Препараты гормонов, аналогов и антигормональные средства Глюкокортикоиды. Антидиабетические средства.. гормон 1. Лекция 10 часть 1 Тема. Препараты гормонов, аналогов и антигормональные средства Глюкокортикоиды. Антидиабетические средства
 Скачать 347.27 Kb.
|
|
1 ЛЕКЦИЯ № 10 часть 1 Тема. Препараты гормонов, аналогов и антигормональные средства Глюкокортикоиды. Антидиабетические средства. Вопрос № 1. Определение и классификация гормонов. Регуляция синтеза гормонов в организме. Виды гормональной терапии. Гормоны – это химические субстанции, являющиеся БАВ, продуцируемые железами внутренней секреции, поступающие в кровь и действующие на органы и ткани-мишени. Термин «гормон» происходит от греч «hormao» - возбуждать, заставлять, побуждать к активности. По химическому строению, как препараты гормонов, так и сами гормоны классифицируют на: 1. гормоны белковой и пептидной структуры (препараты гормонов гипоталамуса, гипофиза, паращитовидной и поджелудочной желез, кальцитонин), 2. производные аминокислот (йодсодержащие производные тиронина – препараты гормонов щитовидной железы, мозгового слоя надпочечников), 3. стероидные соединения (препараты гормонов коры надпочечников и половых желез) Различают следующие виды гормональной фармакотерапии: 1. заместительная терапия (например, введение инсулина больным СД, назначение эстрогенов женщинам после резекции яичников), 2. ингибирующая, угнетающая терапия с целью подавления продукции собственных гормонов при их избытке (например, при тиреотоксикозе), 3. симптоматическая терапия, когда у больных никаких гормональных нарушений в принципе нет, а гормоны врач назначает по другим показаниям – например, преднизолон в качестве противовоспалительного средства для лечения больных тяжелой БА или как противошоковое средства при шоке любой этиологии для поддержания системной гемодинамики и др. Регуляция синтеза гормонов в организме. Эндокринная система вместе с ЦНС и иммунной системой и при взаимодействии друг с другом поддерживают гомеостаз, постоянство внутренней среды, организма. Взаимосвязь ЦНС и эндокринной системы осуществляется через гипоталамус, нейросекреторные клетки которого (реагирующин на ацетилхолин, норадреналин, серотонин, дофамин) синтезируют и выделяют различные рилизинг-факторы и их ингибиторы, так называемые либерины и статины, усиливающие или блокирующие высвобождение соответствующих тропных гормонов из передней доли гипофиза (то есть аденогипофиза). . Таким образом, рилизинг-факторы гипоталамуса, воздействуя на на аденогипофиз, изменяют синтез и выделение гормонов последнего. В свою очередь, гормоны передней доли гипофиза стимулируют синтез и выделение гормонов органов-мишеней. В передней доле гипофиза синтезируются следующие виды гормонов: адренокортикотропный (АКТГ) соматотропный (СТГ) фолликулостимулирующий и лютеотропный (ФСГ и ЛТГ) тиреотропный гормон (ТТГ) При отсутствии гормонов аденогипофиза железы-мишени не только прекращают функционировать, но и атрофируются. Наоборот, при повышении в крови уровня гормонов, выделяемых железами-мишенями, изменяется скорость синтеза рилизинг-факторов в гипоталамусе и снижается чувствительность к ним гипофиза, что ведет к снижению секреции соответствующих тропных гормонов аденогипофиза. А при снижении в плазме крови уровня гормонов желез-мишеней, усиливается выделение рилизинг-фактора и соответствующего 2 тропного гормона. Таким образом, продукция гормонов регулируется в организме по принципу обратной связи: чем меньше в организме концентрация гормонов желез-мишеней, тем больше выработка гормонов-регуляторов гипоталамуса и гормонов передней доли гипофиза. Очень важно помнить при назначении гормональной терапии, что экзогенно назначаемые гормоны могут тормозить синтез собственных гормонов. Механизм действия гормонов. Гормоны, в зависимости от химического строения, могут оказывать действие на генетический аппарат клетки (на ядра ДНК), или на специфические рецепторы, расположенные на мембране клетки. При этом они нарушают активность аденилатциклазы или изменяют проницаемость клетки для мелких молекул (глюкозы, кальция), что ведет к изменению функционального состояния клетки. Вопрос № 2. Препараты глюкокортикоидов и их аналогов. Гидрокортизон Преднизолон Дексаметазон Беклометазон Флутиказон Классификация, лекарственные формы (для местного и системного применения, ИГКС – ингаляционные ГКС), ОФЭ и показания к применению, осложнения и меры профилактики В первую очередь, следует сказать, что кора надпочечников синтезирует 3 рода стероидных гормонов: 1. минералокортикоидные 2. глюкокортикоидные 3. половые Минералокортикоиды отвечают, в основном, за задержку ионов натрия и воды, а ГКС обладают очень широким спектром фармакологической активности, в связи, с чем особенно для нас интересны. Важно, что препараты ГКС, синтезированные к настоящему времени, в той или иной, или в самой малой степени, могут сохранять и минералокортикоидную активность. Последнее опосредует наличие определенных побочных эффектов (задержка жидкости в организме, повышение АД). Однако основная направленность позитивного действия ГКС является общей для всех препаратов, ведь эндогенные ГКС выделяются в ответ на стресс, адаптируя организм, мобилизуя его и повышая его резистентность. Глюкокортикоидные средства (ГКС) занимают особое место не только в аллергологии и пульмонологии, но и в целом в медицине. Нерациональное назначение ГКС может привести к появлению большого количества побочных эффектов и резко изменить качество и образ жизни больного. В таких случаях риск осложнений от назначения ГКС значительно превышает тяжесть самого заболевания. С другой стороны, страх перед гормональными препаратами, возникающий не только у больных, но и у малокомпетентных медицинских работников, является второй крайностью данной проблемы, требующей повышения квалификации врачей и проведения специальной работы среди контингента больных, нуждающихся в назначении глюкокортикоидной терапии. Таким образом, основной принцип терапии ГКС состоит в достижении максимального эффекта при использовании минимальных доз; при этом необходимо помнить, что применение недостаточных доз увеличивает сроки лечения и соответственно повышает вероятность развития побочных эффектов. Классификация. ГКС классифицируются на препараты короткого, промежуточного и длительного действия в зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после приема разовой дозы, выраженности противовоспалительного действия и риска проявлений неблагоприятных реакций (табл. 1). Таблица 1. Классификация глюкокортикоидных препаратов по продолжительности действия 3 Длительность действия Т ½ мин Эквивалент ная доза мг Актив ность ГКС Минерало кортикоидная активность Короткого действия: Гидрокортизон 90 20 1 1 Средней продолжительности действия Преднизолон 200 5 4 0,8 Длительного действия Бекламетазон 300 0,75 25 0,05 Дексаметазон 300 0,75 30 0,05 Фармакокинетика. ГКС для системного применения плохо растворимы в воде, хорошо – в жирах. Незначительные изменения в химической структуре могут привести к существенному изменению степени абсорбции и продолжительности действия. В плазме 90% кортизола обратимо связывается с белками 2-х типов – глобулином (гликопротеином) и альбуминами. Глобулины имеют высокий аффинитет, но низкую связывающую способность, в то время как альбумины, наоборот, имеют низкий аффинитет, но высокую связывающую способность. Метаболизм ГКС осуществляется несколькими путями: основной – в печени, другой – во внепеченочных тканях и даже в почках. Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГКС до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином. Гипотиреоз, цирроз сопутствующее лечение эритромицином или олеандомицином ведет к снижению печеночного клиренса ГКС. У больных с печеночно- клеточной недостаточностью и низким альбумином сыворотке в плазме циркулирует значительно больше несвязанной формы преднизолона. Не существует корреляции между Т 1/2 и продолжительностью физиологического действия конкретного препарата ГКС. Различная активность ГКС определяется разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть кортизола находится в связанном состоянии, тогда как 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона. Самой большой активностью обладают фторированные соединения (метазоны). Беклометазон содержит в качестве галогена хлор и особенно показан для локального эндобронхиального применения. Именно этерификация позволила получить препараты с пониженной всасываемостью для локального применения в дерматологии (флюоцинолона пивалат). Сукцинаты, или ацетониды, водорастворимы и применяются в виде препаратов для инъекций (преднизолона сукцинат, триамцинолона ацетонид). Основным препаратом группы ГКС является преднизолон. Prednisolonum таб по 0,005, раствор для инъекций 30% в амп по 1 мл Фармакологические эффекты ГКС: 1. Влияние на углеводный обмен. Стимуляция глюконеогенеза (стимуляция синтеза глюкозы из аминокислот) Ухудшение усвоения глюкозы тканями, контринсулярное действие = повышение уровня глюкозы в крови, 2. Влияние на белковый обмен. Стимуляция катаболических процессов (распада белка) и торможение анаболических (синтеза белка). ГКС ухудшают репаративные процессы, замедляют заживление послеоперационных швов и раневых, ожоговых поверхностей. 3. Метаболизм липидов. Стимулируется липолиз, усиливается синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяется жир с преимущественным отложением в области плечевого пояса, лица, живота, регистрируется гиперхолестеринемия. 4. Водно-электролитный обмен. Вследствие минералокортикоидной активности происходит задержка ионов натрия и воды в организме, увеличивается выведение калия. 4 Антагонизм ГКС по отношению к витамину D обусловливает вымывание Ca 2+ из костей и повышение его почечной экскреции. 5. Противовоспалительное действие ГКС (на все 3 фазы воспаления – альтерацию, экссудацию и пролиферацию) Мембраностабилизирующее действие Активизация липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты с образованием лейкотриенов и простагландинов с противовоспалительной активностью. Уменьшение проницаемости сосудов Расшифровка реализации противовоспалительного эффекта ГКС чрезвычайно сложна. В настоящее время считается, что ведущим звеном в действии ГКС на клетку является их влияние на активность генетического аппарата. Различные классы ГКС в той или иной степени связываются со специфическими рецепторами, расположенными на цитоплазматической или цитозольной мембране. Например, кортизол (эндогенный ГКС, с выраженной минералокортикоидной активностью) имеет преимущественное связывание с рецепторами цитоплазматической мембраны, а дексаметазон (синтетический ГКС, характеризующийся минимальной минералокортикоидной активностью) в большей степени связывается с цитозольными рецепторами. После активного (в случае с кортизоном) или пассивного (в примере с дексаметазоном) проникновения ГКС в клетку, в комплексе, образованном ГКС, рецептором и белком-переносчиком, происходит структурная перестройка, позволяющая ему взаимодействовать с определенными участками ядерной ДНК. Последнее обусловливает увеличение синтеза РНК, что и является основным этапом в реализации биологических эффектов ГКС в клетках органов-мишеней. Определяющим в механизме противовоспалительного эффекта ГКС является их способность стимулировать синтез одних (липомодулин) и тормозить синтез других (коллаген) белков в клетках. Липомодулин блокирует фосфолипазу А2 клеточных мембран, ответственную за высвобождение фософолипидсвязанной арахидоновой кислоты. Соответственно стимулируется и образование из арахидоновой кислоты активных противовоспалительных липидов-простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Угнетение лейкотриена В4 снижает хемотаксис лейкоцитов, а лейкотриенов С4 и D4 уменьшает контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в дыхательных путях. Кроме того, ГКС подавляют образование некоторых цитокинов, участвующих в воспалительных реакциях при бронхиальной астме. Также одной из составляющих противовоспалительное действие ГКС является стабилизация лизосомальных мембран, обеспечивающая снижение проницаемости капиллярного эндотелия, улучшение микроциркуляции и уменьшение экссудации лейкоцитов и тучных клеток. 6. Противоаллергическое действие (стабилизация мембран + угенетение Т-клеточного иммунитета) Противоаллергическое действие ГКС многофакторно и включает в себя: 1) способность снижать количество циркулирующих базофилов, что приводит к уменьшению выделения медиаторов аллергических реакций немедленного типа; 2) прямое ингибирование синтеза и секреции медиаторов аллергических реакций немедленного типа вследствие повышения внутриклеточного цАМФ и уменьшения цГМФ; 3) уменьшение взаимодействия медиаторов аллергии с эффекторными клетками. 7. Противошоковое действие (восстановление чувствительности мембран к КХ + повышение тонуса сосудов + проницаемости сосудов + повышение АД за счет задеркжи натрия и воды и ОЦК) В настоящее время механизмы противошокового эффекта глюкокортикоидов полностью не расшифрованы. Однако доказано резкое повышение концентрации эндогенных глюкокортикоидов в плазме при шоках различной этиологии, значительное снижение резистентности организма к шокогенным факторам при угнетении гипаталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы. Очевидным является и практикой подтвержденная высокая эффективность ГКС при шоках. Считается, что ГКС восстанавливают чувствительность 5 адренорецепторов к катехоламинам, что, с одной стороны, опосредует бронхолитическое действие ГКС и поддержание системной гемодинамики , а с другой стороны, развитие побочных эффектов: тахикардии, артериальной гипертензии, возбуждения Ц.Н.С. 8. Иммуносупрессивное действие, повышение риска бактериальных и прочих инфекций. 9. Влияние на систему крови. Повышают уровень тромбоцитов и эритроцитов, снижают уровень лимфоцитов и эозинофилов. Показания к применению: 1. Средства заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности (при болезни Аддисона) вместе с минералокортикоидами. 2. Как противовоспалительное средство: При лечении больных БА При ревматических заболеваниях При тяжелом течении гломерулонефрита При тяжелом течении гепатита При заболевании глаз воспалительной этиологии (кератиты, конъюнктивиты, иридоциклиты) - мази, капли При заболеваниях кожи (дерматозы, экзема, псориаз) 3. Как противоаллергическое средство при тяжелой крапивнице, отеке Квинке, синдроме Лайела, анафилактическом шоке 4. При аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении. 5. Шок любой этиологии 6. Отек легких, отек мозга. 7. Подавление реакции отторжения трансплантанта. НПР на применение препаратов ГКС. 1. Стероидный диабет. 2. Стероидная язва 3. Задержка заживления ран 4. Остеопороз, пасность патологических переломов 5. остеомаляция, угроза асептических некрозов костей 6. Мышечная слабость, повышенная утомляемость, снижение толерантности к физической нагрузке. 7. Стероидный психоз, повышенная возбудимость, эмоциональная лабильность. 8. Ульцерогенный эффект, стероидная язва. 9. Повышение АД, отеки 10. Перераспределение жира 11. Снижение иммунитета 12. Ранняя катаракта 13. Иммунодепрессия 14. Отставание детей в развитии и росте, рахит 15. Эмбриотоксичность, тератагенность 16. Опасность развития синдрома отмены. Абсолютных противопоказаний к назначению ГКС нет, но есть относительные: 1. СД 2. Остеопороз 3. Беременность 4. ЯБ 5. Наличие раневого процесса 6. АГ 7. Эпилепсия 6 Более 40 лет на рынке широко используются глюкокортикоидные препараты с высокой активностью при их местном использовании. Созданный новый класс ГКС для ингаляционной терапии должен отвечать следующим требованиям: с одной стороны, иметь высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам и, с другой стороны, крайне низкую биодоступность, снижение которой может быть достигнуто уменьшением липофильности ГКС и соответственно степени всасывания. Условия применения ингаляционных ГКС и особенности отдельных препаратов. Ингаляционная доза беклометазона (бекотида) 400 мкг эквивалентна примерно 5 мг преднизолона, принятого внутрь. При эффективной поддерживающей дозе преднизолона 15 мг пациентов можно полностью перевести на лечение ингаляционными ГКС. Беклофорт – препарат бекламетазона повышенной дозировки (200 мкг в одной дозе). Флунисолид (ингакорт) в отличие от беклометазона уже с момента введения находится в биологически активной форме и поэтому сразу проявляет свое действие в органе-мишени. Триамцинолон ацетонид (азмакорт) наиболее часто используется в США. Достаточно широкий диапазон используемых доз (от 600 мкг до 1600 мкг в 3-4 приема) позволяет использовать этот препарат у больных с наиболее тяжелым течение астмы. Будесонид относится к препаратам пролонгированного действия и по сравнению с беклометазоном активнее по противовоспалительной активности в 1,6-3 раза. Флютиказона пропионат (фликсотид) один из современных ингаляционных ГКС с большой противовоспалительной активностью, выраженным аффинитетом к глюкокортикоидным рецепторам, меньшим проявлением системных побочных эффектов. Особенности фармакокинетики препарата находят отражение в высокой пороговой дозе – 1800-2000 мкг, только при превышении которой могут развиваться системные побочные реакции. Таким образом, ингаляционные ГКС являются одними из самых эффективных средств терапии больных с бронхиальной астмой. Их использование ведет к уменьшению симптомов и обострений бронхиальной астмы, улучшению функциональных легочных показателей, уменьшению бронхиальной гиперреактивности, снижению потребности в приеме бронхорасширяющих препаратов короткого действия, а также улучшению качества жизни больных бронхиальной астмой. Основным препаратом в группе ИГКС является беклометазон Aerosolum Beclomethasonum 10 ml Кроме ИГКС, в настоящее время на фармацевтическом рынке имеются мази, содержащие ГКС, например, преднизолоновая, гидрокортизоновая, капли глазные, например, с дексаметазоном, интраназальные спреи, например с флутиказоном – фликсоназе, свечи ректальные и таблетки вагинальные с гидрокортизоном, паста для использования в стоматологии с триамцинолоном под названием «кеналог орабейз». Все лекарственные формы ГКС для местного применения созданы с одной целью – получить ожидаемый противовоспалительный и противоаллергический эффекты и минимизировать риск получения побочных эффектов. Вопрос № 3. Антидиабетические средства. Препараты инсулина. Источники получения, классификация по продолжительности действия: Быстрого, ультракороткого действия (инсулин-аспарт - новорапид) Короткого действия (актрапид) Продленного действия (инсулин гларгин - лантус) Механизм действия, особенности ФК, ФД, ОФЭ и показания к применению. Осложнения инсулинотерапии, профилактика, меры помощи. 7 Инсулин – полипептидный гормон, состоящий из 51 аминокислоты. Он имеет 2 цепочки – А и В, связанные друг с другом посредством двух дисульфидных мостиков. Поджелудочная железа секретирует проинсулин, который после протеолитического отщепления С-пептида превращается в активный инсулин. Местом синтеза инсулина являются -клетки островков Лангерганса, в которых, есть еще -клетки, продуцирующие глюкагон и -клетки, продуцирующие соматостатин. В норме поджелудочная железа взрослого человека секретирует 35-50 ЕД инсулина в сутки. Инсулин впервые был выделен в 1921 г. Banting, Best за что они в 1923 г. получили Нобелевскую премию. Получен инсулин в кристаллической форме в 1930 г. (Abel). Инсулин является основным регулятором содержания в крови человека глюкозы. Инсулин обеспечивает утилизацию тканями глюкозы и превращение ее в гликоген, откладывающийся преимущественно в печени и в поперечно-полосатой мускулатуре. Помимо стимуляции транспорта глюкозы в клетку инсулин транспорт в клетку аминокислот и калия. При дефиците инсулина глюкоза не будет в должной мере усваиваться тканями, что выразится гипергликемией (более 6,1 ммоль/л) и глюкозурией (появлением сахара в моче). Отсюда и латинское название диабета ‘Diabetes mellitus’ (сахарное мочеизнурение). Потребность разных тканей в глюкозе различна, особенно чувствительны к глюкозному голоданию клетки головного мозга, зрительного эпителия, семяпродуцирующий эпителий. В других тканей для обеспечения клеточного метаболизма могут использоваться жирные кислоты. При СД возникает состояние, когда при огромном содержании глюкозы в крови, клетки «кричат» от голода. Больной при этом испытывает повышенный аппетит (полидипсия), жажду (до ведра в сутки), но прогрессивно худеет (на десятки кг). А организм начинает использовать в качестве энергетических ресурсов то, что имеет – белки и жиры. Поэтому у больных СД нарушается не только углеводный, но и белковый, и жировой обмены. В связи с использованием аминокислот в глюконеогенезе накапливается большое количество азотистых шлаков, стимулируется катаболизм белков. А распад жиров вызывает повышение концентрации в крови своюодных жирных кислот, из которых синтезируются кетоновые тела (ацетоуксусная кислота). От кожного покрова больных СД, изо рта таких больных начинает пахнуть ацетоном. Развивается грозное осложнение диабета – Кетоацидоз, а при неоказании помощи такие больные впадают в кетоацидотическую кому и могут погибнуть. По данным ВОЗ более 1 млрд. людей на земле страдают СД. Эта болезнь занимает 3 место среди причин смерти людей после сердечно-сосудитсых заболеваний и новообразований. Поэтому заболеваемость СД – острейшая медико-социальная проблема, над решением которой трудятся в каждом уголке планеты. Выделяют следующие варианты СД: 1. ИЗСД – инсулинзависимый сахарный диабет, сюда относится так называемый юношеский диабет или диабет 1 типа, возникающий преимущественно в детском или юношеском возрасте, а также диабет 2 типа тяжелого течения при котором как и в первом случае гибнут -клетки островков Лангерганса и возникает недостаточная секреция инсулина. 2. ИНЗСД – диабет 2 типа, при котором количество -клеток, как правило, не меняется, но чувствительность рецепторов к инсулину в органах-мишенях существенно снижается, развивается резистентность к инсулину, а поджелудочная железа компенсаторно сама не может секретировать повышенное количество инсулина. Больным с ИЗСД необходимо с заместительной целью вводить инсулин. Больным с ИНЗСД можно назначать пероральные сахароснижающие средства. Препараты инсулина Классификация: I. По происхождению различают : 8 а) природные (биосинтетические) препараты инсулинов, изготавливаемые из поджелудочных желез крупного рогатого скота и свиней: актрапид МС, илетин II Р, монотард МС, илетин II Н и др.; б) синтетические (рекомбинантные) человеческие инсулины. Эти препараты получают с помощью методов генной инженерии путем ДНКрекомбинантной технологии: актрапид НМ, хумулин Р, протафан НМ, инсуман базаль и др.; в) аналоги инсулина (с последовательностью аминокислот, противоположной таковой в нормальной молекуле инсулина человека): инсулин ЛизПро/хумалог. II. По способу очистки и чистоте препаратов различают : а) кристаллизованные (плохо очищенные), но не хроматографированные (сняты с производства); б) монопиковые инсулины (кислый pН) -кристаллизованные ифильтрованные через гели("молекулярное сито"): актрапид, инсулрап и др.; в) монокомпонентные инсулины (нейтральный рН) - кристаллизованные и очищенные посредством "молекулярного сита" и ионообменной хроматографии: монотард МС, актрапид МС и др. III. По длительности действия: а) быстродействующие - все инсулины короткого действия (ИКД) б) ультракороткого действия - аналоги инсулина (ИУКД) в) продлённого действия (ИПД) - с добавлением белка НПХ - изофан - с добавлением цинка (ленте, лонг, монотард) г) длительного действия (ИДД)с добавлением цинка (ультра ленте, ультра лонг, ультратард) д) комбинированные (микст-инсулины) - простой инсулин + пролонгированный белком инсулин: микстард НМ 10, микстард НМ 20, микстард НМ 30, хумулин М2, хумулин М3, инсуман комб-Н-инсулин (ИКД/ИПД = 50/50), инсуман депо-Н-инсулин (ИКД/ИПД = 25/75), инсуман депо-15-инсулин (ИКД/ИПД = 15/85) и др. IV. По степени активности: - в 1 мл 40 ЕД (для введения обычными шприцами) - в 1 мл 80 ЕД 100 ЕД (для введения шприц-ручками и специальными инсулиновыми шприцами) - в 1 мл 500 ЕД 1000 ЕД (используется в инфузионных инсулиновых помпах) Фармакокинетика: Все препараты инсулина содержат консерванты, предупреждающие бактериальную контаминацию ампулы. Кроме того, это делает излишней дезинфекцию кожи перед инъекцией в домашних условиях при соблюдении больным личной гигиены. Из препаратов ИПД в настоящее время чаще используются инсулины на нейтральном протамине Хагедорна (НПХ-И). В отличие от инсулин-цинк-суспензии (ИЦС), НПХ-И содержит инсулин и протамин в изофанных (равных) количествах, при которых нет избытка ни инсулина, ни протамина, что позволяет смешивать НПХ-И и ИКД в любых соотношениях без изменения фармакокинетики препаратов. ИДД, представляющие собой ИЦС, не могут обеспечить равномерную и достаточную базальную инсулинемию на протяжении суток, поэтому одной их инъекции в день для покрытия базисного компонента при СД 1, как правило, не хватает. Кроме того, их нельзя смешивать в одном шприце с ИКД, так как при этом, за счёт связывания с избытком цинка, увеличивается длительность действия последнего. 9 Особенность аналогов инсулина (инсулин ЛизПро - хумалог) - менее выраженная самоассоциация их молекул, по сравнению с ИКД. После п/к введения они сохраняют мономерную структуру, что ведёт к более быстрым абсорбции и началу действия и более короткой и физиологичной продолжительности действия. Свиной инсулин всасывается быстрее говяжьего, человеческий - быстрее свиного. Инсулины пролонгированного действия из мест введения всасываются очень медленно и не могут влиять на такие быстро изменяющие гликемию процессы, как приём углеводистой пищи и изменение физической активности. Время активности инсулина, кроме особенностей абсорбции, зависит от его вида и дозы. Инсулин разрушается в ЖКТ и применяется только парентерально (кроме специально созданных в последние годы форм для перорального приёма): при компенсации углеводного обмена только п/к, при декомпенсации - в/в и в/м. Элиминация инсулина при п/к введении осуществляется как печенью (50%), так и почками (50%). ОФЭ препаратов инсулина быстрого короткого действия (актрапида): 1. Сахароснижающий уровень гликемии натощак (по плазме капиллярной крови) ниже 6,1ммоль/л; 1 уровень постпрандиальной ()гликемии (по плазме капиллярной крови) ниже 8 ммоль/л; 1 2. Исчезновение сахара в моче, или аглюкозурия (при сохранной функции почечного барьера); 3. Нормализация содержания гликозилированного гемоглобина в плазме крови ниже 6,5 %; 4. Восстановление уровня холестерина: холестеринемии ниже 5,2 ммоль/л, триглицеридов – менее 1,7 ммоль/л, ЛПВП – выше 1,1 ммоль/л; 5. Уровень калиемии 4-5 ммоль/л. Показания к применению препаратов инсулина быстрого короткого действия (актрапида): 1. Лечение больных с ИЗСД 2. При декомпенсации ИНЗСД 3. Кетоацидоз, кетоацидотическая кома. 4. Лечение беременных с любой формой диабета 5. Лечение больных с любой формой диабета при проведении полостных операций или при возникновении у них острых инфекционных заболеваний 6. Для улучшения проникновения калия внутрь клетки при любых серьезных нарушениях метаболизма в составе поляризующей смеси (глюкоза+инсулин+калия хлорид) 7. Очень редко истощенным больным с целью стимуляции аппетита Достоинства препаратов инсулина короткого быстрого действия: 1. Действуют быстро 2. Дают физиологический пик концентрации в крови 3. Действуют кратковременно Достоинства препаратов инсулина продленного действия 1. Препараты вводятся один-два раза в сутки 2. препараты имеют более высокий рН, что делает инъекции менее болезненными и инсулин действует быстрее 1 эффективность препаратов инсулина ИКД, ИПД и ИДД оценивается по уровням гликемии в соответствии с пиками и продолжительностью их действия (см. таблицу 1). 10 Недостатки препаратов инсулина продленного действия 1. отсутствие физиологического пика 2. нельзя вводить в/в Осложнения инсулинотерапии: 1. Развитие гипогликемий (уровень гликемии не ниже 4 ммоль/л). Этому способствуют: Передозировка Несоответствие введенной дозы и принятой пищи Большая физическая нагрузка заболевания печени и почек прочее (алкоголь) Первые клинические симптомы гипогликемии: раздражительность, плаксивость, возбужденность, неадекватность, слабость, снижение остроты зрения, потливость, тремор, бледность кожных покровов, чувство страха. Препараты продленного действия чаще вызывают гипогликемию ночью (кошмарные сны, беспокойство, голод, головная боль при пробуждении). Больному, получающему инсулин, необходимо всегда при себе иметь кусочек сахара, конфету или кусочек хлеба, чтобы быстро съесть это при первых признаках возникновения гипогликемического состояния. Если больной теряет сознание, то есть впадает в кому, необходимо вводить концентрированные растворы глюкозы (40%) в/в, чаще 20-40 мл, также повышают сахар в крови п/к введение 0,5 мл адреналина или 1 мг глюкагона в/м. Тяжёлые гипогликемии требуют пересмотра схемы терапии и коррекции доз инсулина, режима питания и физических нагрузок. Лёгкие гипогликемии до нескольких раз в неделю считаются допустимыми. 2. Аллергические реакции (местные - зуд, эритема, папула; генерализованные - крапивница, эрозии слизистых оболочек, тошнота, рвота, боли в животе, лихорадка, редко - анафилактический шок). Часто - при применении бычьих, реже - свиных инсулинов. При наличии аллергических реакций на инсулины животного происхождения показан обязательный перевод больного на препараты человеческих инсулинов. 3. Развитие липоатрофий и липодистрофий. Профилактика и лечение липоатрофий - правильная техника инъекций и использование человеческого инсулина. Инсулин вводят в участки липоатрофий по 4-6 ЕД в день в течение 2-4 мес. Профилактика липодистрофий - частая смена мест инъекций. 4. Развитие инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность характеризуется снижением чувствительности к инсулину; потребность в нём достигает 200 ЕД в сутки и более. 5. Снижение концентрации калия в крови. В настоящее время для профилактики осложнений инсулинотерапии широко внедряются специальные портативные устройства для определения уровня глюкозы крови в домашних условиях, а также шприцы-ручки с встроенными дозаторами инсулина, обеспечивающими практически безболезненные инъекции инсулина. Вопрос № 4. Антидиабетические средства. Пероральные противодиабетические средства Производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид) Бигуаниды (метформин) Другие лекарственные средства (акарбоза) Механизм действия, ОФЭ и показания к применении., НПР. 11 Пероральные сахароснижающие средства (ПСС) Классификация: I. Стимуляторы секреции инсулина (секретогены): 1. Производные сульфонилмочевины: - 1 поколения (толбутамид, карбутамид, хлорпропамид, толазамид и др.); - 2 поколения (глибенкламид/манинил, даонил; гликлазид/диабетон, предиан; гликвидон/глюренорм; глипизид/минидиаб и др.); - 3 поколения (глимепирид/амарил). 2. Производные карбамоилбензойной кислоты (прандиальные регуляторы гликемии): репаглинид/новонорм, натеглинид/старликс. II. Препараты, повышающие утилизацию глюкозы и уменьшающие периферическую инсулинорезистентность (стимуляторы синтеза транспортёров глюкозы - ГЛЮТ): бигуаниды (метформин/сиофор, глиформин, глюкофаж). III. Препараты, повышающие чувствительность периферических тканей к инсулину (сенситайзеры к инсулину): тиазолидинедионы, или глитазоны (троглитазон/актос, розиглитазон). IV. Препараты, снижающие абсорбцию глюкозы в кишечнике: - ингибиторы -глюкозидаз (глюкобай/акарбоза); - балластные вещества (гуар/гуарем) V. Комбинированные препараты: глибомет (глибенкламид + метформин). Препараты сульфонилмочевины (СМ): Механизм действия: а)центральный (взаимодействие со специфическими рецепторами -клеток увеличение АТФ, закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов деполяризация ЦПМ открытие кальциевых каналов экзоцитоз инсулина); б)периферический (увеличение синтеза гликогена; увеличение числа рецепторов к инсулину); ОФЭ глибенкламида: 1. Клинические: - отсутствие "классических" симптомов СД - нормализация или тенденция к нормализации массы тела 2. Лабораторные: - Уровень гликемии натощак ниже 6,1 ммоль/л - Уровень ППГ ниже 8 ммоль/л - Аглюкозурия (при сохранной функции почечного барьера) - уровень холестеринемии ниже 5,2 ммоль/л, триглицеридов – менее 1,7 ммоль/л, ЛПВП – выше 1,1 ммоль/л; Показания к применению: ИНЗСД легкой и среднетяжелой степени тяжести НБР на глибенкламид: 1. Аллергические реакции 2. Гипогликемии Факторы, предрасполагающие к гипогликемиям - возраст больного 60 лет - исключение приёма алкоголя - отсутствие сопутствующей патологии (прежде всего, сердечно-сосудистой, ХПН и печёночной недостаточности) - отсутствие приёма препаратов, потенциирующих действие СА 3. Изменения показателей периферической крови 4. Тератогенное действие Особенности отдельных препаратов: 12 Современные представления об идеальном противодиабетическом средстве предполагают его эффективность при приёме внутрь, нетоксичность, возможность коррекции не только гипергликемии, но и основных метаболических и отчасти сосудистых проявлений СД. Препараты 1 генерации почти не отвечают этим требованиям и изъяты из номенклатуры ЛС, разрешённых для использования в клинической практике, Фармкомитетом Минздрава РФ (искл. - хлорпропамид, используется в лечении несахарного диабета), 2 генерации - малотоксичны, в 50-200 раз активнее и в настоящее время являются препаратами выбора. Глибенкламид (Манинил, Даонил, Бетаназе, Глюкобене, Эуглюкон, Глинил и др.); таблетки по 0,005 г. Самый активный, мощный и длительно действующий препарат, вызывает высвобождение и синтез инсулина почти независимо от концентрации глюкозы. Выброс инсулина усиливается при низких концентрациях глюкозы, независимо от приёма пищи, что ведёт к хронической гиперинсулинемии между приёмами пищи и по ночам; частым тяжёлым и длительным гипогликемиям; постоянному чувству голода, частому перееданию, нарастанию массы тела. Умеренно действует на инсулиновые рецепторы мышечной ткани, обладает некоторым гиполипидемическим действием, уменьшает агрегацию тромбоцитов, активирует фибринолиз. Противопоказан больным старше 60 лет, с выраженным ожирением и сопутствующими заболеваниями всвязи с высоким риском развития у них тяжёлых гипогликемий. Существует микронизированная форма - манинил-1,75/3,5, обладающая высокой биодоступностью (100%). Максимальная концентрация препарата в крови наблюдается через 1,5-2 часа после приёма, поэтому принимать его следует за 5 минут до еды. Начальная доза - 1,75 мг, максимальная - 10,5 мг. Гипогликемии при использовании микронизированных форм развиваются значительно реже. Гликлазид (Диабетон, Предиан, Диамикрон и др.); таблетки по 0,08 г. Вызывает повышение чувствительности -клеток к постпрандиальным высоким концентрациям глюкозы, снижая гликемию; восстанавливает физиологический ритм секреции инсулина, в том числе и первый пик, уменьшает глюконеогенез в печени и снижает гликемию натощак. По силе сахароснижающего действия близок к глибенкламиду, но не вызывает гиперинсулинемии. Гипогликемии бывают редко; на фоне лечения масса тела снижается. По действию на периферические инсулиновые рецепторы мышечной, жировой, печёночной ткани - самый активный из средств этой генерации. Улучшает реологические свойства крови, состояние мелких сосудов. Стабилизирует течение микроангиопатий. Допустимо применение при Д. нефропатии без ХПН. Вторичная резистентность развивается редко. Диабетон МВ (таблетки по 0,03 г) - препаратгликлазида модифицированного высвобожденния. Лекарственная форма изготовлена на основе гидрофильного матрикса, что обеспечивает высвобождение действующего вещества в соответствии с циркадным гликемическим профилем. Это позволяет осуществлять 24-часовой контроль гликемии с минимальным риском развития гипогликемии при приёме препарата 1 раз в сутки. Таблетки нельзя делить; их необходимо проглатывать, не разжёвывая. Препарат принимают во время завтрака. Начальная доза – 30 мг, максимальная – 120 мг. Бигуаниды В настоящее время среди препаратов этой группы используется только Метформин (Сиофор, Глиформин, Глюкофаг, Диформин и др.); таблетки по 0,5 и 0,85 г.; поскольку другие представители бигуанидов обладают большим количеством побочных эффектов, самым опасным из которых является развитие лактатацидоза. Основным в механизме действия метформина считается его способность подавлять глюконеогенез в печени. Он способствует, кроме того, поглощению глюкозы мышцами, но это не приводит к образованию гликогена. В мышцах накапливается молочная кислота (скорее всего, за счет стимуляции анаэробного гликолиза). Поглощение глюкозы также усиливается клетками жировой ткани. Имеются данные, что в небольшой степени метформин задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. 13 За счет анорекигенного действия метформин понижает массу тела. Несколько снижает содержание триглицеридов и холестерина в плазме крови. Всасывается из кишечника хорошо. Биодоступность 50-60%. В организме не метаболизируется, с белками плазмы не связывается. Выделяется в основном почками в неизмененном виде. T1/2=1,5-3 ч. Вводится 2-3 раза в день. НБР часто возникают со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диспепсия, металлический привкус во рту, диарея и др.) В отличие от производных сульфонилмочевины при применении метформина гипогликемии развиваются очень редко. Молочнокислый ацидозвозникает лишь у единичных пациентов, но относится к серьезным осложнениям. Чтобы этого избежать, следует использовать препарат в минимально эффективных дозах и не назначать его при почечной недостаточности. Метформин назначают при ИНЗСД, в том числе иногда вместе с глибенкламидом. Есть комбинированный препарат – глибомет. Глюкобай (акарбоза) замедляет всасывание глюкозы в кишечнике. Препарат угнетает интенстинальные -глюкозидазы, замедлячет усвоение углеводов и тем самым снижает поглощение глюкозы из сахаридов. Не вызывает изменение массы тела. П.П. ИНЗСД НБР: тошнота, диарея, метеоризм, боли в эпигастрии. Противопоказания: Повышенная чувствительность к акарбозе, хронические заболевания ЖКТ, протекающие с нарушением всасывания в кишечнике. Беременность Лактация |