на фоне неврозов, эмо-ционального напряжения, чувства тревоги (т.к. лимбическая система отвечает за эмоциональный фон).

ПбД: - последействие (вялость, сонливость, головокружение, ↓ внимание, реакции, памяти, координации, оцепенение, возможность сосредоточиться …),

- привыкание, синдром отмены, лекарственная зависимость,

- ЖКТ, аллергия.

ППК: беременность, лактация, миастения, заболевание печени или почек, дыхательная недостаточность.

Из группы транквилизаторов, для улучшения сна можно использовать: феназепам, диазепам, лоразепам, темазепам (сигнопам); за рубежом – триазолам (хальцион), мидазалам (дормикум) Т½ ≈ 5-6 часов

1. 
   ПРЕПАРАТЫ РАЗЛИЧНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ (не бензадиазепин)
   

1. Импован (зопиклон) – производное циклопиролона (пиролонового ряда).

Золпидем (ивадал) – производная имидопиридина (пиридинового ряда)

Механизм действия: оказывают эффект через ГАМКа – БД – Б – рецептурный комплекс.

Являются агонистами БД – рец, но имеют в отличие от БД другие места связывания – Омега-1, Омега-2 – рецепторы, локализованные в коре и ряде подкорковых структур: → открытие каналов для Сl^- в клетках ЦНС и усиления тормозного влияния ГАМК.

«+» - не изменяет фазовую структуру сна,

• 
  нет кумуляции, быстро выводится, Т½=3,5 – 6 часов.
  
• 
  нет последствия, не характерна лекарственная зависимость.
  

Сон наступает в течении 20-30 мин и длится 6 – 8 часов.
ПК: различные нарушения сна: ситуационные, кратковременные, хроническая инсомния.

ПбД – редко. (Имован – горький привкус во рту)

ППк: повышенная чувствительность, дыхательная недостаточность, миастения, тяжелые нарушения функции печени, беременность, до 18 лет.

Ф.в.: таблетки.
2. Донормил (М.Н. – доксиламин) - снотворное средней продолжительности действия.

Механизм действия: Н₁ – гистаминовый блокатор центрального действия, обладающий и м-ХЛ действием. Ускоряет засыпание, не нарушает фазовую структуру сна, как правило, не дает последствия.

ПбД: связано с м-ХЛ периферическим действием (сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания, нарушение аккомодации)

ППК: глаукома, заболевания предстательной железы.

Ф.в.: таблетки, шипучие таблетки.
Прометазин (пипольфен, дипразин) антиаллергические

Дифенгидрамин (димедрол) Н₁ –блокаторы, преимущественно на периферии
3. Снотворным эффектом обладают производные ГАМК – Nа оксибутират (сильнее) и фенибут (слабее), прямое возбуждение ГАМК – рец. По активности уступают другим снотворным средствам, но имеют меньше осложнений.

4. Различные препараты способствующие наступлению сна.

1) Мелатонин (мелаксена) – при нарушении временной адаптации (нормализация биоритмов). Синтетический аналога гормона эпифиза (из аминокислот растительного происхождения), нет зависимости: за 30-40 мин до сна.

2) Седативные средства растительного происхождения. Моно- или комбинированные препараты.

- Валериана, пустырник, пион, мелиса, хмель, трава пассифлоры

- персен, сано-сол, дормиплан, триосон.

3) Нейролептик – левомепромазин (тизерцин).

Тиоридазин (сонапакс) – доза приблизительно ½ от нейролептической.
ОТРАВЛЕНИЕ СНОТВОРНЫМИ СРЕДСТВАМИ.
Резкое угнетение ЦНС и наступление глубокого наркоза, ↓ дыхания, резкое ↓ АД, слабый и редкий пульс, рефлексы угнетены, ↓ температура тела, зрачки сужены → расширены (паралич), коматозное состояние.

ПОМОЩЬ:

А) предотвратить дальнейшее всасывание снотворного из ЖКТ (промывание, клизмы, активированный уголь,) если прошло не более 3-х часов; слабительные; гемодиализ.

Б) восстановление дыхательной функции, ИВЛ; ↑ АД.

В) оксигенерация

Г) форсированный диурез;

Д) при отравлении барбитуратами.

ощелачивание: NaНСО₃ в/в, чтоб повысить переход Б. из ЦНС в кровь → мочу.

Е) Антагонист БД, зопиклона, золпидема – флумазенил.