9-метилакридин. курсовая. Цели и задачи

• Название: Цели и задачи
• Анкор: 9-метилакридин
• Дата: 07.12.2021
• Размер: 406.99 Kb.
• Имя файла: курсовая.docx
• Тип: Документы; #295375

Оглавление

1.Введение 2

2.Цели и задачи 3

3.Литературный обзор 4

3.1.Свойства и синтез акридина 4

3.2. Общее применение акридина 8

3.3. 9-метилакридина 9

3.4. Методы синтеза 9-замещенных акридинов 10

3.5. Реакционная способность 9-замещенных акридинов 15

3.6. Область применения производных акридина 16

4.Заключение 18

5.Список литературы 19

1. Введение

Актуальность темы.

Акридины один из наиболее давно изучаемых классов гетероциклических соединений, и, учитывая постоянные публикации работ по синтезу и анализу их биологической активности, можно сказать, что это перспективный класс биологически активных веществ. Акридины нашли широкое применение в различных областях практической деятельности человека: их используют в качестве красителей, а также в аналитической химии (в качестве индикаторов). Большое значение они имеют в медицине: это препараты с широким спектром биологической активности, например: противоопухолевые – амсакрин, антидепрессанты – диметакрин, антисептические – риванол, ноотропные – такрин, противомалярийные – акрихин.

Таким образом, акридиновый фрагмент является универсальной фармакофорной группой с широким спектром биологической активности.

Использование разнообразных функционализированных представителей из гетероциклических и ароматических классов соединений дает большой выбор для получения производных акридина и обеспечивает большую вероятность получения новых соединений с целевой фармакологической активностью.

2. Цели и задачи

Целью работы является анализ и изучение методов синтеза, свойств и применения 9-метилакридина.

Для выполнения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• 
  поиск теоретического материала
  
• 
  изучить и осмыслить определённый круг научной литературы
  
• 
  проанализировать изученный материал
  

3. Литературный обзор

В данном обзоре проведен анализ литературных данных по методам синтеза акридина и его производного 9-метилакридина. Так же проанализирована реакционная споосбность и область применения.

1. Свойства и синтез акридина

Акридин — простейший представитель дибенз[b, e]пиридинов[1]. Акридин представляет собой конденсированную систему из одного пиридинового и двух бензольных циклов. Нумерация атомов проведена таким образом: атом азота получает наибольший номер — 10, положения 9 и 10 называют мезо-положениями (схема 1) [2].




Схема 1. Формула акридина

Акридин — светло-желтое кристаллическое вещество с характерным запахом.

Он обладает ароматическими свойствами, однако обратимо димеризуется на свету, легко восстанавливается в акридан (9,10-дигидроакридин) амальгамой Na, Zn в НС1 и на никеле Ренея. Под действием КМnО₄ в щелочной среде и при озонолизе в спирте акридин окисляется в 2,3-хинолиндикарбоновую кислоту, надбензойной кислотой — в N-оксид, способный, подобно N-оксиду пиридина, к реакциям замещения. При нагревании с серой в запаянной трубке при 190 °С образуется 9-тиоакридон, при взаимодействии с сильными минеральными кислотами − хорошо кристаллизующиеся соли акридиния (аналогичные пиридиниевым и хинолиниевым), легко подвергающиеся нуклеофильной атаке в положение 9. В реакции электрофильного замещения акридин вступает с трудом и неоднозначно, поэтому замещенные производные обычно получают из акридона. При нитровании акридина образуется смесь изомерных нитроакридинов с преимущественным содержанием 2-нитроакридина. В реакции с Вr₂ в ССl₄ образуется N-бромакридиний-бромид, в СН₃ СООН — 2-бром- и 2,7-дибромакридин.

Температура плавления 107-110^оС, температура кипения 345-346^оС. Он хорошо растворим в этаноле, диэтиловом эфире, бензоле, малорастворим в воде[3].

Акридин является относительно слабым основанием. Его pKa составляет 5,6 - это очень близко к значению пиридина.

Акридин вызывает раздражение дыхательных путей и кожи. Для акридина характерна триболюминисценция (свечение при трении). Разбавленным растворам присуща синяя флуоресценция, солям акридина в разбавленных растворах - зеленая флуоресценция [4].

Но более распространены синтетические способы получения акридина: реакции конденсации и циклизации.

1. Конденсация дифениламина с карбоновыми кислотами. Для получения акридина используют способ Бернтсена - метод синтеза 5-замещенных акридинов конденсацией диариламинов с карбоновыми кислотами или их производными в условиях кислотного катализа. Дифениламин нагревают с одноосновными карбоновыми кислотами в присутствии ZnCl₂ (схема 2).



Схема 2. Конденсация дифениламина с карбоновой кислотой

4. 
   Циклизация N –фенилантраниловой кислоты (схема 3).
   

N-Фенилантраниловые кислоты являются исходными соединениями для синтеза акридонов. Способ был предложен в 1933г., он основан на циклизации
N-фенилантраниловой кислоты с помощью POCl₃.
Реакция протекает через стадию образования хлорангидрида N-фенилантраниловой кислоты и 9-гидроксиакридина. Конечным продуктом является 9-хлоракридин.
В молекуле 9-хлоракридина атом хлора обладает значительной подвижностью и может быть замещен на атом водорода, гидрокси-, алкокси- или амино- группу[6].

Схема 3. Циклизация N-фенилантраниловой кислоты

Акридин является гетероароматическим соединением. Так как в нем присутствует неподелённая электронная пара атома азота, он проявляет слабые основные и нуклеофильные свойства и образует соли с сильными кислотами и алкилгалогенидами.

Подобно пиридину акридин реагирует с кислотами, с образованием акридиновой соли (схема 4).


Схема 4. Взаимодействие акридина с кислотами

Легко по положению 9 идут реакции нуклеофильного замещения. Так реакция акридина с натрия амидом приводит к образованию 9 –аминоакридина (схема 5) [8].



Схема 5. Взаимодействие акридина с натрия амидом

К действию окислителей акридин устойчив. Под действием калия дихромата в уксусной кислоте происходит окисление акридина до акридона-9, являющегося таутомером (схема 6).



Схема 6. Окисление акридина

Окисление акридина в жестких условиях в щелочной среде затрагивает одно из бензольных ядер с образованием хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты (схема 7) [11].



Схема 7. Окисление акридина в щелочной среде

Восстановление акридина происходит подобно антрацену по наиболее активным мезо-положениям. Так при каталитическом гидрировании акридин восстанавливается в 9,10-дигидроакридин (схема 8).

Схема 8. Каталитическое восстановление акридина

Акридин вступает в реакцию Чичибабина с NaNH₂(схема 9), образуя 9-аминоакридин. Некоторые реагенты (например, KCN, фениллитий) акридин присоединяет, подобно антрацену, в положения 9 и 10, но не вступает в реакцию диенового синтеза. При взаимодействии с метилфенилсульфоном в гексаметаполе [(CH₃)₂N]₃PO акридин образует 9-метилакридин. Более подробно рассмотрим в синтезе 9-метилакридина. С соединениями, содержащими реакционноспособную метиленовую группу, в присутствии щелочных агентов — производные с заместителем в положении 9.



Схема 9. Взаимодействие акридина с NaNH₂ и CH₃NO₂

3.2. Общее применение акридина

Акридин и соединения акридина применяются для производства органических красителей.

В биохимии акридин широко применяется для разделения моно-, ди-, трифосфорных кислот аденозина, для очистки сульфоэфиров, например натриевой соли сульфата индоксила, и очистки сульфатаз [71].

  В микроскопии используют водорастворимый краситель акридиновый красный, его используют для окраски ядер и коллоида по методу Трайна.

Интерес к химии производных акридина обусловлен широким практическим применением их в различных отраслях промышленности. Так, например, производные акридина обладают ярко-выраженной флюоресценцией и хемилюминесценцией, так называемым «холодным свечением». Именно по этой причине соединения данного ряда нашли применение в роли флуоресцентных индикаторов.

Акридиновое ядро является основой некоторых алкалоидов. Известно много синтетических производных акридина, которые являются ценными лекарственными препаратами [14,15,16]. На сегодняшний день в области медицинской химии остаются актуальными вопросы поиска новых производных акридина, в частности, которые обладают антибактериальной и противовирусной активностями. Одним из таких производных является 9-метилакридин.

3.3. 9-метилакридина

9-метилакридин является производным акридина, водород в акридине в положении 9 замещен на метильную группу. Структура 9-метилакридина представлена на схеме 10.



Схема 10. Структурная формула 9-метилакридина

3.4. Методы синтеза 9-замещенных акридинов

Акридин был впервые выделен в прошлом веке из каменноугольной смолы, но со временем ученые научились синтезировать как сам акридин, так и его производные в лабораториях. По мере изучения свойств акридинов и развития науки потребности в акридинах увеличивались. На это повлияло открытие антималярийных, антисептических, противораковых свойств этих производных. Поэтому ученые постоянно синтезируют и исследуют новые производные акридина. Вместе с этим совершенствуются и методы синтеза акридинов. Можно выделить несколько основных способов синтеза акридинового кольца. Реакция Бернтсена [1, 2] является одним из самых простых способов синтезов производных акридина. Эта реакция в настоящее время широко используется химиками, несмотря на жесткие условия. В классическом исполнении эта реакция представляет взаимодействие ароматической или алифатической карбоновой кислоты и дифениламина 1 (схема 11) в присутствии избытка хлорида цинка при 200 – 270 °С в течение 20 ч. В результате получают 9- замещенные акридины 2. В качестве карбоновой кислоты может быть взята муравьиная кислота [3], а также другие кислоты. Могут быть использованы условия микроволнового излучения (MW) [4-7].



Схема 11. Взаимодействие дифениламина с карбоновой кислотой

Попытки ученых оптимизировать реакцию Бернтсена заменой хлорида цинка на фосфорную кислоту не позволили уменьшить температуру реакционной системы. При этом выходы оказались достаточно низкими [8]. Также испытывались другие потенциальные катализаторы при термическом и микроволновом воздействии. Наилучшие результаты были достигнуты с п-толуолсульфоновой кислотой в условиях микроволнового излучения [9].

В качестве стартового материала для синтеза замещенных акридинов 2 могут быть использованы 2-аминоарил кетоны 3, которые при взаимодействии с аринами дают соответствующие акридины (схема 12). Арины генерируют непосредственно в реакции in situ из о-(триметилсилил)фенил трифлата 4. В качестве растворителя наилучшие качества показал ацетонитрил (MeCN). Реакцию инициируют фторидом цезия. Данный метод позволяет с хорошими выходами получить замещенные акридины [11, 12]. Также в синтезе могут быть использованы о-(триметилсилил)фенил трифлаты 4 содержащие заместители в кольце.



Схема 12. Синтез из 2-аминоарилкетона и арина

Производные 2-аминоарил кетонов в частности тозилгидразоны 6 используются в реакции кросс-сочетания с арилгалогенидами 5 для построения акридинового цикла. Данный тип реакции позволяет получить большое разнообразие акридинов 2 замещенных в кольце, но c алкильным заместителем в положении 9 (схема 13). Этот метод удобен для получения 9-метилакридинов. Реакцию проводят в диоксане в присутствии воды, основания (трет-бутилат лития), Pd2(dba)₃ (дибензилиден ацетонид палладия) в качестве источника Pd⁰ и лиганда RuPhos [14].



Схема 13. Синтез 9-метилакридина

Реакция протекает с хорошими выходами. Основным недостатком при поиске условий данного типа реакций является подбор лигандов для катализатора.

2-азидоарилкетоны 7 в присутствии эфирата трехфтористого бора реагируют с бензолом, давая соответствующие 9-замещенные акридины 2 с хорошими выходами (схема 14) [15]



Схема 14. Синтез 9-замещенного акридина из 2-азидоарилкетона

Выход 9-метилакридина достигает 61%.

Так же возможен синтез 9-замещенного акридина из фенилимина 8 в качестве исходного материала с ароматическим азидом 9 и Ac₂O(Схема 15).Выход 9-метилакридина достигает 83%.



Схема 15. Синтез 9-замещенного акридина из фенилимина и азида

Анилины 12 получаемые из 2-бромстирола 10 и 2-хлоранилинов 11 в условиях региоселективной Pd-катализируемой трансформации 2-хлор-N-(2- винилфенил) преобразуют в 9-метилакридины 2 (схема 16).



Схема 16. Синтез 9-метилакридина из анилина

Выход 9-метиакридина может достигать 80%.

Сравнивая способы, всё-таки самым распространённым является способ, представленный на Схеме 11. Рассмотрим её более подробно.

Для синтеза 9-метилакридина нужно сначала синтезировать N-ацетилдифениламин.

Методика синтеза N-ацетилдифениламина 13 заключается в термическом нагреве смеси, состоящей из дифениламина и уксусной кислоты в мольных соотношениях (1:2). В качестве циклизующего агента используется полифосфорная кислота, содержащая 80 % Р₂О₅, которую берут по массе в 4 раза превышающую суммарную массу дифениламина с уксусной кислотой (схема 18).



Схема 18. Синтез N-ацетилдифениамина

При комнатной температуре дифениламин плохо растворяется, смесь получается вязкой с крупинками вещества, перемешивается с трудом, но при нагревании наблюдается растворение дифениламина, смесь становитсягомогенной. Окончание реакции контролируют хроматографически (отсутствие в хроматограмме пятна соответствующего дифениламина).

N-ацетилдифениламин из реакционной смеси не выделяют, и при нагревании происходила циклизация с образованием 9-метилакридина (схема 19).



Схема 19. Циклизация N-ацетилдифениламина

В результате реакции получают 9-метилакридин, который выделяют экстракцией хлороформом либо кислотно-щелочной обработкой. Известно, что при кислотно-щелочной обработке реакционной массы целевое соединение получается более чистым и с более высоким выходом, чем при экстракции. Важно подчеркнуть, что выделение 9-метилакридина из водного раствора ее фосфатных солей после осветления активированным углем производится путем прибавления к раствору соли концентрированного раствора гидроксида калия при интенсивном перемешивании до щелочной среды (особенно при добавлении первых порций раствора щелочи.). Целевой 9-метилакридин выделяется в виде кристаллической массы белого цвета.

9-метилакридин представляет собой светло-желтое мелкокристаллическое вещество. Т_пл=115-116°С, плохо растворим в воде, хорошо в органических растворителях.

3.5. Реакционная способность 9-замещенных акридинов

Для синтеза целевых соединений необходимо рассмотреть реакционную способность производных акридина. Это также помогает подбирать реагенты для проведения реакции и минимизировать побочные продукты. Акридины вступают в типичные для ароматических соединений реакции электрофильного замещения. Особенностью этих реакций является то, что наиболее легко подвержены замещению положения 2 и 8 [52, 53]. Однако данный тип реакций на практике применяется редко. 9-метилакридин 2 легко может быть окислен пиридином хлорхроматом (PCC) до альдегида 14, который может быть использован в реакциях конденсации или восстановлен до спирта (схема 17). Также 9-метилакридин может быть пробромирован N-бромсукцинимидом (NBS), а полученный бромид 15 является ценным алкилирующим агентом [54, 55].



Схема 17. Химические свойства 9-метилакридина

Можно заметить, что в реакции вступает исключительно метильная группа.

3.6. Область применения производных акридина

Производные акридина обладают сильной флуоресценцией и могут найти применение в качестве индикаторов [191–195] и высокоселективных хемосенсоров [196–198]. Таким образом, на основании выполненного анализа литературных источников, можно сделать следующие выводы:

– несмотря на то, что разработано большое количество методов синтеза акридинового цикла, включая как простые методы, так и с использованием специфических катализаторов, по-прежнему оптимальным способом получения акридонов является внутримолекулярная циклизация дифениламин-2-карбоновых кислот в среде ПФК (полифосфорная кислота). Этот метод прост в исполнении, подходит как для промышленного производства, так и для препаративных синтезов. При этом ПФК - доступный и безопасный реагент. Для получения дифениламин карбоновых кислот лучше всего подходит реакция Ульмана-реакция сочетания между арильными галогенидами. Растворителем для проведения этой реакции может быть вода, а в качестве катализатора используются доступные соединения меди [25-30];

– соединения ряда акридинов обладают широким спектром биологической активности и поэтому используются учеными в качестве универсальной фармакофорной группы в дизайне лекарственных препаратов.

3. Заключение

Проведен обзор научной литературы по химическим свойствам, способам получения и использования акридина и его производных.

Была проанализирована и описана методика синтеза 9-метилакридина; произведены описание и анализ реакционной способности 9-метилакридина.

В заключении можно сказать, что акридин и его производные всё еще в полной мере изучаются учеными, разрабатываются новые методики синтеза, усовершенствование старых. Эта фармакопейная группа является востребованной на рынке, так как обладает широкой областью применения в различных сферах человека, таких как медицина и техника.

3. Список литературы