Лекция 23. Биохимия опухолевой ткани
![]()
|
![]() Лекция 23. Биохимия опухолевой тканиДисциплина: Б1.Б.13. Биохимия НГМУ, кафедра медицинской химии Актуальность темыПроблема опухолевого роста (ранней диагностики и лечения) является одной из центральных в современной медицине. В последние десятилетия произошло значительное увеличение частоты онкологических заболеваний. Злокачественные опухоли занимают второе место в списке причин смертности населения.![]() Цель лекции Молекулярно-биологические основы опухолевого роста (химические канцерогены, механизмы опухолевой трансформации)Особенности метаболизма опухолевой тканиИметь представление о механизме действия противоопухолевых лекарственных препаратов-ингибиторов синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот, о биохимических методах диагностики ![]() План лекции ![]() |
Физическая (например, ионизирующая радиация, УФО, ЭМП)
Химическая
Биологическая (например, вирусы, некоторые бактерии)
80-90% всех злокачественных опухолей вызваны химическими канцерогенами
![](img4.jpg)
Химические канцерогены
Доктор Персиваль Потт (18 век): химический канцерогенез - основа в этиологии рака. Связал рак мошонки у трубочистов с длительным контактом кожи с сажей.
В 19 веке была выявлена высокая частота рака кожи у немецких рабочих, имевших длительный контакт с каменоугольной смолой — основным ингредиентом сажи.
Позже было установлено и доказано экспериментальным путём, что канцерогенными веществами, которые содержатся в каменноугольной смоле и саже являются полициклические ароматические углеводороды.
![](img5.jpg)
Химические канцерогены
Многие химические вещества являются проканцерогенами и становятся канцерогенами после метаболической модификации.
Полициклические ароматические углеводороды (например, бензопирен) - продукты неполного сгорания каменного угля, нефти, табака, бытового мусора, выхлопных газов;
основные пищевые источники – копченое, пережаренное мясо;
становятся канцерогенами под действием ферментов детоксикации ксенобиотиков
Ароматические амины – вещества, использующиеся в производстве анилиновых красителей и резиновой промышленности
![](img6.jpg)
Химические канцерогены
Нитрозамины – образуются в результате взаимодействия вторичных аминов с нитритами и нитратами (компоненты пищи)
Алкилирующие агенты (например, винилхлорид, поливинилхлорид)
Неорганические вещества (свинец, кадмий, асбест, хром)
![](img7.jpg)
Биологические канцерогены
Вирусный канцерогенез (экспрессия вирусных генов нарушает регуляцию клеточного цикла)
вирус Эпштейна-Барр – лимфома Ходжкина (30-50% случаев)
вирус папиломы – рак гениталий (около 300 тыс. случаев в год)
вирус гепатита В – рак печени (в 25% случаев в странах Азии и Африки)
Бактериальный канцерогенез
большинство разновидностей рака желудка связано с инфицированием Helicobacter pylori
![](img8.jpg)
Под действием канцерогенов возникают повреждения генетического аппарата клеток – молекулы ДНК (мутации)
Нерепарированные мутации генов белков, участвующих в механизмах регуляции деления и роста клеток – основа опухолевой трансформации
Возможна наследственная предрасположенность, которая значительно увеличивает риск развития опухолей под влиянием канцерогенов:
пигментная ксеродерма (дефект ферментов репарации) сопровождается развитием карциномы кожи на участках, подверженных УФО
![](img9.jpg)
Гены белков, которые играют важную роль в регуляции процессов роста и деления клеток (факторы роста, рецепторы факторов роста, факторы транскрипции, белки сигнальных систем, ингибиторы апоптоза bcl-2 bcl-x) – протоонкогены
Протоонкогены в результате нерепарируемых мутаций превращаются в онкогены
Канцерогенные факторы повышают нерегулируемую активность протоонкогенов
![](img10.jpg)
Гены, подавляющие активность онкогенов, - гены-супрессоры опухолевого роста
Главный представитель – ген, контролирующий синтез белка р53 (белок с молекулярным весом 53кДа)
Р53 регулирует апоптоз, контролируя таким образом активность протоонкогенов (запускает гибель клетки, предотвращая появление вредоносных мутаций, в том числе и опухолеродных)
![](img11.jpg)
Большинство опухолей человека возникают путем ступенчатых изменений, в начале которых лежит инактивация гена р53 путем случайно или индуцированной мутации или инактивации онкогеном (например, онкогены некоторых вирусов инактивируют р53)
«Поломка» процесса апоптоза приводит к накоплению различных мутаций, среди которых – мутации, активирующие проонкогены, которые, в свою очередь, превращаются в онкогены
![](img12.jpg)
либо неадекватная митогенная стимуляции клетки
либо инактивация генов-супрессоров, обеспечивающих профилактику опухолевой трансформации
либо сочетание того и другого (чаще всего)
![](img13.jpg)
Опухоль – результат не повреждения, а неправильной работы генов, которая может быть обусловлена, например, метилированием ДНК Исследования последних лет показали, что в канцерогенезе две составляющие – генетическая и эпигенетическая, причем вклад каждой из них в конкретные формы опухолей человека варьирует в широких пределах. Гены-супрессоры и гены репарации в опухолях инактивированы в результате либо их повреждения, либо метилирования промоторов. Поэтому канцерогенами могут быть не только мутагены, но и другие факторы, воздействующие на клеточный метаболизм (в частности, на метилирование). В отличие от мутаций, которые не обратимы, модификации ДНК, хотя и весьма стабильны, но в принципе обратимы, что позволяет думать о перспективах терапевтического воздействия
![](img14.jpg)
Метаболический атипизм опухолевой ткани
Особенности обмена углеводов
Особенности обмена липидов
Особенности обмена витаминов, микро- и макроэлементов
Синтез атипичных и эмбриональных белков, факторов роста, протеаз
![](img15.jpg)
![](img16.jpg)
Особенности обмена углеводов в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка» глюкозы: Высокая скорость гликолиза для синтеза АТФ
Преобладание анаэробного гликолиза даже в присутствии кислорода (обратный эффект Пастера): чем менее дифференцирована опухоль и чем выше скорость ее роста, тем интенсивнее анаэробный гликолиз (субстратное фосфорилирование АДФ) и слабее окислительное фосфорилирование АДФ
![](img17.jpg)
Какие изменения в опухолевых клетках обеспечивают высокое сродство к глюкозе?
Аномальная изоформа гексокиназы имеет высокое сродство к глюкозе (Км имеет очень низкое значение) и не регулируется инсулином
Аномальная изоформа фосфофруктокиназы не ингибируется АТФ и цитратом
Аномальная изоформа лактатдегидрогеназы имеет высокую активность
Анаэробный гликолиз – источник повышенной секреция лактата (эффект Варбурга) и метаболического ацидоза
![](img18.jpg)
Чрезвычайно высокое сродство опухолевых клеток к глюкозе приводит к глубокой гипогликемии и усилению синтеза глюкозы в печени из аминокислот и лактата (цикл Кори), что приводит к энергетическому дефициту в организме
![](img19.jpg)
Особенности обмена липидов в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка жиров»
Опухолевые клетки интенсивно поглощают из крови свободные жирные кислоты, холестерин и фосфолипиды в составе липопротеинов, которые используются ими в качестве субстратов для построения липидов, входящих в состав цитоплазматических мембран.
В организме человека с опухолевым ростом усиливается липолиз (больной худеет – кахексия) и перекисное окисление липидов. Образующиеся при этом свободные радикалы повреждают ЦПМ , например, мембраны эритроцитов, приводя к гемолизу и анемии.
![](img20.jpg)
Особенности обмена аминокислот и белков в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка азота»
Опухолевые клетки интенсивно извлекают из притекающей крови аминокислоты
В опухолевых клетках в 50 раз интенсивнее идет синтез аминокислот
В опухолевых клетках резко снижена активность ферментов, осуществляющих дезаминирование аминокислот (катаболизм)
В организме человека с онкологическим заболеванием наблюдается отрицательный азотистый баланс за счет активации катаболизма белков
![](img21.jpg)
Особенности обмена нуклеотидов и матричных синтезов в опухолевых клетках
Снижена скорость катаболизма пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов, которые используются как субстраты в синтезе нуклеиновых кислот
Уменьшение содержания гистоновых белков в нуклеопротеидных комплексах (гистоны – супрессоры синтеза ДНК)
Повышена активность ДНК- и РНК-полимераз, идет интенсивный синтез нуклеиновых кислот (репликация и транскрипция), стимулируется синтез как хромосомной, так и митохондриальной ДНК
Повышена активность рибонуклеотидредуктазы (образование дезоксирибонуклеотидов для синтеза ДНК)
Снижена активность нуклеаз
Активация матричных синтезов – необходимое условие для активной пролиферации опухолевых клеток
![](img22.jpg)
Особенности обмена витаминов в опухолевых клетках
Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно.
Многие водорастворимые витамины интенсивно захватываются опухолевыми клетками для образования коферментов и обеспечения биохимических реакций, интенсивного деления и роста клеток.
Можно предположить особенно интенсивный захват опухолевыми клетками фолиевой кислоты и ее коферментов для обеспечения синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.
Различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.
![](img23.jpg)
Особенности обмена микро- и макроэлементов в опухолевых клетках
В ряде опухолей показано обеднение клеток Ca, Na, Mg, Zn и накопление в них K и Cu. При злокачественных новообразованиях часто наблюдается гиперкальциемия. Причины гиперкальциемии:
Синтез опухолевыми клетками паратгормон-подобных пептидов
Метастазирование в кости (слабая корреляция между метастатическим поражением костей и степенью гиперкальциемии)
Последствия гиперкальциемии для организма:
нарушение функции почек (образование камней)
уменьшение секреции паратгормона, нарушение канальцевой реабсорбции кальция, вымывание кальция из костей
![](img24.jpg)
![](img25.jpg)
Синтез атипичных белков
Эктопические гормоны (производство гормонов клетками, которые его обычно не производят):
карцинома легких – АКТГ
карцинома почек - паратгормон
гепатома – хорионический гонадотропин
Аномальные белки
парапротеины – структурно аномальные и функционально неполноценные иммуноглобулины при миеломной болезни (злокачественная опухоль плазматических клеток)
![](img26.jpg)
Синтез эмбриональных белков
α-фетопротеин (у плода связывает и транспортирует незаменимые жирные кислоты, защищает от иммунного отторжения)
теломераза (фермент, достраивающий теломеры – концевые участки хромосом, которые укорачиваются при каждой репликации и являются фактором, лимитирующим количество делений клетки; за счет работы этого фермента клетка становится бессмертной)
![](img27.jpg)
Синтез протеаз
Протеазы расщепляют компоненты межклеточного матрикса и базальных мембран, обеспечивая инвазивный рост и метастазирование
Коллагеназа
Катепсин В (активатор проколлагеназы и металлопротеаз)
Гепараза
Плазмин
![](img28.jpg)
Синтез факторов роста
Усилен синтез факторов роста сосудистого эндотелия – факторов ангиогенеза, что является ключевым звеном в прогрессии опухоли
Способность синтезировать гормоны и факторы роста, а также рецепторное «упрощение» позволяют опухолевой клетке «ускользать» от регуляторного влияния организма в целом и переходить на паракринно-аутокринный механизм регуляции клеточного деления и роста, приобретая таким образом «автономность».
![](img29.jpg)
Изменен состав, структура, количество гликопротеинов ЦПМ (интегриновых и адгезивных белков), что лежит в основе нарушения межклеточных взаимодействий, нерегулируемого размножения, метастазирования и лекарственной устойчивости:
фибронектина (связывает клетки с компонентами межклеточного матрикса)
кадгерина (образует межклеточные связи)
катенина (связывает кадгерин с цитоскелетом, является компонентом сигнальных систем и регулирует пролиферацию в комплексе с АРС-белком)
Р-гликопротеина (транспортная АТФ-аза, экскретирующая ионы хлора и гидрофобные ксенобиотики, включая противоопухолевые лекарственные препараты)
![](img30.jpg)
Повышена проницаемость ЦПМ
Повышен отрицательный заряд ЦПМ, снижено количество кальция, участвующего в межклеточных взаимодействиях
Рецепторное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов к ряду гормонов, поэтому клетка теряет способность реагировать на регуляторное воздействие со стороны организма)
Антигенное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов главного комплекса гистосовместимости, что способствует «ускользанию» от надзора имунной системы)
![](img31.jpg)
Биохимические основы диагностики опухолей
Онкомаркёры
![](img32.jpg)
Онкомаркёры
Опухолевые маркёры (онкомаркёры) – соединения, которые синтезируются опухолевыми клетками или клетками нормальных тканей в ответ на рост опухоли. Онкомаркёрами могут быть
Атипичные и эмбриональные белки, т.е. продукты аномальной экспрессии генома опухолевой клетки (например, онкофетальные белки, эктопические гормоны)
Нормальные белки, но продуцируемые опухолевыми клетками в больших количествах (например, простатоспецифический антиген)
Ферменты (например, щелочная фосфатаза при метастазировании опухолей в печень)
![](img33.jpg)
Онкомаркёры
Необходимо иметь в виду, что во многих случаях при ряде патологических состояний, не связанных с ростом опухоли, отмечается неспецифическое, часто незначительное повышение уровня маркёра Идеальный маркёр может использоваться для:
Скрининга
Диагностики
Оценки прогноза
Мониторинга лечения
Дальнейшего наблюдения с целью выявления рецидивов
Многие маркёры с успехом применяются для нескольких целей одновременно, но всем требованиям отвечает хорионический гонадотропин – маркёр хориокарциномы (злокачественная пролиферация ворсин хориона). Этот маркёр является и исключительно чувствительным: позволяет обнаружить опухоли массой всего 1 мг (105 клеток)
![](img34.jpg)
Онкомаркёры: примеры Карциноэмбриональный антиген – диагностика рака прямой кишки
низкая специфичность: повышается при заболеваниях печени, поджелудочной железы, воспалительных заболеваниях кишечника
низкая чувствительность не позволяет использовать его для скрининга
концентрация в плазме слабо коррелирует с размером опухоли
![](img35.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Парапротеины – диагностика миеломной болезни
концентрация в плазме и моче хорошо коррелирует с размером опухоли
снижение их количества – хороший показатель эффективности лечения
![](img36.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Альфа-фетопротеин – диагностика рак печени и тератомы яичка
повышен у большинства пациентов с циррозом, но при наличии цирроза и концентрации α-ФП более 500 мкг/л диагноз гепатоцеллюлярной карциномы не вызывает сомнения
при тератоме яичка может эффективно использоваться для оценки прогноза, определения стадии заболевания и мониторинга лечения
![](img37.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Простатоспецифический антиген – диагностика рака предстательной железы
чувствительность и специфичность ограничены тем, что присутствует в плазме в норме, его концентрация повышена у людей пожилого возраста и при доброкачественной гипертрофии предстательной железы
вероятность рака значительно повышается при уровне ПСА более 10 мкг/л (норма до 4 мкг/л)
совершенствуются методы определения связанного и свободного ПСА (количество связанного ПСА увеличивается при раке)
![](img38.jpg)
Биохимические основы противоопухолевой терапии
Ингибиторы синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот
Молекулярная таргетная терапия
Направленный транспорт лекарственных препаратов
Генная терапия
![](img39.jpg)
Ингибиторы синтеза нуклеотидов (антиметаболиты):
Метотрексат (производное фолиевой кислоты) – конкурентный ингибитор Н2-фолатредуктазы в синтезе тимидиновых нуклеотидов
5-фторурацил – может использоваться в синтезе дУМФ и образовывать неактивный комплекс с тимидилсинтазой и метилен-Н4-фолатом, ингибируя синтез тимидиновых нуклеотидов
![](img40.jpg)
Ингибиторы репликации и транскрипции
Алкилирующие агенты (циклофосфан) – образуют связи с основаниями в ДНК, внутри- и межцепочечные сшивки, нарушают репликацию
Антибиотики (доксорубицин) – внедряется между основаниями ДНК, вызывают одно- и двухцепочечные разрывы, генерируют свободные радикалы
Митотические яды
Алкалоиды Vinca (винкристин и винбластин) - ингибиторы тубулина - белка микротрубочек
![](img41.jpg)
Таргетная терапия – воздействие на молекулярные механизмы заболевания, например в лечении рака молочной железы:
препараты, блокирующие рецепторы эстрогена на гормон-зависимых опухолевых клетках молочной железы
препараты, ингибирующие ароматазу
Направленная доставка лекарств в опухолевые клетки
для доставки используют лиганды к мембранным антигенам, экспрессия которых выше в опухолевых клетках, чем в нормальных
![](img42.jpg)
Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспондин), ингибиторы металлопротеаз
Генная терапия: выделение клеток у пациента, включение в клетки «лечебных» генов, которые увеличивают иммуногенность опухоли и способствуют её уничтожению (например, ген фактора некроза опухоли), реимплантация клеток больному
![](img43.jpg)
Задание для самостоятельной работы
Используя учебник и интернет-ресурсы, найдите дополнительную информацию по вопросам:
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
![](img4.jpg)
![](img5.jpg)
основные пищевые источники – копченое, пережаренное мясо;
становятся канцерогенами под действием ферментов детоксикации ксенобиотиков
Ароматические амины – вещества, использующиеся в производстве анилиновых красителей и резиновой промышленности
![](img6.jpg)
Химические канцерогены
Нитрозамины – образуются в результате взаимодействия вторичных аминов с нитритами и нитратами (компоненты пищи)
Алкилирующие агенты (например, винилхлорид, поливинилхлорид)
Неорганические вещества (свинец, кадмий, асбест, хром)
![](img7.jpg)
Биологические канцерогены
Вирусный канцерогенез (экспрессия вирусных генов нарушает регуляцию клеточного цикла)
вирус Эпштейна-Барр – лимфома Ходжкина (30-50% случаев)
вирус папиломы – рак гениталий (около 300 тыс. случаев в год)
вирус гепатита В – рак печени (в 25% случаев в странах Азии и Африки)
Бактериальный канцерогенез
большинство разновидностей рака желудка связано с инфицированием Helicobacter pylori
![](img8.jpg)
Под действием канцерогенов возникают повреждения генетического аппарата клеток – молекулы ДНК (мутации)
Нерепарированные мутации генов белков, участвующих в механизмах регуляции деления и роста клеток – основа опухолевой трансформации
Возможна наследственная предрасположенность, которая значительно увеличивает риск развития опухолей под влиянием канцерогенов:
пигментная ксеродерма (дефект ферментов репарации) сопровождается развитием карциномы кожи на участках, подверженных УФО
![](img9.jpg)
Гены белков, которые играют важную роль в регуляции процессов роста и деления клеток (факторы роста, рецепторы факторов роста, факторы транскрипции, белки сигнальных систем, ингибиторы апоптоза bcl-2 bcl-x) – протоонкогены
Протоонкогены в результате нерепарируемых мутаций превращаются в онкогены
Канцерогенные факторы повышают нерегулируемую активность протоонкогенов
![](img10.jpg)
Гены, подавляющие активность онкогенов, - гены-супрессоры опухолевого роста
Главный представитель – ген, контролирующий синтез белка р53 (белок с молекулярным весом 53кДа)
Р53 регулирует апоптоз, контролируя таким образом активность протоонкогенов (запускает гибель клетки, предотвращая появление вредоносных мутаций, в том числе и опухолеродных)
![](img11.jpg)
Большинство опухолей человека возникают путем ступенчатых изменений, в начале которых лежит инактивация гена р53 путем случайно или индуцированной мутации или инактивации онкогеном (например, онкогены некоторых вирусов инактивируют р53)
«Поломка» процесса апоптоза приводит к накоплению различных мутаций, среди которых – мутации, активирующие проонкогены, которые, в свою очередь, превращаются в онкогены
![](img12.jpg)
либо неадекватная митогенная стимуляции клетки
либо инактивация генов-супрессоров, обеспечивающих профилактику опухолевой трансформации
либо сочетание того и другого (чаще всего)
![](img13.jpg)
Опухоль – результат не повреждения, а неправильной работы генов, которая может быть обусловлена, например, метилированием ДНК Исследования последних лет показали, что в канцерогенезе две составляющие – генетическая и эпигенетическая, причем вклад каждой из них в конкретные формы опухолей человека варьирует в широких пределах. Гены-супрессоры и гены репарации в опухолях инактивированы в результате либо их повреждения, либо метилирования промоторов. Поэтому канцерогенами могут быть не только мутагены, но и другие факторы, воздействующие на клеточный метаболизм (в частности, на метилирование). В отличие от мутаций, которые не обратимы, модификации ДНК, хотя и весьма стабильны, но в принципе обратимы, что позволяет думать о перспективах терапевтического воздействия
![](img14.jpg)
Метаболический атипизм опухолевой ткани
Особенности обмена углеводов
Особенности обмена липидов
Особенности обмена витаминов, микро- и макроэлементов
Синтез атипичных и эмбриональных белков, факторов роста, протеаз
![](img15.jpg)
![](img16.jpg)
Особенности обмена углеводов в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка» глюкозы: Высокая скорость гликолиза для синтеза АТФ
Преобладание анаэробного гликолиза даже в присутствии кислорода (обратный эффект Пастера): чем менее дифференцирована опухоль и чем выше скорость ее роста, тем интенсивнее анаэробный гликолиз (субстратное фосфорилирование АДФ) и слабее окислительное фосфорилирование АДФ
![](img17.jpg)
Какие изменения в опухолевых клетках обеспечивают высокое сродство к глюкозе?
Аномальная изоформа гексокиназы имеет высокое сродство к глюкозе (Км имеет очень низкое значение) и не регулируется инсулином
Аномальная изоформа фосфофруктокиназы не ингибируется АТФ и цитратом
Аномальная изоформа лактатдегидрогеназы имеет высокую активность
Анаэробный гликолиз – источник повышенной секреция лактата (эффект Варбурга) и метаболического ацидоза
![](img18.jpg)
Чрезвычайно высокое сродство опухолевых клеток к глюкозе приводит к глубокой гипогликемии и усилению синтеза глюкозы в печени из аминокислот и лактата (цикл Кори), что приводит к энергетическому дефициту в организме
![](img19.jpg)
Особенности обмена липидов в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка жиров»
Опухолевые клетки интенсивно поглощают из крови свободные жирные кислоты, холестерин и фосфолипиды в составе липопротеинов, которые используются ими в качестве субстратов для построения липидов, входящих в состав цитоплазматических мембран.
В организме человека с опухолевым ростом усиливается липолиз (больной худеет – кахексия) и перекисное окисление липидов. Образующиеся при этом свободные радикалы повреждают ЦПМ , например, мембраны эритроцитов, приводя к гемолизу и анемии.
![](img20.jpg)
Особенности обмена аминокислот и белков в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка азота»
Опухолевые клетки интенсивно извлекают из притекающей крови аминокислоты
В опухолевых клетках в 50 раз интенсивнее идет синтез аминокислот
В опухолевых клетках резко снижена активность ферментов, осуществляющих дезаминирование аминокислот (катаболизм)
В организме человека с онкологическим заболеванием наблюдается отрицательный азотистый баланс за счет активации катаболизма белков
![](img21.jpg)
Особенности обмена нуклеотидов и матричных синтезов в опухолевых клетках
Снижена скорость катаболизма пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов, которые используются как субстраты в синтезе нуклеиновых кислот
Уменьшение содержания гистоновых белков в нуклеопротеидных комплексах (гистоны – супрессоры синтеза ДНК)
Повышена активность ДНК- и РНК-полимераз, идет интенсивный синтез нуклеиновых кислот (репликация и транскрипция), стимулируется синтез как хромосомной, так и митохондриальной ДНК
Повышена активность рибонуклеотидредуктазы (образование дезоксирибонуклеотидов для синтеза ДНК)
Снижена активность нуклеаз
Активация матричных синтезов – необходимое условие для активной пролиферации опухолевых клеток
![](img22.jpg)
Особенности обмена витаминов в опухолевых клетках
Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно.
Многие водорастворимые витамины интенсивно захватываются опухолевыми клетками для образования коферментов и обеспечения биохимических реакций, интенсивного деления и роста клеток.
Можно предположить особенно интенсивный захват опухолевыми клетками фолиевой кислоты и ее коферментов для обеспечения синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.
Различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.
![](img23.jpg)
Особенности обмена микро- и макроэлементов в опухолевых клетках
В ряде опухолей показано обеднение клеток Ca, Na, Mg, Zn и накопление в них K и Cu. При злокачественных новообразованиях часто наблюдается гиперкальциемия. Причины гиперкальциемии:
Синтез опухолевыми клетками паратгормон-подобных пептидов
Метастазирование в кости (слабая корреляция между метастатическим поражением костей и степенью гиперкальциемии)
Последствия гиперкальциемии для организма:
нарушение функции почек (образование камней)
уменьшение секреции паратгормона, нарушение канальцевой реабсорбции кальция, вымывание кальция из костей
![](img24.jpg)
![](img25.jpg)
Синтез атипичных белков
Эктопические гормоны (производство гормонов клетками, которые его обычно не производят):
карцинома легких – АКТГ
карцинома почек - паратгормон
гепатома – хорионический гонадотропин
Аномальные белки
парапротеины – структурно аномальные и функционально неполноценные иммуноглобулины при миеломной болезни (злокачественная опухоль плазматических клеток)
![](img26.jpg)
Синтез эмбриональных белков
α-фетопротеин (у плода связывает и транспортирует незаменимые жирные кислоты, защищает от иммунного отторжения)
теломераза (фермент, достраивающий теломеры – концевые участки хромосом, которые укорачиваются при каждой репликации и являются фактором, лимитирующим количество делений клетки; за счет работы этого фермента клетка становится бессмертной)
![](img27.jpg)
Синтез протеаз
Протеазы расщепляют компоненты межклеточного матрикса и базальных мембран, обеспечивая инвазивный рост и метастазирование
Коллагеназа
Катепсин В (активатор проколлагеназы и металлопротеаз)
Гепараза
Плазмин
![](img28.jpg)
Синтез факторов роста
Усилен синтез факторов роста сосудистого эндотелия – факторов ангиогенеза, что является ключевым звеном в прогрессии опухоли
Способность синтезировать гормоны и факторы роста, а также рецепторное «упрощение» позволяют опухолевой клетке «ускользать» от регуляторного влияния организма в целом и переходить на паракринно-аутокринный механизм регуляции клеточного деления и роста, приобретая таким образом «автономность».
![](img29.jpg)
Изменен состав, структура, количество гликопротеинов ЦПМ (интегриновых и адгезивных белков), что лежит в основе нарушения межклеточных взаимодействий, нерегулируемого размножения, метастазирования и лекарственной устойчивости:
фибронектина (связывает клетки с компонентами межклеточного матрикса)
кадгерина (образует межклеточные связи)
катенина (связывает кадгерин с цитоскелетом, является компонентом сигнальных систем и регулирует пролиферацию в комплексе с АРС-белком)
Р-гликопротеина (транспортная АТФ-аза, экскретирующая ионы хлора и гидрофобные ксенобиотики, включая противоопухолевые лекарственные препараты)
![](img30.jpg)
Повышена проницаемость ЦПМ
Повышен отрицательный заряд ЦПМ, снижено количество кальция, участвующего в межклеточных взаимодействиях
Рецепторное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов к ряду гормонов, поэтому клетка теряет способность реагировать на регуляторное воздействие со стороны организма)
Антигенное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов главного комплекса гистосовместимости, что способствует «ускользанию» от надзора имунной системы)
![](img31.jpg)
Биохимические основы диагностики опухолей
Онкомаркёры
![](img32.jpg)
Онкомаркёры
Опухолевые маркёры (онкомаркёры) – соединения, которые синтезируются опухолевыми клетками или клетками нормальных тканей в ответ на рост опухоли. Онкомаркёрами могут быть
Атипичные и эмбриональные белки, т.е. продукты аномальной экспрессии генома опухолевой клетки (например, онкофетальные белки, эктопические гормоны)
Нормальные белки, но продуцируемые опухолевыми клетками в больших количествах (например, простатоспецифический антиген)
Ферменты (например, щелочная фосфатаза при метастазировании опухолей в печень)
![](img33.jpg)
Онкомаркёры
Необходимо иметь в виду, что во многих случаях при ряде патологических состояний, не связанных с ростом опухоли, отмечается неспецифическое, часто незначительное повышение уровня маркёра Идеальный маркёр может использоваться для:
Скрининга
Диагностики
Оценки прогноза
Мониторинга лечения
Дальнейшего наблюдения с целью выявления рецидивов
Многие маркёры с успехом применяются для нескольких целей одновременно, но всем требованиям отвечает хорионический гонадотропин – маркёр хориокарциномы (злокачественная пролиферация ворсин хориона). Этот маркёр является и исключительно чувствительным: позволяет обнаружить опухоли массой всего 1 мг (105 клеток)
![](img34.jpg)
Онкомаркёры: примеры Карциноэмбриональный антиген – диагностика рака прямой кишки
низкая специфичность: повышается при заболеваниях печени, поджелудочной железы, воспалительных заболеваниях кишечника
низкая чувствительность не позволяет использовать его для скрининга
концентрация в плазме слабо коррелирует с размером опухоли
![](img35.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Парапротеины – диагностика миеломной болезни
концентрация в плазме и моче хорошо коррелирует с размером опухоли
снижение их количества – хороший показатель эффективности лечения
![](img36.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Альфа-фетопротеин – диагностика рак печени и тератомы яичка
повышен у большинства пациентов с циррозом, но при наличии цирроза и концентрации α-ФП более 500 мкг/л диагноз гепатоцеллюлярной карциномы не вызывает сомнения
при тератоме яичка может эффективно использоваться для оценки прогноза, определения стадии заболевания и мониторинга лечения
![](img37.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Простатоспецифический антиген – диагностика рака предстательной железы
чувствительность и специфичность ограничены тем, что присутствует в плазме в норме, его концентрация повышена у людей пожилого возраста и при доброкачественной гипертрофии предстательной железы
вероятность рака значительно повышается при уровне ПСА более 10 мкг/л (норма до 4 мкг/л)
совершенствуются методы определения связанного и свободного ПСА (количество связанного ПСА увеличивается при раке)
![](img38.jpg)
Биохимические основы противоопухолевой терапии
Ингибиторы синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот
Молекулярная таргетная терапия
Направленный транспорт лекарственных препаратов
Генная терапия
![](img39.jpg)
Ингибиторы синтеза нуклеотидов (антиметаболиты):
Метотрексат (производное фолиевой кислоты) – конкурентный ингибитор Н2-фолатредуктазы в синтезе тимидиновых нуклеотидов
5-фторурацил – может использоваться в синтезе дУМФ и образовывать неактивный комплекс с тимидилсинтазой и метилен-Н4-фолатом, ингибируя синтез тимидиновых нуклеотидов
![](img40.jpg)
Ингибиторы репликации и транскрипции
Алкилирующие агенты (циклофосфан) – образуют связи с основаниями в ДНК, внутри- и межцепочечные сшивки, нарушают репликацию
Антибиотики (доксорубицин) – внедряется между основаниями ДНК, вызывают одно- и двухцепочечные разрывы, генерируют свободные радикалы
Митотические яды
Алкалоиды Vinca (винкристин и винбластин) - ингибиторы тубулина - белка микротрубочек
![](img41.jpg)
Таргетная терапия – воздействие на молекулярные механизмы заболевания, например в лечении рака молочной железы:
препараты, блокирующие рецепторы эстрогена на гормон-зависимых опухолевых клетках молочной железы
препараты, ингибирующие ароматазу
Направленная доставка лекарств в опухолевые клетки
для доставки используют лиганды к мембранным антигенам, экспрессия которых выше в опухолевых клетках, чем в нормальных
![](img42.jpg)
Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспондин), ингибиторы металлопротеаз
Генная терапия: выделение клеток у пациента, включение в клетки «лечебных» генов, которые увеличивают иммуногенность опухоли и способствуют её уничтожению (например, ген фактора некроза опухоли), реимплантация клеток больному
![](img43.jpg)
Задание для самостоятельной работы
Используя учебник и интернет-ресурсы, найдите дополнительную информацию по вопросам:
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
![](img10.jpg)
Главный представитель – ген, контролирующий синтез белка р53 (белок с молекулярным весом 53кДа)
Р53 регулирует апоптоз, контролируя таким образом активность протоонкогенов (запускает гибель клетки, предотвращая появление вредоносных мутаций, в том числе и опухолеродных)
![](img11.jpg)
Большинство опухолей человека возникают путем ступенчатых изменений, в начале которых лежит инактивация гена р53 путем случайно или индуцированной мутации или инактивации онкогеном (например, онкогены некоторых вирусов инактивируют р53)
«Поломка» процесса апоптоза приводит к накоплению различных мутаций, среди которых – мутации, активирующие проонкогены, которые, в свою очередь, превращаются в онкогены
![](img12.jpg)
либо неадекватная митогенная стимуляции клетки
либо инактивация генов-супрессоров, обеспечивающих профилактику опухолевой трансформации
либо сочетание того и другого (чаще всего)
![](img13.jpg)
Опухоль – результат не повреждения, а неправильной работы генов, которая может быть обусловлена, например, метилированием ДНК
Исследования последних лет показали, что в канцерогенезе две составляющие – генетическая и эпигенетическая, причем вклад каждой из них в конкретные формы опухолей человека варьирует в широких пределах. Гены-супрессоры и гены репарации в опухолях инактивированы в результате либо их повреждения, либо метилирования промоторов. Поэтому канцерогенами могут быть не только мутагены, но и другие факторы, воздействующие на клеточный метаболизм (в частности, на метилирование). В отличие от мутаций, которые не обратимы, модификации ДНК, хотя и весьма стабильны, но в принципе обратимы, что позволяет думать о перспективах терапевтического воздействия
![](img14.jpg)
Метаболический атипизм опухолевой ткани
Особенности обмена углеводов
Особенности обмена липидов
Особенности обмена витаминов, микро- и макроэлементов
Синтез атипичных и эмбриональных белков, факторов роста, протеаз
![](img15.jpg)
![](img16.jpg)
Особенности обмена углеводов в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка» глюкозы: Высокая скорость гликолиза для синтеза АТФ
Преобладание анаэробного гликолиза даже в присутствии кислорода (обратный эффект Пастера): чем менее дифференцирована опухоль и чем выше скорость ее роста, тем интенсивнее анаэробный гликолиз (субстратное фосфорилирование АДФ) и слабее окислительное фосфорилирование АДФ
![](img17.jpg)
Какие изменения в опухолевых клетках обеспечивают высокое сродство к глюкозе?
Аномальная изоформа гексокиназы имеет высокое сродство к глюкозе (Км имеет очень низкое значение) и не регулируется инсулином
Аномальная изоформа фосфофруктокиназы не ингибируется АТФ и цитратом
Аномальная изоформа лактатдегидрогеназы имеет высокую активность
Анаэробный гликолиз – источник повышенной секреция лактата (эффект Варбурга) и метаболического ацидоза
![](img18.jpg)
Чрезвычайно высокое сродство опухолевых клеток к глюкозе приводит к глубокой гипогликемии и усилению синтеза глюкозы в печени из аминокислот и лактата (цикл Кори), что приводит к энергетическому дефициту в организме
![](img19.jpg)
Особенности обмена липидов в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка жиров»
Опухолевые клетки интенсивно поглощают из крови свободные жирные кислоты, холестерин и фосфолипиды в составе липопротеинов, которые используются ими в качестве субстратов для построения липидов, входящих в состав цитоплазматических мембран.
В организме человека с опухолевым ростом усиливается липолиз (больной худеет – кахексия) и перекисное окисление липидов. Образующиеся при этом свободные радикалы повреждают ЦПМ , например, мембраны эритроцитов, приводя к гемолизу и анемии.
![](img20.jpg)
Особенности обмена аминокислот и белков в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка азота»
Опухолевые клетки интенсивно извлекают из притекающей крови аминокислоты
В опухолевых клетках в 50 раз интенсивнее идет синтез аминокислот
В опухолевых клетках резко снижена активность ферментов, осуществляющих дезаминирование аминокислот (катаболизм)
В организме человека с онкологическим заболеванием наблюдается отрицательный азотистый баланс за счет активации катаболизма белков
![](img21.jpg)
Особенности обмена нуклеотидов и матричных синтезов в опухолевых клетках
Снижена скорость катаболизма пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов, которые используются как субстраты в синтезе нуклеиновых кислот
Уменьшение содержания гистоновых белков в нуклеопротеидных комплексах (гистоны – супрессоры синтеза ДНК)
Повышена активность ДНК- и РНК-полимераз, идет интенсивный синтез нуклеиновых кислот (репликация и транскрипция), стимулируется синтез как хромосомной, так и митохондриальной ДНК
Повышена активность рибонуклеотидредуктазы (образование дезоксирибонуклеотидов для синтеза ДНК)
Снижена активность нуклеаз
Активация матричных синтезов – необходимое условие для активной пролиферации опухолевых клеток
![](img22.jpg)
Особенности обмена витаминов в опухолевых клетках
Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно.
Многие водорастворимые витамины интенсивно захватываются опухолевыми клетками для образования коферментов и обеспечения биохимических реакций, интенсивного деления и роста клеток.
Можно предположить особенно интенсивный захват опухолевыми клетками фолиевой кислоты и ее коферментов для обеспечения синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.
Различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.
![](img23.jpg)
Особенности обмена микро- и макроэлементов в опухолевых клетках
В ряде опухолей показано обеднение клеток Ca, Na, Mg, Zn и накопление в них K и Cu. При злокачественных новообразованиях часто наблюдается гиперкальциемия. Причины гиперкальциемии:
Синтез опухолевыми клетками паратгормон-подобных пептидов
Метастазирование в кости (слабая корреляция между метастатическим поражением костей и степенью гиперкальциемии)
Последствия гиперкальциемии для организма:
нарушение функции почек (образование камней)
уменьшение секреции паратгормона, нарушение канальцевой реабсорбции кальция, вымывание кальция из костей
![](img24.jpg)
![](img25.jpg)
Синтез атипичных белков
Эктопические гормоны (производство гормонов клетками, которые его обычно не производят):
карцинома легких – АКТГ
карцинома почек - паратгормон
гепатома – хорионический гонадотропин
Аномальные белки
парапротеины – структурно аномальные и функционально неполноценные иммуноглобулины при миеломной болезни (злокачественная опухоль плазматических клеток)
![](img26.jpg)
Синтез эмбриональных белков
α-фетопротеин (у плода связывает и транспортирует незаменимые жирные кислоты, защищает от иммунного отторжения)
теломераза (фермент, достраивающий теломеры – концевые участки хромосом, которые укорачиваются при каждой репликации и являются фактором, лимитирующим количество делений клетки; за счет работы этого фермента клетка становится бессмертной)
![](img27.jpg)
Синтез протеаз
Протеазы расщепляют компоненты межклеточного матрикса и базальных мембран, обеспечивая инвазивный рост и метастазирование
Коллагеназа
Катепсин В (активатор проколлагеназы и металлопротеаз)
Гепараза
Плазмин
![](img28.jpg)
Синтез факторов роста
Усилен синтез факторов роста сосудистого эндотелия – факторов ангиогенеза, что является ключевым звеном в прогрессии опухоли
Способность синтезировать гормоны и факторы роста, а также рецепторное «упрощение» позволяют опухолевой клетке «ускользать» от регуляторного влияния организма в целом и переходить на паракринно-аутокринный механизм регуляции клеточного деления и роста, приобретая таким образом «автономность».
![](img29.jpg)
Изменен состав, структура, количество гликопротеинов ЦПМ (интегриновых и адгезивных белков), что лежит в основе нарушения межклеточных взаимодействий, нерегулируемого размножения, метастазирования и лекарственной устойчивости:
фибронектина (связывает клетки с компонентами межклеточного матрикса)
кадгерина (образует межклеточные связи)
катенина (связывает кадгерин с цитоскелетом, является компонентом сигнальных систем и регулирует пролиферацию в комплексе с АРС-белком)
Р-гликопротеина (транспортная АТФ-аза, экскретирующая ионы хлора и гидрофобные ксенобиотики, включая противоопухолевые лекарственные препараты)
![](img30.jpg)
Повышена проницаемость ЦПМ
Повышен отрицательный заряд ЦПМ, снижено количество кальция, участвующего в межклеточных взаимодействиях
Рецепторное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов к ряду гормонов, поэтому клетка теряет способность реагировать на регуляторное воздействие со стороны организма)
Антигенное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов главного комплекса гистосовместимости, что способствует «ускользанию» от надзора имунной системы)
![](img31.jpg)
Биохимические основы диагностики опухолей
Онкомаркёры
![](img32.jpg)
Онкомаркёры
Опухолевые маркёры (онкомаркёры) – соединения, которые синтезируются опухолевыми клетками или клетками нормальных тканей в ответ на рост опухоли. Онкомаркёрами могут быть
Атипичные и эмбриональные белки, т.е. продукты аномальной экспрессии генома опухолевой клетки (например, онкофетальные белки, эктопические гормоны)
Нормальные белки, но продуцируемые опухолевыми клетками в больших количествах (например, простатоспецифический антиген)
Ферменты (например, щелочная фосфатаза при метастазировании опухолей в печень)
![](img33.jpg)
Онкомаркёры
Необходимо иметь в виду, что во многих случаях при ряде патологических состояний, не связанных с ростом опухоли, отмечается неспецифическое, часто незначительное повышение уровня маркёра Идеальный маркёр может использоваться для:
Скрининга
Диагностики
Оценки прогноза
Мониторинга лечения
Дальнейшего наблюдения с целью выявления рецидивов
Многие маркёры с успехом применяются для нескольких целей одновременно, но всем требованиям отвечает хорионический гонадотропин – маркёр хориокарциномы (злокачественная пролиферация ворсин хориона). Этот маркёр является и исключительно чувствительным: позволяет обнаружить опухоли массой всего 1 мг (105 клеток)
![](img34.jpg)
Онкомаркёры: примеры Карциноэмбриональный антиген – диагностика рака прямой кишки
низкая специфичность: повышается при заболеваниях печени, поджелудочной железы, воспалительных заболеваниях кишечника
низкая чувствительность не позволяет использовать его для скрининга
концентрация в плазме слабо коррелирует с размером опухоли
![](img35.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Парапротеины – диагностика миеломной болезни
концентрация в плазме и моче хорошо коррелирует с размером опухоли
снижение их количества – хороший показатель эффективности лечения
![](img36.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Альфа-фетопротеин – диагностика рак печени и тератомы яичка
повышен у большинства пациентов с циррозом, но при наличии цирроза и концентрации α-ФП более 500 мкг/л диагноз гепатоцеллюлярной карциномы не вызывает сомнения
при тератоме яичка может эффективно использоваться для оценки прогноза, определения стадии заболевания и мониторинга лечения
![](img37.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Простатоспецифический антиген – диагностика рака предстательной железы
чувствительность и специфичность ограничены тем, что присутствует в плазме в норме, его концентрация повышена у людей пожилого возраста и при доброкачественной гипертрофии предстательной железы
вероятность рака значительно повышается при уровне ПСА более 10 мкг/л (норма до 4 мкг/л)
совершенствуются методы определения связанного и свободного ПСА (количество связанного ПСА увеличивается при раке)
![](img38.jpg)
Биохимические основы противоопухолевой терапии
Ингибиторы синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот
Молекулярная таргетная терапия
Направленный транспорт лекарственных препаратов
Генная терапия
![](img39.jpg)
Ингибиторы синтеза нуклеотидов (антиметаболиты):
Метотрексат (производное фолиевой кислоты) – конкурентный ингибитор Н2-фолатредуктазы в синтезе тимидиновых нуклеотидов
5-фторурацил – может использоваться в синтезе дУМФ и образовывать неактивный комплекс с тимидилсинтазой и метилен-Н4-фолатом, ингибируя синтез тимидиновых нуклеотидов
![](img40.jpg)
Ингибиторы репликации и транскрипции
Алкилирующие агенты (циклофосфан) – образуют связи с основаниями в ДНК, внутри- и межцепочечные сшивки, нарушают репликацию
Антибиотики (доксорубицин) – внедряется между основаниями ДНК, вызывают одно- и двухцепочечные разрывы, генерируют свободные радикалы
Митотические яды
Алкалоиды Vinca (винкристин и винбластин) - ингибиторы тубулина - белка микротрубочек
![](img41.jpg)
Таргетная терапия – воздействие на молекулярные механизмы заболевания, например в лечении рака молочной железы:
препараты, блокирующие рецепторы эстрогена на гормон-зависимых опухолевых клетках молочной железы
препараты, ингибирующие ароматазу
Направленная доставка лекарств в опухолевые клетки
для доставки используют лиганды к мембранным антигенам, экспрессия которых выше в опухолевых клетках, чем в нормальных
![](img42.jpg)
Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспондин), ингибиторы металлопротеаз
Генная терапия: выделение клеток у пациента, включение в клетки «лечебных» генов, которые увеличивают иммуногенность опухоли и способствуют её уничтожению (например, ген фактора некроза опухоли), реимплантация клеток больному
![](img43.jpg)
Задание для самостоятельной работы
Используя учебник и интернет-ресурсы, найдите дополнительную информацию по вопросам:
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
Гены-супрессоры и гены репарации в опухолях инактивированы в результате либо их повреждения, либо метилирования промоторов. Поэтому канцерогенами могут быть не только мутагены, но и другие факторы, воздействующие на клеточный метаболизм (в частности, на метилирование). В отличие от мутаций, которые не обратимы, модификации ДНК, хотя и весьма стабильны, но в принципе обратимы, что позволяет думать о перспективах терапевтического воздействия
![](img14.jpg)
Метаболический атипизм опухолевой ткани
Особенности обмена углеводов
Особенности обмена липидов
Особенности обмена витаминов, микро- и макроэлементов
Синтез атипичных и эмбриональных белков, факторов роста, протеаз
![](img15.jpg)
![](img16.jpg)
Особенности обмена углеводов в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка» глюкозы: Высокая скорость гликолиза для синтеза АТФ
Преобладание анаэробного гликолиза даже в присутствии кислорода (обратный эффект Пастера): чем менее дифференцирована опухоль и чем выше скорость ее роста, тем интенсивнее анаэробный гликолиз (субстратное фосфорилирование АДФ) и слабее окислительное фосфорилирование АДФ
![](img17.jpg)
Какие изменения в опухолевых клетках обеспечивают высокое сродство к глюкозе?
Аномальная изоформа гексокиназы имеет высокое сродство к глюкозе (Км имеет очень низкое значение) и не регулируется инсулином
Аномальная изоформа фосфофруктокиназы не ингибируется АТФ и цитратом
Аномальная изоформа лактатдегидрогеназы имеет высокую активность
Анаэробный гликолиз – источник повышенной секреция лактата (эффект Варбурга) и метаболического ацидоза
![](img18.jpg)
Чрезвычайно высокое сродство опухолевых клеток к глюкозе приводит к глубокой гипогликемии и усилению синтеза глюкозы в печени из аминокислот и лактата (цикл Кори), что приводит к энергетическому дефициту в организме
![](img19.jpg)
Особенности обмена липидов в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка жиров»
Опухолевые клетки интенсивно поглощают из крови свободные жирные кислоты, холестерин и фосфолипиды в составе липопротеинов, которые используются ими в качестве субстратов для построения липидов, входящих в состав цитоплазматических мембран.
В организме человека с опухолевым ростом усиливается липолиз (больной худеет – кахексия) и перекисное окисление липидов. Образующиеся при этом свободные радикалы повреждают ЦПМ , например, мембраны эритроцитов, приводя к гемолизу и анемии.
![](img20.jpg)
Особенности обмена аминокислот и белков в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка азота»
Опухолевые клетки интенсивно извлекают из притекающей крови аминокислоты
В опухолевых клетках в 50 раз интенсивнее идет синтез аминокислот
В опухолевых клетках резко снижена активность ферментов, осуществляющих дезаминирование аминокислот (катаболизм)
В организме человека с онкологическим заболеванием наблюдается отрицательный азотистый баланс за счет активации катаболизма белков
![](img21.jpg)
Особенности обмена нуклеотидов и матричных синтезов в опухолевых клетках
Снижена скорость катаболизма пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов, которые используются как субстраты в синтезе нуклеиновых кислот
Уменьшение содержания гистоновых белков в нуклеопротеидных комплексах (гистоны – супрессоры синтеза ДНК)
Повышена активность ДНК- и РНК-полимераз, идет интенсивный синтез нуклеиновых кислот (репликация и транскрипция), стимулируется синтез как хромосомной, так и митохондриальной ДНК
Повышена активность рибонуклеотидредуктазы (образование дезоксирибонуклеотидов для синтеза ДНК)
Снижена активность нуклеаз
Активация матричных синтезов – необходимое условие для активной пролиферации опухолевых клеток
![](img22.jpg)
Особенности обмена витаминов в опухолевых клетках
Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно.
Многие водорастворимые витамины интенсивно захватываются опухолевыми клетками для образования коферментов и обеспечения биохимических реакций, интенсивного деления и роста клеток.
Можно предположить особенно интенсивный захват опухолевыми клетками фолиевой кислоты и ее коферментов для обеспечения синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.
Различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.
![](img23.jpg)
Особенности обмена микро- и макроэлементов в опухолевых клетках
В ряде опухолей показано обеднение клеток Ca, Na, Mg, Zn и накопление в них K и Cu. При злокачественных новообразованиях часто наблюдается гиперкальциемия. Причины гиперкальциемии:
Синтез опухолевыми клетками паратгормон-подобных пептидов
Метастазирование в кости (слабая корреляция между метастатическим поражением костей и степенью гиперкальциемии)
Последствия гиперкальциемии для организма:
нарушение функции почек (образование камней)
уменьшение секреции паратгормона, нарушение канальцевой реабсорбции кальция, вымывание кальция из костей
![](img24.jpg)
![](img25.jpg)
Синтез атипичных белков
Эктопические гормоны (производство гормонов клетками, которые его обычно не производят):
карцинома легких – АКТГ
карцинома почек - паратгормон
гепатома – хорионический гонадотропин
Аномальные белки
парапротеины – структурно аномальные и функционально неполноценные иммуноглобулины при миеломной болезни (злокачественная опухоль плазматических клеток)
![](img26.jpg)
Синтез эмбриональных белков
α-фетопротеин (у плода связывает и транспортирует незаменимые жирные кислоты, защищает от иммунного отторжения)
теломераза (фермент, достраивающий теломеры – концевые участки хромосом, которые укорачиваются при каждой репликации и являются фактором, лимитирующим количество делений клетки; за счет работы этого фермента клетка становится бессмертной)
![](img27.jpg)
Синтез протеаз
Протеазы расщепляют компоненты межклеточного матрикса и базальных мембран, обеспечивая инвазивный рост и метастазирование
Коллагеназа
Катепсин В (активатор проколлагеназы и металлопротеаз)
Гепараза
Плазмин
![](img28.jpg)
Синтез факторов роста
Усилен синтез факторов роста сосудистого эндотелия – факторов ангиогенеза, что является ключевым звеном в прогрессии опухоли
Способность синтезировать гормоны и факторы роста, а также рецепторное «упрощение» позволяют опухолевой клетке «ускользать» от регуляторного влияния организма в целом и переходить на паракринно-аутокринный механизм регуляции клеточного деления и роста, приобретая таким образом «автономность».
![](img29.jpg)
Изменен состав, структура, количество гликопротеинов ЦПМ (интегриновых и адгезивных белков), что лежит в основе нарушения межклеточных взаимодействий, нерегулируемого размножения, метастазирования и лекарственной устойчивости:
фибронектина (связывает клетки с компонентами межклеточного матрикса)
кадгерина (образует межклеточные связи)
катенина (связывает кадгерин с цитоскелетом, является компонентом сигнальных систем и регулирует пролиферацию в комплексе с АРС-белком)
Р-гликопротеина (транспортная АТФ-аза, экскретирующая ионы хлора и гидрофобные ксенобиотики, включая противоопухолевые лекарственные препараты)
![](img30.jpg)
Повышена проницаемость ЦПМ
Повышен отрицательный заряд ЦПМ, снижено количество кальция, участвующего в межклеточных взаимодействиях
Рецепторное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов к ряду гормонов, поэтому клетка теряет способность реагировать на регуляторное воздействие со стороны организма)
Антигенное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов главного комплекса гистосовместимости, что способствует «ускользанию» от надзора имунной системы)
![](img31.jpg)
Биохимические основы диагностики опухолей
Онкомаркёры
![](img32.jpg)
Онкомаркёры
Опухолевые маркёры (онкомаркёры) – соединения, которые синтезируются опухолевыми клетками или клетками нормальных тканей в ответ на рост опухоли. Онкомаркёрами могут быть
Атипичные и эмбриональные белки, т.е. продукты аномальной экспрессии генома опухолевой клетки (например, онкофетальные белки, эктопические гормоны)
Нормальные белки, но продуцируемые опухолевыми клетками в больших количествах (например, простатоспецифический антиген)
Ферменты (например, щелочная фосфатаза при метастазировании опухолей в печень)
![](img33.jpg)
Онкомаркёры
Необходимо иметь в виду, что во многих случаях при ряде патологических состояний, не связанных с ростом опухоли, отмечается неспецифическое, часто незначительное повышение уровня маркёра Идеальный маркёр может использоваться для:
Скрининга
Диагностики
Оценки прогноза
Мониторинга лечения
Дальнейшего наблюдения с целью выявления рецидивов
Многие маркёры с успехом применяются для нескольких целей одновременно, но всем требованиям отвечает хорионический гонадотропин – маркёр хориокарциномы (злокачественная пролиферация ворсин хориона). Этот маркёр является и исключительно чувствительным: позволяет обнаружить опухоли массой всего 1 мг (105 клеток)
![](img34.jpg)
Онкомаркёры: примеры Карциноэмбриональный антиген – диагностика рака прямой кишки
низкая специфичность: повышается при заболеваниях печени, поджелудочной железы, воспалительных заболеваниях кишечника
низкая чувствительность не позволяет использовать его для скрининга
концентрация в плазме слабо коррелирует с размером опухоли
![](img35.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Парапротеины – диагностика миеломной болезни
концентрация в плазме и моче хорошо коррелирует с размером опухоли
снижение их количества – хороший показатель эффективности лечения
![](img36.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Альфа-фетопротеин – диагностика рак печени и тератомы яичка
повышен у большинства пациентов с циррозом, но при наличии цирроза и концентрации α-ФП более 500 мкг/л диагноз гепатоцеллюлярной карциномы не вызывает сомнения
при тератоме яичка может эффективно использоваться для оценки прогноза, определения стадии заболевания и мониторинга лечения
![](img37.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Простатоспецифический антиген – диагностика рака предстательной железы
чувствительность и специфичность ограничены тем, что присутствует в плазме в норме, его концентрация повышена у людей пожилого возраста и при доброкачественной гипертрофии предстательной железы
вероятность рака значительно повышается при уровне ПСА более 10 мкг/л (норма до 4 мкг/л)
совершенствуются методы определения связанного и свободного ПСА (количество связанного ПСА увеличивается при раке)
![](img38.jpg)
Биохимические основы противоопухолевой терапии
Ингибиторы синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот
Молекулярная таргетная терапия
Направленный транспорт лекарственных препаратов
Генная терапия
![](img39.jpg)
Ингибиторы синтеза нуклеотидов (антиметаболиты):
Метотрексат (производное фолиевой кислоты) – конкурентный ингибитор Н2-фолатредуктазы в синтезе тимидиновых нуклеотидов
5-фторурацил – может использоваться в синтезе дУМФ и образовывать неактивный комплекс с тимидилсинтазой и метилен-Н4-фолатом, ингибируя синтез тимидиновых нуклеотидов
![](img40.jpg)
Ингибиторы репликации и транскрипции
Алкилирующие агенты (циклофосфан) – образуют связи с основаниями в ДНК, внутри- и межцепочечные сшивки, нарушают репликацию
Антибиотики (доксорубицин) – внедряется между основаниями ДНК, вызывают одно- и двухцепочечные разрывы, генерируют свободные радикалы
Митотические яды
Алкалоиды Vinca (винкристин и винбластин) - ингибиторы тубулина - белка микротрубочек
![](img41.jpg)
Таргетная терапия – воздействие на молекулярные механизмы заболевания, например в лечении рака молочной железы:
препараты, блокирующие рецепторы эстрогена на гормон-зависимых опухолевых клетках молочной железы
препараты, ингибирующие ароматазу
Направленная доставка лекарств в опухолевые клетки
для доставки используют лиганды к мембранным антигенам, экспрессия которых выше в опухолевых клетках, чем в нормальных
![](img42.jpg)
Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспондин), ингибиторы металлопротеаз
Генная терапия: выделение клеток у пациента, включение в клетки «лечебных» генов, которые увеличивают иммуногенность опухоли и способствуют её уничтожению (например, ген фактора некроза опухоли), реимплантация клеток больному
![](img43.jpg)
Задание для самостоятельной работы
Используя учебник и интернет-ресурсы, найдите дополнительную информацию по вопросам:
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
![](img14.jpg)
Метаболический атипизм опухолевой ткани
Особенности обмена углеводов
Особенности обмена липидов
Особенности обмена витаминов, микро- и макроэлементов
Синтез атипичных и эмбриональных белков, факторов роста, протеаз
![](img15.jpg)
![](img16.jpg)
Особенности обмена углеводов в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка» глюкозы: Высокая скорость гликолиза для синтеза АТФ
Преобладание анаэробного гликолиза даже в присутствии кислорода (обратный эффект Пастера): чем менее дифференцирована опухоль и чем выше скорость ее роста, тем интенсивнее анаэробный гликолиз (субстратное фосфорилирование АДФ) и слабее окислительное фосфорилирование АДФ
![](img17.jpg)
Какие изменения в опухолевых клетках обеспечивают высокое сродство к глюкозе?
Аномальная изоформа гексокиназы имеет высокое сродство к глюкозе (Км имеет очень низкое значение) и не регулируется инсулином
Аномальная изоформа фосфофруктокиназы не ингибируется АТФ и цитратом
Аномальная изоформа лактатдегидрогеназы имеет высокую активность
Анаэробный гликолиз – источник повышенной секреция лактата (эффект Варбурга) и метаболического ацидоза
![](img18.jpg)
Чрезвычайно высокое сродство опухолевых клеток к глюкозе приводит к глубокой гипогликемии и усилению синтеза глюкозы в печени из аминокислот и лактата (цикл Кори), что приводит к энергетическому дефициту в организме
![](img19.jpg)
Особенности обмена липидов в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка жиров»
Опухолевые клетки интенсивно поглощают из крови свободные жирные кислоты, холестерин и фосфолипиды в составе липопротеинов, которые используются ими в качестве субстратов для построения липидов, входящих в состав цитоплазматических мембран.
В организме человека с опухолевым ростом усиливается липолиз (больной худеет – кахексия) и перекисное окисление липидов. Образующиеся при этом свободные радикалы повреждают ЦПМ , например, мембраны эритроцитов, приводя к гемолизу и анемии.
![](img20.jpg)
Особенности обмена аминокислот и белков в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка азота»
Опухолевые клетки интенсивно извлекают из притекающей крови аминокислоты
В опухолевых клетках в 50 раз интенсивнее идет синтез аминокислот
В опухолевых клетках резко снижена активность ферментов, осуществляющих дезаминирование аминокислот (катаболизм)
В организме человека с онкологическим заболеванием наблюдается отрицательный азотистый баланс за счет активации катаболизма белков
![](img21.jpg)
Особенности обмена нуклеотидов и матричных синтезов в опухолевых клетках
Снижена скорость катаболизма пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов, которые используются как субстраты в синтезе нуклеиновых кислот
Уменьшение содержания гистоновых белков в нуклеопротеидных комплексах (гистоны – супрессоры синтеза ДНК)
Повышена активность ДНК- и РНК-полимераз, идет интенсивный синтез нуклеиновых кислот (репликация и транскрипция), стимулируется синтез как хромосомной, так и митохондриальной ДНК
Повышена активность рибонуклеотидредуктазы (образование дезоксирибонуклеотидов для синтеза ДНК)
Снижена активность нуклеаз
Активация матричных синтезов – необходимое условие для активной пролиферации опухолевых клеток
![](img22.jpg)
Особенности обмена витаминов в опухолевых клетках
Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно.
Многие водорастворимые витамины интенсивно захватываются опухолевыми клетками для образования коферментов и обеспечения биохимических реакций, интенсивного деления и роста клеток.
Можно предположить особенно интенсивный захват опухолевыми клетками фолиевой кислоты и ее коферментов для обеспечения синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.
Различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.
![](img23.jpg)
Особенности обмена микро- и макроэлементов в опухолевых клетках
В ряде опухолей показано обеднение клеток Ca, Na, Mg, Zn и накопление в них K и Cu. При злокачественных новообразованиях часто наблюдается гиперкальциемия. Причины гиперкальциемии:
Синтез опухолевыми клетками паратгормон-подобных пептидов
Метастазирование в кости (слабая корреляция между метастатическим поражением костей и степенью гиперкальциемии)
Последствия гиперкальциемии для организма:
нарушение функции почек (образование камней)
уменьшение секреции паратгормона, нарушение канальцевой реабсорбции кальция, вымывание кальция из костей
![](img24.jpg)
![](img25.jpg)
Синтез атипичных белков
Эктопические гормоны (производство гормонов клетками, которые его обычно не производят):
карцинома легких – АКТГ
карцинома почек - паратгормон
гепатома – хорионический гонадотропин
Аномальные белки
парапротеины – структурно аномальные и функционально неполноценные иммуноглобулины при миеломной болезни (злокачественная опухоль плазматических клеток)
![](img26.jpg)
Синтез эмбриональных белков
α-фетопротеин (у плода связывает и транспортирует незаменимые жирные кислоты, защищает от иммунного отторжения)
теломераза (фермент, достраивающий теломеры – концевые участки хромосом, которые укорачиваются при каждой репликации и являются фактором, лимитирующим количество делений клетки; за счет работы этого фермента клетка становится бессмертной)
![](img27.jpg)
Синтез протеаз
Протеазы расщепляют компоненты межклеточного матрикса и базальных мембран, обеспечивая инвазивный рост и метастазирование
Коллагеназа
Катепсин В (активатор проколлагеназы и металлопротеаз)
Гепараза
Плазмин
![](img28.jpg)
Синтез факторов роста
Усилен синтез факторов роста сосудистого эндотелия – факторов ангиогенеза, что является ключевым звеном в прогрессии опухоли
Способность синтезировать гормоны и факторы роста, а также рецепторное «упрощение» позволяют опухолевой клетке «ускользать» от регуляторного влияния организма в целом и переходить на паракринно-аутокринный механизм регуляции клеточного деления и роста, приобретая таким образом «автономность».
![](img29.jpg)
Изменен состав, структура, количество гликопротеинов ЦПМ (интегриновых и адгезивных белков), что лежит в основе нарушения межклеточных взаимодействий, нерегулируемого размножения, метастазирования и лекарственной устойчивости:
фибронектина (связывает клетки с компонентами межклеточного матрикса)
кадгерина (образует межклеточные связи)
катенина (связывает кадгерин с цитоскелетом, является компонентом сигнальных систем и регулирует пролиферацию в комплексе с АРС-белком)
Р-гликопротеина (транспортная АТФ-аза, экскретирующая ионы хлора и гидрофобные ксенобиотики, включая противоопухолевые лекарственные препараты)
![](img30.jpg)
Повышена проницаемость ЦПМ
Повышен отрицательный заряд ЦПМ, снижено количество кальция, участвующего в межклеточных взаимодействиях
Рецепторное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов к ряду гормонов, поэтому клетка теряет способность реагировать на регуляторное воздействие со стороны организма)
Антигенное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов главного комплекса гистосовместимости, что способствует «ускользанию» от надзора имунной системы)
![](img31.jpg)
Биохимические основы диагностики опухолей
Онкомаркёры
![](img32.jpg)
Онкомаркёры
Опухолевые маркёры (онкомаркёры) – соединения, которые синтезируются опухолевыми клетками или клетками нормальных тканей в ответ на рост опухоли. Онкомаркёрами могут быть
Атипичные и эмбриональные белки, т.е. продукты аномальной экспрессии генома опухолевой клетки (например, онкофетальные белки, эктопические гормоны)
Нормальные белки, но продуцируемые опухолевыми клетками в больших количествах (например, простатоспецифический антиген)
Ферменты (например, щелочная фосфатаза при метастазировании опухолей в печень)
![](img33.jpg)
Онкомаркёры
Необходимо иметь в виду, что во многих случаях при ряде патологических состояний, не связанных с ростом опухоли, отмечается неспецифическое, часто незначительное повышение уровня маркёра Идеальный маркёр может использоваться для:
Скрининга
Диагностики
Оценки прогноза
Мониторинга лечения
Дальнейшего наблюдения с целью выявления рецидивов
Многие маркёры с успехом применяются для нескольких целей одновременно, но всем требованиям отвечает хорионический гонадотропин – маркёр хориокарциномы (злокачественная пролиферация ворсин хориона). Этот маркёр является и исключительно чувствительным: позволяет обнаружить опухоли массой всего 1 мг (105 клеток)
![](img34.jpg)
Онкомаркёры: примеры Карциноэмбриональный антиген – диагностика рака прямой кишки
низкая специфичность: повышается при заболеваниях печени, поджелудочной железы, воспалительных заболеваниях кишечника
низкая чувствительность не позволяет использовать его для скрининга
концентрация в плазме слабо коррелирует с размером опухоли
![](img35.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Парапротеины – диагностика миеломной болезни
концентрация в плазме и моче хорошо коррелирует с размером опухоли
снижение их количества – хороший показатель эффективности лечения
![](img36.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Альфа-фетопротеин – диагностика рак печени и тератомы яичка
повышен у большинства пациентов с циррозом, но при наличии цирроза и концентрации α-ФП более 500 мкг/л диагноз гепатоцеллюлярной карциномы не вызывает сомнения
при тератоме яичка может эффективно использоваться для оценки прогноза, определения стадии заболевания и мониторинга лечения
![](img37.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Простатоспецифический антиген – диагностика рака предстательной железы
чувствительность и специфичность ограничены тем, что присутствует в плазме в норме, его концентрация повышена у людей пожилого возраста и при доброкачественной гипертрофии предстательной железы
вероятность рака значительно повышается при уровне ПСА более 10 мкг/л (норма до 4 мкг/л)
совершенствуются методы определения связанного и свободного ПСА (количество связанного ПСА увеличивается при раке)
![](img38.jpg)
Биохимические основы противоопухолевой терапии
Ингибиторы синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот
Молекулярная таргетная терапия
Направленный транспорт лекарственных препаратов
Генная терапия
![](img39.jpg)
Ингибиторы синтеза нуклеотидов (антиметаболиты):
Метотрексат (производное фолиевой кислоты) – конкурентный ингибитор Н2-фолатредуктазы в синтезе тимидиновых нуклеотидов
5-фторурацил – может использоваться в синтезе дУМФ и образовывать неактивный комплекс с тимидилсинтазой и метилен-Н4-фолатом, ингибируя синтез тимидиновых нуклеотидов
![](img40.jpg)
Ингибиторы репликации и транскрипции
Алкилирующие агенты (циклофосфан) – образуют связи с основаниями в ДНК, внутри- и межцепочечные сшивки, нарушают репликацию
Антибиотики (доксорубицин) – внедряется между основаниями ДНК, вызывают одно- и двухцепочечные разрывы, генерируют свободные радикалы
Митотические яды
Алкалоиды Vinca (винкристин и винбластин) - ингибиторы тубулина - белка микротрубочек
![](img41.jpg)
Таргетная терапия – воздействие на молекулярные механизмы заболевания, например в лечении рака молочной железы:
препараты, блокирующие рецепторы эстрогена на гормон-зависимых опухолевых клетках молочной железы
препараты, ингибирующие ароматазу
Направленная доставка лекарств в опухолевые клетки
для доставки используют лиганды к мембранным антигенам, экспрессия которых выше в опухолевых клетках, чем в нормальных
![](img42.jpg)
Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспондин), ингибиторы металлопротеаз
Генная терапия: выделение клеток у пациента, включение в клетки «лечебных» генов, которые увеличивают иммуногенность опухоли и способствуют её уничтожению (например, ген фактора некроза опухоли), реимплантация клеток больному
![](img43.jpg)
Задание для самостоятельной работы
Используя учебник и интернет-ресурсы, найдите дополнительную информацию по вопросам:
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
![](img15.jpg)
![](img16.jpg)
чем менее дифференцирована опухоль и чем выше скорость ее роста, тем интенсивнее анаэробный гликолиз (субстратное фосфорилирование АДФ) и слабее окислительное фосфорилирование АДФ
![](img17.jpg)
Какие изменения в опухолевых клетках обеспечивают высокое сродство к глюкозе?
Аномальная изоформа гексокиназы имеет высокое сродство к глюкозе (Км имеет очень низкое значение) и не регулируется инсулином
Аномальная изоформа фосфофруктокиназы не ингибируется АТФ и цитратом
Аномальная изоформа лактатдегидрогеназы имеет высокую активность
Анаэробный гликолиз – источник повышенной секреция лактата (эффект Варбурга) и метаболического ацидоза
![](img18.jpg)
Чрезвычайно высокое сродство опухолевых клеток к глюкозе приводит к глубокой гипогликемии и усилению синтеза глюкозы в печени из аминокислот и лактата (цикл Кори), что приводит к энергетическому дефициту в организме
![](img19.jpg)
Особенности обмена липидов в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка жиров»
Опухолевые клетки интенсивно поглощают из крови свободные жирные кислоты, холестерин и фосфолипиды в составе липопротеинов, которые используются ими в качестве субстратов для построения липидов, входящих в состав цитоплазматических мембран.
В организме человека с опухолевым ростом усиливается липолиз (больной худеет – кахексия) и перекисное окисление липидов. Образующиеся при этом свободные радикалы повреждают ЦПМ , например, мембраны эритроцитов, приводя к гемолизу и анемии.
![](img20.jpg)
Особенности обмена аминокислот и белков в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка азота»
Опухолевые клетки интенсивно извлекают из притекающей крови аминокислоты
В опухолевых клетках в 50 раз интенсивнее идет синтез аминокислот
В опухолевых клетках резко снижена активность ферментов, осуществляющих дезаминирование аминокислот (катаболизм)
В организме человека с онкологическим заболеванием наблюдается отрицательный азотистый баланс за счет активации катаболизма белков
![](img21.jpg)
Особенности обмена нуклеотидов и матричных синтезов в опухолевых клетках
Снижена скорость катаболизма пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов, которые используются как субстраты в синтезе нуклеиновых кислот
Уменьшение содержания гистоновых белков в нуклеопротеидных комплексах (гистоны – супрессоры синтеза ДНК)
Повышена активность ДНК- и РНК-полимераз, идет интенсивный синтез нуклеиновых кислот (репликация и транскрипция), стимулируется синтез как хромосомной, так и митохондриальной ДНК
Повышена активность рибонуклеотидредуктазы (образование дезоксирибонуклеотидов для синтеза ДНК)
Снижена активность нуклеаз
Активация матричных синтезов – необходимое условие для активной пролиферации опухолевых клеток
![](img22.jpg)
Особенности обмена витаминов в опухолевых клетках
Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно.
Многие водорастворимые витамины интенсивно захватываются опухолевыми клетками для образования коферментов и обеспечения биохимических реакций, интенсивного деления и роста клеток.
Можно предположить особенно интенсивный захват опухолевыми клетками фолиевой кислоты и ее коферментов для обеспечения синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.
Различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.
![](img23.jpg)
Особенности обмена микро- и макроэлементов в опухолевых клетках
В ряде опухолей показано обеднение клеток Ca, Na, Mg, Zn и накопление в них K и Cu. При злокачественных новообразованиях часто наблюдается гиперкальциемия. Причины гиперкальциемии:
Синтез опухолевыми клетками паратгормон-подобных пептидов
Метастазирование в кости (слабая корреляция между метастатическим поражением костей и степенью гиперкальциемии)
Последствия гиперкальциемии для организма:
нарушение функции почек (образование камней)
уменьшение секреции паратгормона, нарушение канальцевой реабсорбции кальция, вымывание кальция из костей
![](img24.jpg)
![](img25.jpg)
Синтез атипичных белков
Эктопические гормоны (производство гормонов клетками, которые его обычно не производят):
карцинома легких – АКТГ
карцинома почек - паратгормон
гепатома – хорионический гонадотропин
Аномальные белки
парапротеины – структурно аномальные и функционально неполноценные иммуноглобулины при миеломной болезни (злокачественная опухоль плазматических клеток)
![](img26.jpg)
Синтез эмбриональных белков
α-фетопротеин (у плода связывает и транспортирует незаменимые жирные кислоты, защищает от иммунного отторжения)
теломераза (фермент, достраивающий теломеры – концевые участки хромосом, которые укорачиваются при каждой репликации и являются фактором, лимитирующим количество делений клетки; за счет работы этого фермента клетка становится бессмертной)
![](img27.jpg)
Синтез протеаз
Протеазы расщепляют компоненты межклеточного матрикса и базальных мембран, обеспечивая инвазивный рост и метастазирование
Коллагеназа
Катепсин В (активатор проколлагеназы и металлопротеаз)
Гепараза
Плазмин
![](img28.jpg)
Синтез факторов роста
Усилен синтез факторов роста сосудистого эндотелия – факторов ангиогенеза, что является ключевым звеном в прогрессии опухоли
Способность синтезировать гормоны и факторы роста, а также рецепторное «упрощение» позволяют опухолевой клетке «ускользать» от регуляторного влияния организма в целом и переходить на паракринно-аутокринный механизм регуляции клеточного деления и роста, приобретая таким образом «автономность».
![](img29.jpg)
Изменен состав, структура, количество гликопротеинов ЦПМ (интегриновых и адгезивных белков), что лежит в основе нарушения межклеточных взаимодействий, нерегулируемого размножения, метастазирования и лекарственной устойчивости:
фибронектина (связывает клетки с компонентами межклеточного матрикса)
кадгерина (образует межклеточные связи)
катенина (связывает кадгерин с цитоскелетом, является компонентом сигнальных систем и регулирует пролиферацию в комплексе с АРС-белком)
Р-гликопротеина (транспортная АТФ-аза, экскретирующая ионы хлора и гидрофобные ксенобиотики, включая противоопухолевые лекарственные препараты)
![](img30.jpg)
Повышена проницаемость ЦПМ
Повышен отрицательный заряд ЦПМ, снижено количество кальция, участвующего в межклеточных взаимодействиях
Рецепторное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов к ряду гормонов, поэтому клетка теряет способность реагировать на регуляторное воздействие со стороны организма)
Антигенное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов главного комплекса гистосовместимости, что способствует «ускользанию» от надзора имунной системы)
![](img31.jpg)
Биохимические основы диагностики опухолей
Онкомаркёры
![](img32.jpg)
Онкомаркёры
Опухолевые маркёры (онкомаркёры) – соединения, которые синтезируются опухолевыми клетками или клетками нормальных тканей в ответ на рост опухоли. Онкомаркёрами могут быть
Атипичные и эмбриональные белки, т.е. продукты аномальной экспрессии генома опухолевой клетки (например, онкофетальные белки, эктопические гормоны)
Нормальные белки, но продуцируемые опухолевыми клетками в больших количествах (например, простатоспецифический антиген)
Ферменты (например, щелочная фосфатаза при метастазировании опухолей в печень)
![](img33.jpg)
Онкомаркёры
Необходимо иметь в виду, что во многих случаях при ряде патологических состояний, не связанных с ростом опухоли, отмечается неспецифическое, часто незначительное повышение уровня маркёра Идеальный маркёр может использоваться для:
Скрининга
Диагностики
Оценки прогноза
Мониторинга лечения
Дальнейшего наблюдения с целью выявления рецидивов
Многие маркёры с успехом применяются для нескольких целей одновременно, но всем требованиям отвечает хорионический гонадотропин – маркёр хориокарциномы (злокачественная пролиферация ворсин хориона). Этот маркёр является и исключительно чувствительным: позволяет обнаружить опухоли массой всего 1 мг (105 клеток)
![](img34.jpg)
Онкомаркёры: примеры Карциноэмбриональный антиген – диагностика рака прямой кишки
низкая специфичность: повышается при заболеваниях печени, поджелудочной железы, воспалительных заболеваниях кишечника
низкая чувствительность не позволяет использовать его для скрининга
концентрация в плазме слабо коррелирует с размером опухоли
![](img35.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Парапротеины – диагностика миеломной болезни
концентрация в плазме и моче хорошо коррелирует с размером опухоли
снижение их количества – хороший показатель эффективности лечения
![](img36.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Альфа-фетопротеин – диагностика рак печени и тератомы яичка
повышен у большинства пациентов с циррозом, но при наличии цирроза и концентрации α-ФП более 500 мкг/л диагноз гепатоцеллюлярной карциномы не вызывает сомнения
при тератоме яичка может эффективно использоваться для оценки прогноза, определения стадии заболевания и мониторинга лечения
![](img37.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Простатоспецифический антиген – диагностика рака предстательной железы
чувствительность и специфичность ограничены тем, что присутствует в плазме в норме, его концентрация повышена у людей пожилого возраста и при доброкачественной гипертрофии предстательной железы
вероятность рака значительно повышается при уровне ПСА более 10 мкг/л (норма до 4 мкг/л)
совершенствуются методы определения связанного и свободного ПСА (количество связанного ПСА увеличивается при раке)
![](img38.jpg)
Биохимические основы противоопухолевой терапии
Ингибиторы синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот
Молекулярная таргетная терапия
Направленный транспорт лекарственных препаратов
Генная терапия
![](img39.jpg)
Ингибиторы синтеза нуклеотидов (антиметаболиты):
Метотрексат (производное фолиевой кислоты) – конкурентный ингибитор Н2-фолатредуктазы в синтезе тимидиновых нуклеотидов
5-фторурацил – может использоваться в синтезе дУМФ и образовывать неактивный комплекс с тимидилсинтазой и метилен-Н4-фолатом, ингибируя синтез тимидиновых нуклеотидов
![](img40.jpg)
Ингибиторы репликации и транскрипции
Алкилирующие агенты (циклофосфан) – образуют связи с основаниями в ДНК, внутри- и межцепочечные сшивки, нарушают репликацию
Антибиотики (доксорубицин) – внедряется между основаниями ДНК, вызывают одно- и двухцепочечные разрывы, генерируют свободные радикалы
Митотические яды
Алкалоиды Vinca (винкристин и винбластин) - ингибиторы тубулина - белка микротрубочек
![](img41.jpg)
Таргетная терапия – воздействие на молекулярные механизмы заболевания, например в лечении рака молочной железы:
препараты, блокирующие рецепторы эстрогена на гормон-зависимых опухолевых клетках молочной железы
препараты, ингибирующие ароматазу
Направленная доставка лекарств в опухолевые клетки
для доставки используют лиганды к мембранным антигенам, экспрессия которых выше в опухолевых клетках, чем в нормальных
![](img42.jpg)
Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспондин), ингибиторы металлопротеаз
Генная терапия: выделение клеток у пациента, включение в клетки «лечебных» генов, которые увеличивают иммуногенность опухоли и способствуют её уничтожению (например, ген фактора некроза опухоли), реимплантация клеток больному
![](img43.jpg)
Задание для самостоятельной работы
Используя учебник и интернет-ресурсы, найдите дополнительную информацию по вопросам:
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
![](img17.jpg)
Аномальная изоформа гексокиназы имеет высокое сродство к глюкозе (Км имеет очень низкое значение) и не регулируется инсулином
Аномальная изоформа фосфофруктокиназы не ингибируется АТФ и цитратом
Аномальная изоформа лактатдегидрогеназы имеет высокую активность
Анаэробный гликолиз – источник повышенной секреция лактата (эффект Варбурга) и метаболического ацидоза
![](img18.jpg)
Чрезвычайно высокое сродство опухолевых клеток к глюкозе приводит к глубокой гипогликемии и усилению синтеза глюкозы в печени из аминокислот и лактата (цикл Кори), что приводит к энергетическому дефициту в организме
![](img19.jpg)
Особенности обмена липидов в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка жиров»
Опухолевые клетки интенсивно поглощают из крови свободные жирные кислоты, холестерин и фосфолипиды в составе липопротеинов, которые используются ими в качестве субстратов для построения липидов, входящих в состав цитоплазматических мембран.
В организме человека с опухолевым ростом усиливается липолиз (больной худеет – кахексия) и перекисное окисление липидов. Образующиеся при этом свободные радикалы повреждают ЦПМ , например, мембраны эритроцитов, приводя к гемолизу и анемии.
![](img20.jpg)
Особенности обмена аминокислот и белков в опухолевых клетках
Опухолевая клетка – «ловушка азота»
Опухолевые клетки интенсивно извлекают из притекающей крови аминокислоты
В опухолевых клетках в 50 раз интенсивнее идет синтез аминокислот
В опухолевых клетках резко снижена активность ферментов, осуществляющих дезаминирование аминокислот (катаболизм)
В организме человека с онкологическим заболеванием наблюдается отрицательный азотистый баланс за счет активации катаболизма белков
![](img21.jpg)
Особенности обмена нуклеотидов и матричных синтезов в опухолевых клетках
Снижена скорость катаболизма пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов, которые используются как субстраты в синтезе нуклеиновых кислот
Уменьшение содержания гистоновых белков в нуклеопротеидных комплексах (гистоны – супрессоры синтеза ДНК)
Повышена активность ДНК- и РНК-полимераз, идет интенсивный синтез нуклеиновых кислот (репликация и транскрипция), стимулируется синтез как хромосомной, так и митохондриальной ДНК
Повышена активность рибонуклеотидредуктазы (образование дезоксирибонуклеотидов для синтеза ДНК)
Снижена активность нуклеаз
Активация матричных синтезов – необходимое условие для активной пролиферации опухолевых клеток
![](img22.jpg)
Особенности обмена витаминов в опухолевых клетках
Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно.
Многие водорастворимые витамины интенсивно захватываются опухолевыми клетками для образования коферментов и обеспечения биохимических реакций, интенсивного деления и роста клеток.
Можно предположить особенно интенсивный захват опухолевыми клетками фолиевой кислоты и ее коферментов для обеспечения синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.
Различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.
![](img23.jpg)
Особенности обмена микро- и макроэлементов в опухолевых клетках
В ряде опухолей показано обеднение клеток Ca, Na, Mg, Zn и накопление в них K и Cu. При злокачественных новообразованиях часто наблюдается гиперкальциемия. Причины гиперкальциемии:
Синтез опухолевыми клетками паратгормон-подобных пептидов
Метастазирование в кости (слабая корреляция между метастатическим поражением костей и степенью гиперкальциемии)
Последствия гиперкальциемии для организма:
нарушение функции почек (образование камней)
уменьшение секреции паратгормона, нарушение канальцевой реабсорбции кальция, вымывание кальция из костей
![](img24.jpg)
![](img25.jpg)
Синтез атипичных белков
Эктопические гормоны (производство гормонов клетками, которые его обычно не производят):
карцинома легких – АКТГ
карцинома почек - паратгормон
гепатома – хорионический гонадотропин
Аномальные белки
парапротеины – структурно аномальные и функционально неполноценные иммуноглобулины при миеломной болезни (злокачественная опухоль плазматических клеток)
![](img26.jpg)
Синтез эмбриональных белков
α-фетопротеин (у плода связывает и транспортирует незаменимые жирные кислоты, защищает от иммунного отторжения)
теломераза (фермент, достраивающий теломеры – концевые участки хромосом, которые укорачиваются при каждой репликации и являются фактором, лимитирующим количество делений клетки; за счет работы этого фермента клетка становится бессмертной)
![](img27.jpg)
Синтез протеаз
Протеазы расщепляют компоненты межклеточного матрикса и базальных мембран, обеспечивая инвазивный рост и метастазирование
Коллагеназа
Катепсин В (активатор проколлагеназы и металлопротеаз)
Гепараза
Плазмин
![](img28.jpg)
Синтез факторов роста
Усилен синтез факторов роста сосудистого эндотелия – факторов ангиогенеза, что является ключевым звеном в прогрессии опухоли
Способность синтезировать гормоны и факторы роста, а также рецепторное «упрощение» позволяют опухолевой клетке «ускользать» от регуляторного влияния организма в целом и переходить на паракринно-аутокринный механизм регуляции клеточного деления и роста, приобретая таким образом «автономность».
![](img29.jpg)
Изменен состав, структура, количество гликопротеинов ЦПМ (интегриновых и адгезивных белков), что лежит в основе нарушения межклеточных взаимодействий, нерегулируемого размножения, метастазирования и лекарственной устойчивости:
фибронектина (связывает клетки с компонентами межклеточного матрикса)
кадгерина (образует межклеточные связи)
катенина (связывает кадгерин с цитоскелетом, является компонентом сигнальных систем и регулирует пролиферацию в комплексе с АРС-белком)
Р-гликопротеина (транспортная АТФ-аза, экскретирующая ионы хлора и гидрофобные ксенобиотики, включая противоопухолевые лекарственные препараты)
![](img30.jpg)
Повышена проницаемость ЦПМ
Повышен отрицательный заряд ЦПМ, снижено количество кальция, участвующего в межклеточных взаимодействиях
Рецепторное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов к ряду гормонов, поэтому клетка теряет способность реагировать на регуляторное воздействие со стороны организма)
Антигенное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов главного комплекса гистосовместимости, что способствует «ускользанию» от надзора имунной системы)
![](img31.jpg)
Биохимические основы диагностики опухолей
Онкомаркёры
![](img32.jpg)
Онкомаркёры
Опухолевые маркёры (онкомаркёры) – соединения, которые синтезируются опухолевыми клетками или клетками нормальных тканей в ответ на рост опухоли. Онкомаркёрами могут быть
Атипичные и эмбриональные белки, т.е. продукты аномальной экспрессии генома опухолевой клетки (например, онкофетальные белки, эктопические гормоны)
Нормальные белки, но продуцируемые опухолевыми клетками в больших количествах (например, простатоспецифический антиген)
Ферменты (например, щелочная фосфатаза при метастазировании опухолей в печень)
![](img33.jpg)
Онкомаркёры
Необходимо иметь в виду, что во многих случаях при ряде патологических состояний, не связанных с ростом опухоли, отмечается неспецифическое, часто незначительное повышение уровня маркёра Идеальный маркёр может использоваться для:
Скрининга
Диагностики
Оценки прогноза
Мониторинга лечения
Дальнейшего наблюдения с целью выявления рецидивов
Многие маркёры с успехом применяются для нескольких целей одновременно, но всем требованиям отвечает хорионический гонадотропин – маркёр хориокарциномы (злокачественная пролиферация ворсин хориона). Этот маркёр является и исключительно чувствительным: позволяет обнаружить опухоли массой всего 1 мг (105 клеток)
![](img34.jpg)
Онкомаркёры: примеры Карциноэмбриональный антиген – диагностика рака прямой кишки
низкая специфичность: повышается при заболеваниях печени, поджелудочной железы, воспалительных заболеваниях кишечника
низкая чувствительность не позволяет использовать его для скрининга
концентрация в плазме слабо коррелирует с размером опухоли
![](img35.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Парапротеины – диагностика миеломной болезни
концентрация в плазме и моче хорошо коррелирует с размером опухоли
снижение их количества – хороший показатель эффективности лечения
![](img36.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Альфа-фетопротеин – диагностика рак печени и тератомы яичка
повышен у большинства пациентов с циррозом, но при наличии цирроза и концентрации α-ФП более 500 мкг/л диагноз гепатоцеллюлярной карциномы не вызывает сомнения
при тератоме яичка может эффективно использоваться для оценки прогноза, определения стадии заболевания и мониторинга лечения
![](img37.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Простатоспецифический антиген – диагностика рака предстательной железы
чувствительность и специфичность ограничены тем, что присутствует в плазме в норме, его концентрация повышена у людей пожилого возраста и при доброкачественной гипертрофии предстательной железы
вероятность рака значительно повышается при уровне ПСА более 10 мкг/л (норма до 4 мкг/л)
совершенствуются методы определения связанного и свободного ПСА (количество связанного ПСА увеличивается при раке)
![](img38.jpg)
Биохимические основы противоопухолевой терапии
Ингибиторы синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот
Молекулярная таргетная терапия
Направленный транспорт лекарственных препаратов
Генная терапия
![](img39.jpg)
Ингибиторы синтеза нуклеотидов (антиметаболиты):
Метотрексат (производное фолиевой кислоты) – конкурентный ингибитор Н2-фолатредуктазы в синтезе тимидиновых нуклеотидов
5-фторурацил – может использоваться в синтезе дУМФ и образовывать неактивный комплекс с тимидилсинтазой и метилен-Н4-фолатом, ингибируя синтез тимидиновых нуклеотидов
![](img40.jpg)
Ингибиторы репликации и транскрипции
Алкилирующие агенты (циклофосфан) – образуют связи с основаниями в ДНК, внутри- и межцепочечные сшивки, нарушают репликацию
Антибиотики (доксорубицин) – внедряется между основаниями ДНК, вызывают одно- и двухцепочечные разрывы, генерируют свободные радикалы
Митотические яды
Алкалоиды Vinca (винкристин и винбластин) - ингибиторы тубулина - белка микротрубочек
![](img41.jpg)
Таргетная терапия – воздействие на молекулярные механизмы заболевания, например в лечении рака молочной железы:
препараты, блокирующие рецепторы эстрогена на гормон-зависимых опухолевых клетках молочной железы
препараты, ингибирующие ароматазу
Направленная доставка лекарств в опухолевые клетки
для доставки используют лиганды к мембранным антигенам, экспрессия которых выше в опухолевых клетках, чем в нормальных
![](img42.jpg)
Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспондин), ингибиторы металлопротеаз
Генная терапия: выделение клеток у пациента, включение в клетки «лечебных» генов, которые увеличивают иммуногенность опухоли и способствуют её уничтожению (например, ген фактора некроза опухоли), реимплантация клеток больному
![](img43.jpg)
Задание для самостоятельной работы
Используя учебник и интернет-ресурсы, найдите дополнительную информацию по вопросам:
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
![](img20.jpg)
Опухолевая клетка – «ловушка азота»
Опухолевые клетки интенсивно извлекают из притекающей крови аминокислоты
В опухолевых клетках в 50 раз интенсивнее идет синтез аминокислот
В опухолевых клетках резко снижена активность ферментов, осуществляющих дезаминирование аминокислот (катаболизм)
В организме человека с онкологическим заболеванием наблюдается отрицательный азотистый баланс за счет активации катаболизма белков
![](img21.jpg)
Особенности обмена нуклеотидов и матричных синтезов в опухолевых клетках
Снижена скорость катаболизма пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов, которые используются как субстраты в синтезе нуклеиновых кислот
Уменьшение содержания гистоновых белков в нуклеопротеидных комплексах (гистоны – супрессоры синтеза ДНК)
Повышена активность ДНК- и РНК-полимераз, идет интенсивный синтез нуклеиновых кислот (репликация и транскрипция), стимулируется синтез как хромосомной, так и митохондриальной ДНК
Повышена активность рибонуклеотидредуктазы (образование дезоксирибонуклеотидов для синтеза ДНК)
Снижена активность нуклеаз
Активация матричных синтезов – необходимое условие для активной пролиферации опухолевых клеток
![](img22.jpg)
Особенности обмена витаминов в опухолевых клетках
Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно.
Многие водорастворимые витамины интенсивно захватываются опухолевыми клетками для образования коферментов и обеспечения биохимических реакций, интенсивного деления и роста клеток.
Можно предположить особенно интенсивный захват опухолевыми клетками фолиевой кислоты и ее коферментов для обеспечения синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.
Различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.
![](img23.jpg)
Особенности обмена микро- и макроэлементов в опухолевых клетках
В ряде опухолей показано обеднение клеток Ca, Na, Mg, Zn и накопление в них K и Cu. При злокачественных новообразованиях часто наблюдается гиперкальциемия. Причины гиперкальциемии:
Синтез опухолевыми клетками паратгормон-подобных пептидов
Метастазирование в кости (слабая корреляция между метастатическим поражением костей и степенью гиперкальциемии)
Последствия гиперкальциемии для организма:
нарушение функции почек (образование камней)
уменьшение секреции паратгормона, нарушение канальцевой реабсорбции кальция, вымывание кальция из костей
![](img24.jpg)
![](img25.jpg)
Синтез атипичных белков
Эктопические гормоны (производство гормонов клетками, которые его обычно не производят):
карцинома легких – АКТГ
карцинома почек - паратгормон
гепатома – хорионический гонадотропин
Аномальные белки
парапротеины – структурно аномальные и функционально неполноценные иммуноглобулины при миеломной болезни (злокачественная опухоль плазматических клеток)
![](img26.jpg)
Синтез эмбриональных белков
α-фетопротеин (у плода связывает и транспортирует незаменимые жирные кислоты, защищает от иммунного отторжения)
теломераза (фермент, достраивающий теломеры – концевые участки хромосом, которые укорачиваются при каждой репликации и являются фактором, лимитирующим количество делений клетки; за счет работы этого фермента клетка становится бессмертной)
![](img27.jpg)
Синтез протеаз
Протеазы расщепляют компоненты межклеточного матрикса и базальных мембран, обеспечивая инвазивный рост и метастазирование
Коллагеназа
Катепсин В (активатор проколлагеназы и металлопротеаз)
Гепараза
Плазмин
![](img28.jpg)
Синтез факторов роста
Усилен синтез факторов роста сосудистого эндотелия – факторов ангиогенеза, что является ключевым звеном в прогрессии опухоли
Способность синтезировать гормоны и факторы роста, а также рецепторное «упрощение» позволяют опухолевой клетке «ускользать» от регуляторного влияния организма в целом и переходить на паракринно-аутокринный механизм регуляции клеточного деления и роста, приобретая таким образом «автономность».
![](img29.jpg)
Изменен состав, структура, количество гликопротеинов ЦПМ (интегриновых и адгезивных белков), что лежит в основе нарушения межклеточных взаимодействий, нерегулируемого размножения, метастазирования и лекарственной устойчивости:
фибронектина (связывает клетки с компонентами межклеточного матрикса)
кадгерина (образует межклеточные связи)
катенина (связывает кадгерин с цитоскелетом, является компонентом сигнальных систем и регулирует пролиферацию в комплексе с АРС-белком)
Р-гликопротеина (транспортная АТФ-аза, экскретирующая ионы хлора и гидрофобные ксенобиотики, включая противоопухолевые лекарственные препараты)
![](img30.jpg)
Повышена проницаемость ЦПМ
Повышен отрицательный заряд ЦПМ, снижено количество кальция, участвующего в межклеточных взаимодействиях
Рецепторное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов к ряду гормонов, поэтому клетка теряет способность реагировать на регуляторное воздействие со стороны организма)
Антигенное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов главного комплекса гистосовместимости, что способствует «ускользанию» от надзора имунной системы)
![](img31.jpg)
Биохимические основы диагностики опухолей
Онкомаркёры
![](img32.jpg)
Онкомаркёры
Опухолевые маркёры (онкомаркёры) – соединения, которые синтезируются опухолевыми клетками или клетками нормальных тканей в ответ на рост опухоли. Онкомаркёрами могут быть
Атипичные и эмбриональные белки, т.е. продукты аномальной экспрессии генома опухолевой клетки (например, онкофетальные белки, эктопические гормоны)
Нормальные белки, но продуцируемые опухолевыми клетками в больших количествах (например, простатоспецифический антиген)
Ферменты (например, щелочная фосфатаза при метастазировании опухолей в печень)
![](img33.jpg)
Онкомаркёры
Необходимо иметь в виду, что во многих случаях при ряде патологических состояний, не связанных с ростом опухоли, отмечается неспецифическое, часто незначительное повышение уровня маркёра Идеальный маркёр может использоваться для:
Скрининга
Диагностики
Оценки прогноза
Мониторинга лечения
Дальнейшего наблюдения с целью выявления рецидивов
Многие маркёры с успехом применяются для нескольких целей одновременно, но всем требованиям отвечает хорионический гонадотропин – маркёр хориокарциномы (злокачественная пролиферация ворсин хориона). Этот маркёр является и исключительно чувствительным: позволяет обнаружить опухоли массой всего 1 мг (105 клеток)
![](img34.jpg)
Онкомаркёры: примеры Карциноэмбриональный антиген – диагностика рака прямой кишки
низкая специфичность: повышается при заболеваниях печени, поджелудочной железы, воспалительных заболеваниях кишечника
низкая чувствительность не позволяет использовать его для скрининга
концентрация в плазме слабо коррелирует с размером опухоли
![](img35.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Парапротеины – диагностика миеломной болезни
концентрация в плазме и моче хорошо коррелирует с размером опухоли
снижение их количества – хороший показатель эффективности лечения
![](img36.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Альфа-фетопротеин – диагностика рак печени и тератомы яичка
повышен у большинства пациентов с циррозом, но при наличии цирроза и концентрации α-ФП более 500 мкг/л диагноз гепатоцеллюлярной карциномы не вызывает сомнения
при тератоме яичка может эффективно использоваться для оценки прогноза, определения стадии заболевания и мониторинга лечения
![](img37.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Простатоспецифический антиген – диагностика рака предстательной железы
чувствительность и специфичность ограничены тем, что присутствует в плазме в норме, его концентрация повышена у людей пожилого возраста и при доброкачественной гипертрофии предстательной железы
вероятность рака значительно повышается при уровне ПСА более 10 мкг/л (норма до 4 мкг/л)
совершенствуются методы определения связанного и свободного ПСА (количество связанного ПСА увеличивается при раке)
![](img38.jpg)
Биохимические основы противоопухолевой терапии
Ингибиторы синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот
Молекулярная таргетная терапия
Направленный транспорт лекарственных препаратов
Генная терапия
![](img39.jpg)
Ингибиторы синтеза нуклеотидов (антиметаболиты):
Метотрексат (производное фолиевой кислоты) – конкурентный ингибитор Н2-фолатредуктазы в синтезе тимидиновых нуклеотидов
5-фторурацил – может использоваться в синтезе дУМФ и образовывать неактивный комплекс с тимидилсинтазой и метилен-Н4-фолатом, ингибируя синтез тимидиновых нуклеотидов
![](img40.jpg)
Ингибиторы репликации и транскрипции
Алкилирующие агенты (циклофосфан) – образуют связи с основаниями в ДНК, внутри- и межцепочечные сшивки, нарушают репликацию
Антибиотики (доксорубицин) – внедряется между основаниями ДНК, вызывают одно- и двухцепочечные разрывы, генерируют свободные радикалы
Митотические яды
Алкалоиды Vinca (винкристин и винбластин) - ингибиторы тубулина - белка микротрубочек
![](img41.jpg)
Таргетная терапия – воздействие на молекулярные механизмы заболевания, например в лечении рака молочной железы:
препараты, блокирующие рецепторы эстрогена на гормон-зависимых опухолевых клетках молочной железы
препараты, ингибирующие ароматазу
Направленная доставка лекарств в опухолевые клетки
для доставки используют лиганды к мембранным антигенам, экспрессия которых выше в опухолевых клетках, чем в нормальных
![](img42.jpg)
Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспондин), ингибиторы металлопротеаз
Генная терапия: выделение клеток у пациента, включение в клетки «лечебных» генов, которые увеличивают иммуногенность опухоли и способствуют её уничтожению (например, ген фактора некроза опухоли), реимплантация клеток больному
![](img43.jpg)
Задание для самостоятельной работы
Используя учебник и интернет-ресурсы, найдите дополнительную информацию по вопросам:
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
![](img21.jpg)
Снижена скорость катаболизма пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов, которые используются как субстраты в синтезе нуклеиновых кислот
Уменьшение содержания гистоновых белков в нуклеопротеидных комплексах (гистоны – супрессоры синтеза ДНК)
Повышена активность ДНК- и РНК-полимераз, идет интенсивный синтез нуклеиновых кислот (репликация и транскрипция), стимулируется синтез как хромосомной, так и митохондриальной ДНК
Повышена активность рибонуклеотидредуктазы (образование дезоксирибонуклеотидов для синтеза ДНК)
Снижена активность нуклеаз
Активация матричных синтезов – необходимое условие для активной пролиферации опухолевых клеток
![](img22.jpg)
Особенности обмена витаминов в опухолевых клетках
Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно.
Многие водорастворимые витамины интенсивно захватываются опухолевыми клетками для образования коферментов и обеспечения биохимических реакций, интенсивного деления и роста клеток.
Можно предположить особенно интенсивный захват опухолевыми клетками фолиевой кислоты и ее коферментов для обеспечения синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.
Различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.
![](img23.jpg)
Особенности обмена микро- и макроэлементов в опухолевых клетках
В ряде опухолей показано обеднение клеток Ca, Na, Mg, Zn и накопление в них K и Cu.При злокачественных новообразованиях часто наблюдается гиперкальциемия. Причины гиперкальциемии:
Синтез опухолевыми клетками паратгормон-подобных пептидов
Метастазирование в кости (слабая корреляция между метастатическим поражением костей и степенью гиперкальциемии)
Последствия гиперкальциемии для организма:
нарушение функции почек (образование камней)
уменьшение секреции паратгормона, нарушение канальцевой реабсорбции кальция, вымывание кальция из костей
![](img24.jpg)
![](img25.jpg)
Синтез атипичных белков
Эктопические гормоны (производство гормонов клетками, которые его обычно не производят):
карцинома легких – АКТГ
карцинома почек - паратгормон
гепатома – хорионический гонадотропин
Аномальные белки
парапротеины – структурно аномальные и функционально неполноценные иммуноглобулины при миеломной болезни (злокачественная опухоль плазматических клеток)
![](img26.jpg)
Синтез эмбриональных белков
α-фетопротеин (у плода связывает и транспортирует незаменимые жирные кислоты, защищает от иммунного отторжения)
теломераза (фермент, достраивающий теломеры – концевые участки хромосом, которые укорачиваются при каждой репликации и являются фактором, лимитирующим количество делений клетки; за счет работы этого фермента клетка становится бессмертной)
![](img27.jpg)
Синтез протеаз
Протеазы расщепляют компоненты межклеточного матрикса и базальных мембран, обеспечивая инвазивный рост и метастазирование
Коллагеназа
Катепсин В (активатор проколлагеназы и металлопротеаз)
Гепараза
Плазмин
![](img28.jpg)
Синтез факторов роста
Усилен синтез факторов роста сосудистого эндотелия – факторов ангиогенеза, что является ключевым звеном в прогрессии опухоли
Способность синтезировать гормоны и факторы роста, а также рецепторное «упрощение» позволяют опухолевой клетке «ускользать» от регуляторного влияния организма в целом и переходить на паракринно-аутокринный механизм регуляции клеточного деления и роста, приобретая таким образом «автономность».
![](img29.jpg)
Изменен состав, структура, количество гликопротеинов ЦПМ (интегриновых и адгезивных белков), что лежит в основе нарушения межклеточных взаимодействий, нерегулируемого размножения, метастазирования и лекарственной устойчивости:
фибронектина (связывает клетки с компонентами межклеточного матрикса)
кадгерина (образует межклеточные связи)
катенина (связывает кадгерин с цитоскелетом, является компонентом сигнальных систем и регулирует пролиферацию в комплексе с АРС-белком)
Р-гликопротеина (транспортная АТФ-аза, экскретирующая ионы хлора и гидрофобные ксенобиотики, включая противоопухолевые лекарственные препараты)
![](img30.jpg)
Повышена проницаемость ЦПМ
Повышен отрицательный заряд ЦПМ, снижено количество кальция, участвующего в межклеточных взаимодействиях
Рецепторное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов к ряду гормонов, поэтому клетка теряет способность реагировать на регуляторное воздействие со стороны организма)
Антигенное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов главного комплекса гистосовместимости, что способствует «ускользанию» от надзора имунной системы)
![](img31.jpg)
Биохимические основы диагностики опухолей
Онкомаркёры
![](img32.jpg)
Онкомаркёры
Опухолевые маркёры (онкомаркёры) – соединения, которые синтезируются опухолевыми клетками или клетками нормальных тканей в ответ на рост опухоли. Онкомаркёрами могут быть
Атипичные и эмбриональные белки, т.е. продукты аномальной экспрессии генома опухолевой клетки (например, онкофетальные белки, эктопические гормоны)
Нормальные белки, но продуцируемые опухолевыми клетками в больших количествах (например, простатоспецифический антиген)
Ферменты (например, щелочная фосфатаза при метастазировании опухолей в печень)
![](img33.jpg)
Онкомаркёры
Необходимо иметь в виду, что во многих случаях при ряде патологических состояний, не связанных с ростом опухоли, отмечается неспецифическое, часто незначительное повышение уровня маркёра Идеальный маркёр может использоваться для:
Скрининга
Диагностики
Оценки прогноза
Мониторинга лечения
Дальнейшего наблюдения с целью выявления рецидивов
Многие маркёры с успехом применяются для нескольких целей одновременно, но всем требованиям отвечает хорионический гонадотропин – маркёр хориокарциномы (злокачественная пролиферация ворсин хориона). Этот маркёр является и исключительно чувствительным: позволяет обнаружить опухоли массой всего 1 мг (105 клеток)
![](img34.jpg)
Онкомаркёры: примеры Карциноэмбриональный антиген – диагностика рака прямой кишки
низкая специфичность: повышается при заболеваниях печени, поджелудочной железы, воспалительных заболеваниях кишечника
низкая чувствительность не позволяет использовать его для скрининга
концентрация в плазме слабо коррелирует с размером опухоли
![](img35.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Парапротеины – диагностика миеломной болезни
концентрация в плазме и моче хорошо коррелирует с размером опухоли
снижение их количества – хороший показатель эффективности лечения
![](img36.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Альфа-фетопротеин – диагностика рак печени и тератомы яичка
повышен у большинства пациентов с циррозом, но при наличии цирроза и концентрации α-ФП более 500 мкг/л диагноз гепатоцеллюлярной карциномы не вызывает сомнения
при тератоме яичка может эффективно использоваться для оценки прогноза, определения стадии заболевания и мониторинга лечения
![](img37.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Простатоспецифический антиген – диагностика рака предстательной железы
чувствительность и специфичность ограничены тем, что присутствует в плазме в норме, его концентрация повышена у людей пожилого возраста и при доброкачественной гипертрофии предстательной железы
вероятность рака значительно повышается при уровне ПСА более 10 мкг/л (норма до 4 мкг/л)
совершенствуются методы определения связанного и свободного ПСА (количество связанного ПСА увеличивается при раке)
![](img38.jpg)
Биохимические основы противоопухолевой терапии
Ингибиторы синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот
Молекулярная таргетная терапия
Направленный транспорт лекарственных препаратов
Генная терапия
![](img39.jpg)
Ингибиторы синтеза нуклеотидов (антиметаболиты):
Метотрексат (производное фолиевой кислоты) – конкурентный ингибитор Н2-фолатредуктазы в синтезе тимидиновых нуклеотидов
5-фторурацил – может использоваться в синтезе дУМФ и образовывать неактивный комплекс с тимидилсинтазой и метилен-Н4-фолатом, ингибируя синтез тимидиновых нуклеотидов
![](img40.jpg)
Ингибиторы репликации и транскрипции
Алкилирующие агенты (циклофосфан) – образуют связи с основаниями в ДНК, внутри- и межцепочечные сшивки, нарушают репликацию
Антибиотики (доксорубицин) – внедряется между основаниями ДНК, вызывают одно- и двухцепочечные разрывы, генерируют свободные радикалы
Митотические яды
Алкалоиды Vinca (винкристин и винбластин) - ингибиторы тубулина - белка микротрубочек
![](img41.jpg)
Таргетная терапия – воздействие на молекулярные механизмы заболевания, например в лечении рака молочной железы:
препараты, блокирующие рецепторы эстрогена на гормон-зависимых опухолевых клетках молочной железы
препараты, ингибирующие ароматазу
Направленная доставка лекарств в опухолевые клетки
для доставки используют лиганды к мембранным антигенам, экспрессия которых выше в опухолевых клетках, чем в нормальных
![](img42.jpg)
Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспондин), ингибиторы металлопротеаз
Генная терапия: выделение клеток у пациента, включение в клетки «лечебных» генов, которые увеличивают иммуногенность опухоли и способствуют её уничтожению (например, ген фактора некроза опухоли), реимплантация клеток больному
![](img43.jpg)
Задание для самостоятельной работы
Используя учебник и интернет-ресурсы, найдите дополнительную информацию по вопросам:
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
Метастазирование в кости (слабая корреляция между метастатическим поражением костей и степенью гиперкальциемии)
Последствия гиперкальциемии для организма:
нарушение функции почек (образование камней)
уменьшение секреции паратгормона, нарушение канальцевой реабсорбции кальция, вымывание кальция из костей
![](img24.jpg)
![](img25.jpg)
Синтез атипичных белков
Эктопические гормоны (производство гормонов клетками, которые его обычно не производят):
карцинома легких – АКТГ
карцинома почек - паратгормон
гепатома – хорионический гонадотропин
Аномальные белки
парапротеины – структурно аномальные и функционально неполноценные иммуноглобулины при миеломной болезни (злокачественная опухоль плазматических клеток)
![](img26.jpg)
Синтез эмбриональных белков
α-фетопротеин (у плода связывает и транспортирует незаменимые жирные кислоты, защищает от иммунного отторжения)
теломераза (фермент, достраивающий теломеры – концевые участки хромосом, которые укорачиваются при каждой репликации и являются фактором, лимитирующим количество делений клетки; за счет работы этого фермента клетка становится бессмертной)
![](img27.jpg)
Синтез протеаз
Протеазы расщепляют компоненты межклеточного матрикса и базальных мембран, обеспечивая инвазивный рост и метастазирование
Коллагеназа
Катепсин В (активатор проколлагеназы и металлопротеаз)
Гепараза
Плазмин
![](img28.jpg)
Синтез факторов роста
Усилен синтез факторов роста сосудистого эндотелия – факторов ангиогенеза, что является ключевым звеном в прогрессии опухоли
Способность синтезировать гормоны и факторы роста, а также рецепторное «упрощение» позволяют опухолевой клетке «ускользать» от регуляторного влияния организма в целом и переходить на паракринно-аутокринный механизм регуляции клеточного деления и роста, приобретая таким образом «автономность».
![](img29.jpg)
Изменен состав, структура, количество гликопротеинов ЦПМ (интегриновых и адгезивных белков), что лежит в основе нарушения межклеточных взаимодействий, нерегулируемого размножения, метастазирования и лекарственной устойчивости:
фибронектина (связывает клетки с компонентами межклеточного матрикса)
кадгерина (образует межклеточные связи)
катенина (связывает кадгерин с цитоскелетом, является компонентом сигнальных систем и регулирует пролиферацию в комплексе с АРС-белком)
Р-гликопротеина (транспортная АТФ-аза, экскретирующая ионы хлора и гидрофобные ксенобиотики, включая противоопухолевые лекарственные препараты)
![](img30.jpg)
Повышена проницаемость ЦПМ
Повышен отрицательный заряд ЦПМ, снижено количество кальция, участвующего в межклеточных взаимодействиях
Рецепторное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов к ряду гормонов, поэтому клетка теряет способность реагировать на регуляторное воздействие со стороны организма)
Антигенное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов главного комплекса гистосовместимости, что способствует «ускользанию» от надзора имунной системы)
![](img31.jpg)
Биохимические основы диагностики опухолей
Онкомаркёры
![](img32.jpg)
Онкомаркёры
Опухолевые маркёры (онкомаркёры) – соединения, которые синтезируются опухолевыми клетками или клетками нормальных тканей в ответ на рост опухоли. Онкомаркёрами могут быть
Атипичные и эмбриональные белки, т.е. продукты аномальной экспрессии генома опухолевой клетки (например, онкофетальные белки, эктопические гормоны)
Нормальные белки, но продуцируемые опухолевыми клетками в больших количествах (например, простатоспецифический антиген)
Ферменты (например, щелочная фосфатаза при метастазировании опухолей в печень)
![](img33.jpg)
Онкомаркёры
Необходимо иметь в виду, что во многих случаях при ряде патологических состояний, не связанных с ростом опухоли, отмечается неспецифическое, часто незначительное повышение уровня маркёра Идеальный маркёр может использоваться для:
Скрининга
Диагностики
Оценки прогноза
Мониторинга лечения
Дальнейшего наблюдения с целью выявления рецидивов
Многие маркёры с успехом применяются для нескольких целей одновременно, но всем требованиям отвечает хорионический гонадотропин – маркёр хориокарциномы (злокачественная пролиферация ворсин хориона). Этот маркёр является и исключительно чувствительным: позволяет обнаружить опухоли массой всего 1 мг (105 клеток)
![](img34.jpg)
Онкомаркёры: примеры Карциноэмбриональный антиген – диагностика рака прямой кишки
низкая специфичность: повышается при заболеваниях печени, поджелудочной железы, воспалительных заболеваниях кишечника
низкая чувствительность не позволяет использовать его для скрининга
концентрация в плазме слабо коррелирует с размером опухоли
![](img35.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Парапротеины – диагностика миеломной болезни
концентрация в плазме и моче хорошо коррелирует с размером опухоли
снижение их количества – хороший показатель эффективности лечения
![](img36.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Альфа-фетопротеин – диагностика рак печени и тератомы яичка
повышен у большинства пациентов с циррозом, но при наличии цирроза и концентрации α-ФП более 500 мкг/л диагноз гепатоцеллюлярной карциномы не вызывает сомнения
при тератоме яичка может эффективно использоваться для оценки прогноза, определения стадии заболевания и мониторинга лечения
![](img37.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Простатоспецифический антиген – диагностика рака предстательной железы
чувствительность и специфичность ограничены тем, что присутствует в плазме в норме, его концентрация повышена у людей пожилого возраста и при доброкачественной гипертрофии предстательной железы
вероятность рака значительно повышается при уровне ПСА более 10 мкг/л (норма до 4 мкг/л)
совершенствуются методы определения связанного и свободного ПСА (количество связанного ПСА увеличивается при раке)
![](img38.jpg)
Биохимические основы противоопухолевой терапии
Ингибиторы синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот
Молекулярная таргетная терапия
Направленный транспорт лекарственных препаратов
Генная терапия
![](img39.jpg)
Ингибиторы синтеза нуклеотидов (антиметаболиты):
Метотрексат (производное фолиевой кислоты) – конкурентный ингибитор Н2-фолатредуктазы в синтезе тимидиновых нуклеотидов
5-фторурацил – может использоваться в синтезе дУМФ и образовывать неактивный комплекс с тимидилсинтазой и метилен-Н4-фолатом, ингибируя синтез тимидиновых нуклеотидов
![](img40.jpg)
Ингибиторы репликации и транскрипции
Алкилирующие агенты (циклофосфан) – образуют связи с основаниями в ДНК, внутри- и межцепочечные сшивки, нарушают репликацию
Антибиотики (доксорубицин) – внедряется между основаниями ДНК, вызывают одно- и двухцепочечные разрывы, генерируют свободные радикалы
Митотические яды
Алкалоиды Vinca (винкристин и винбластин) - ингибиторы тубулина - белка микротрубочек
![](img41.jpg)
Таргетная терапия – воздействие на молекулярные механизмы заболевания, например в лечении рака молочной железы:
препараты, блокирующие рецепторы эстрогена на гормон-зависимых опухолевых клетках молочной железы
препараты, ингибирующие ароматазу
Направленная доставка лекарств в опухолевые клетки
для доставки используют лиганды к мембранным антигенам, экспрессия которых выше в опухолевых клетках, чем в нормальных
![](img42.jpg)
Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспондин), ингибиторы металлопротеаз
Генная терапия: выделение клеток у пациента, включение в клетки «лечебных» генов, которые увеличивают иммуногенность опухоли и способствуют её уничтожению (например, ген фактора некроза опухоли), реимплантация клеток больному
![](img43.jpg)
Задание для самостоятельной работы
Используя учебник и интернет-ресурсы, найдите дополнительную информацию по вопросам:
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
![](img24.jpg)
![](img25.jpg)
![](img26.jpg)
![](img27.jpg)
Коллагеназа
Катепсин В (активатор проколлагеназы и металлопротеаз)
Гепараза
Плазмин
![](img28.jpg)
Синтез факторов роста
Усилен синтез факторов роста сосудистого эндотелия – факторов ангиогенеза, что является ключевым звеном в прогрессии опухоли
Способность синтезировать гормоны и факторы роста, а также рецепторное «упрощение» позволяют опухолевой клетке «ускользать» от регуляторного влияния организма в целом и переходить на паракринно-аутокринный механизм регуляции клеточного деления и роста, приобретая таким образом «автономность».
![](img29.jpg)
Изменен состав, структура, количество гликопротеинов ЦПМ (интегриновых и адгезивных белков), что лежит в основе нарушения межклеточных взаимодействий, нерегулируемого размножения, метастазирования и лекарственной устойчивости:
фибронектина (связывает клетки с компонентами межклеточного матрикса)
кадгерина (образует межклеточные связи)
катенина (связывает кадгерин с цитоскелетом, является компонентом сигнальных систем и регулирует пролиферацию в комплексе с АРС-белком)
Р-гликопротеина (транспортная АТФ-аза, экскретирующая ионы хлора и гидрофобные ксенобиотики, включая противоопухолевые лекарственные препараты)
![](img30.jpg)
Повышена проницаемость ЦПМ
Повышен отрицательный заряд ЦПМ, снижено количество кальция, участвующего в межклеточных взаимодействиях
Рецепторное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов к ряду гормонов, поэтому клетка теряет способность реагировать на регуляторное воздействие со стороны организма)
Антигенное «упрощение» (например, снижено количество рецепторов главного комплекса гистосовместимости, что способствует «ускользанию» от надзора имунной системы)
![](img31.jpg)
Биохимические основы диагностики опухолей
Онкомаркёры
![](img32.jpg)
Онкомаркёры
Опухолевые маркёры (онкомаркёры) – соединения, которые синтезируются опухолевыми клетками или клетками нормальных тканей в ответ на рост опухоли.Онкомаркёрами могут быть
Атипичные и эмбриональные белки, т.е. продукты аномальной экспрессии генома опухолевой клетки (например, онкофетальные белки, эктопические гормоны)
Нормальные белки, но продуцируемые опухолевыми клетками в больших количествах (например, простатоспецифический антиген)
Ферменты (например, щелочная фосфатаза при метастазировании опухолей в печень)
![](img33.jpg)
Онкомаркёры
Необходимо иметь в виду, что во многих случаях при ряде патологических состояний, не связанных с ростом опухоли, отмечается неспецифическое, часто незначительное повышение уровня маркёра Идеальный маркёр может использоваться для:
Скрининга
Диагностики
Оценки прогноза
Мониторинга лечения
Дальнейшего наблюдения с целью выявления рецидивов
Многие маркёры с успехом применяются для нескольких целей одновременно, но всем требованиям отвечает хорионический гонадотропин – маркёр хориокарциномы (злокачественная пролиферация ворсин хориона). Этот маркёр является и исключительно чувствительным: позволяет обнаружить опухоли массой всего 1 мг (105 клеток)
![](img34.jpg)
Онкомаркёры: примеры Карциноэмбриональный антиген – диагностика рака прямой кишки
низкая специфичность: повышается при заболеваниях печени, поджелудочной железы, воспалительных заболеваниях кишечника
низкая чувствительность не позволяет использовать его для скрининга
концентрация в плазме слабо коррелирует с размером опухоли
![](img35.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Парапротеины – диагностика миеломной болезни
концентрация в плазме и моче хорошо коррелирует с размером опухоли
снижение их количества – хороший показатель эффективности лечения
![](img36.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Альфа-фетопротеин – диагностика рак печени и тератомы яичка
повышен у большинства пациентов с циррозом, но при наличии цирроза и концентрации α-ФП более 500 мкг/л диагноз гепатоцеллюлярной карциномы не вызывает сомнения
при тератоме яичка может эффективно использоваться для оценки прогноза, определения стадии заболевания и мониторинга лечения
![](img37.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Простатоспецифический антиген – диагностика рака предстательной железы
чувствительность и специфичность ограничены тем, что присутствует в плазме в норме, его концентрация повышена у людей пожилого возраста и при доброкачественной гипертрофии предстательной железы
вероятность рака значительно повышается при уровне ПСА более 10 мкг/л (норма до 4 мкг/л)
совершенствуются методы определения связанного и свободного ПСА (количество связанного ПСА увеличивается при раке)
![](img38.jpg)
Биохимические основы противоопухолевой терапии
Ингибиторы синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот
Молекулярная таргетная терапия
Направленный транспорт лекарственных препаратов
Генная терапия
![](img39.jpg)
Ингибиторы синтеза нуклеотидов (антиметаболиты):
Метотрексат (производное фолиевой кислоты) – конкурентный ингибитор Н2-фолатредуктазы в синтезе тимидиновых нуклеотидов
5-фторурацил – может использоваться в синтезе дУМФ и образовывать неактивный комплекс с тимидилсинтазой и метилен-Н4-фолатом, ингибируя синтез тимидиновых нуклеотидов
![](img40.jpg)
Ингибиторы репликации и транскрипции
Алкилирующие агенты (циклофосфан) – образуют связи с основаниями в ДНК, внутри- и межцепочечные сшивки, нарушают репликацию
Антибиотики (доксорубицин) – внедряется между основаниями ДНК, вызывают одно- и двухцепочечные разрывы, генерируют свободные радикалы
Митотические яды
Алкалоиды Vinca (винкристин и винбластин) - ингибиторы тубулина - белка микротрубочек
![](img41.jpg)
Таргетная терапия – воздействие на молекулярные механизмы заболевания, например в лечении рака молочной железы:
препараты, блокирующие рецепторы эстрогена на гормон-зависимых опухолевых клетках молочной железы
препараты, ингибирующие ароматазу
Направленная доставка лекарств в опухолевые клетки
для доставки используют лиганды к мембранным антигенам, экспрессия которых выше в опухолевых клетках, чем в нормальных
![](img42.jpg)
Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспондин), ингибиторы металлопротеаз
Генная терапия: выделение клеток у пациента, включение в клетки «лечебных» генов, которые увеличивают иммуногенность опухоли и способствуют её уничтожению (например, ген фактора некроза опухоли), реимплантация клеток больному
![](img43.jpg)
Задание для самостоятельной работы
Используя учебник и интернет-ресурсы, найдите дополнительную информацию по вопросам:
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
Нормальные белки, но продуцируемые опухолевыми клетками в больших количествах (например, простатоспецифический антиген)
Ферменты (например, щелочная фосфатаза при метастазировании опухолей в печень)
![](img33.jpg)
Онкомаркёры
Необходимо иметь в виду, что во многих случаях при ряде патологических состояний, не связанных с ростом опухоли, отмечается неспецифическое, часто незначительное повышение уровня маркёраИдеальный маркёр может использоваться для:
Скрининга
Диагностики
Оценки прогноза
Мониторинга лечения
Дальнейшего наблюдения с целью выявления рецидивов
Многие маркёры с успехом применяются для нескольких целей одновременно, но всем требованиям отвечает хорионический гонадотропин – маркёр хориокарциномы (злокачественная пролиферация ворсин хориона). Этот маркёр является и исключительно чувствительным: позволяет обнаружить опухоли массой всего 1 мг (105 клеток)
![](img34.jpg)
Онкомаркёры: примеры Карциноэмбриональный антиген – диагностика рака прямой кишки
низкая специфичность: повышается при заболеваниях печени, поджелудочной железы, воспалительных заболеваниях кишечника
низкая чувствительность не позволяет использовать его для скрининга
концентрация в плазме слабо коррелирует с размером опухоли
![](img35.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Парапротеины – диагностика миеломной болезни
концентрация в плазме и моче хорошо коррелирует с размером опухоли
снижение их количества – хороший показатель эффективности лечения
![](img36.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Альфа-фетопротеин – диагностика рак печени и тератомы яичка
повышен у большинства пациентов с циррозом, но при наличии цирроза и концентрации α-ФП более 500 мкг/л диагноз гепатоцеллюлярной карциномы не вызывает сомнения
при тератоме яичка может эффективно использоваться для оценки прогноза, определения стадии заболевания и мониторинга лечения
![](img37.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Простатоспецифический антиген – диагностика рака предстательной железы
чувствительность и специфичность ограничены тем, что присутствует в плазме в норме, его концентрация повышена у людей пожилого возраста и при доброкачественной гипертрофии предстательной железы
вероятность рака значительно повышается при уровне ПСА более 10 мкг/л (норма до 4 мкг/л)
совершенствуются методы определения связанного и свободного ПСА (количество связанного ПСА увеличивается при раке)
![](img38.jpg)
Биохимические основы противоопухолевой терапии
Ингибиторы синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот
Молекулярная таргетная терапия
Направленный транспорт лекарственных препаратов
Генная терапия
![](img39.jpg)
Ингибиторы синтеза нуклеотидов (антиметаболиты):
Метотрексат (производное фолиевой кислоты) – конкурентный ингибитор Н2-фолатредуктазы в синтезе тимидиновых нуклеотидов
5-фторурацил – может использоваться в синтезе дУМФ и образовывать неактивный комплекс с тимидилсинтазой и метилен-Н4-фолатом, ингибируя синтез тимидиновых нуклеотидов
![](img40.jpg)
Ингибиторы репликации и транскрипции
Алкилирующие агенты (циклофосфан) – образуют связи с основаниями в ДНК, внутри- и межцепочечные сшивки, нарушают репликацию
Антибиотики (доксорубицин) – внедряется между основаниями ДНК, вызывают одно- и двухцепочечные разрывы, генерируют свободные радикалы
Митотические яды
Алкалоиды Vinca (винкристин и винбластин) - ингибиторы тубулина - белка микротрубочек
![](img41.jpg)
Таргетная терапия – воздействие на молекулярные механизмы заболевания, например в лечении рака молочной железы:
препараты, блокирующие рецепторы эстрогена на гормон-зависимых опухолевых клетках молочной железы
препараты, ингибирующие ароматазу
Направленная доставка лекарств в опухолевые клетки
для доставки используют лиганды к мембранным антигенам, экспрессия которых выше в опухолевых клетках, чем в нормальных
![](img42.jpg)
Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспондин), ингибиторы металлопротеаз
Генная терапия: выделение клеток у пациента, включение в клетки «лечебных» генов, которые увеличивают иммуногенность опухоли и способствуют её уничтожению (например, ген фактора некроза опухоли), реимплантация клеток больному
![](img43.jpg)
Задание для самостоятельной работы
Используя учебник и интернет-ресурсы, найдите дополнительную информацию по вопросам:
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
Диагностики
Оценки прогноза
Мониторинга лечения
Дальнейшего наблюдения с целью выявления рецидивов
Многие маркёры с успехом применяются для нескольких целей одновременно, но всем требованиям отвечает хорионический гонадотропин – маркёр хориокарциномы (злокачественная пролиферация ворсин хориона). Этот маркёр является и исключительно чувствительным: позволяет обнаружить опухоли массой всего 1 мг (105 клеток)
![](img34.jpg)
Онкомаркёры: примеры Карциноэмбриональный антиген – диагностика рака прямой кишки
низкая специфичность: повышается при заболеваниях печени, поджелудочной железы, воспалительных заболеваниях кишечника
низкая чувствительность не позволяет использовать его для скрининга
концентрация в плазме слабо коррелирует с размером опухоли
![](img35.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Парапротеины – диагностика миеломной болезни
концентрация в плазме и моче хорошо коррелирует с размером опухоли
снижение их количества – хороший показатель эффективности лечения
![](img36.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Альфа-фетопротеин – диагностика рак печени и тератомы яичка
повышен у большинства пациентов с циррозом, но при наличии цирроза и концентрации α-ФП более 500 мкг/л диагноз гепатоцеллюлярной карциномы не вызывает сомнения
при тератоме яичка может эффективно использоваться для оценки прогноза, определения стадии заболевания и мониторинга лечения
![](img37.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Простатоспецифический антиген – диагностика рака предстательной железы
чувствительность и специфичность ограничены тем, что присутствует в плазме в норме, его концентрация повышена у людей пожилого возраста и при доброкачественной гипертрофии предстательной железы
вероятность рака значительно повышается при уровне ПСА более 10 мкг/л (норма до 4 мкг/л)
совершенствуются методы определения связанного и свободного ПСА (количество связанного ПСА увеличивается при раке)
![](img38.jpg)
Биохимические основы противоопухолевой терапии
Ингибиторы синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот
Молекулярная таргетная терапия
Направленный транспорт лекарственных препаратов
Генная терапия
![](img39.jpg)
Ингибиторы синтеза нуклеотидов (антиметаболиты):
Метотрексат (производное фолиевой кислоты) – конкурентный ингибитор Н2-фолатредуктазы в синтезе тимидиновых нуклеотидов
5-фторурацил – может использоваться в синтезе дУМФ и образовывать неактивный комплекс с тимидилсинтазой и метилен-Н4-фолатом, ингибируя синтез тимидиновых нуклеотидов
![](img40.jpg)
Ингибиторы репликации и транскрипции
Алкилирующие агенты (циклофосфан) – образуют связи с основаниями в ДНК, внутри- и межцепочечные сшивки, нарушают репликацию
Антибиотики (доксорубицин) – внедряется между основаниями ДНК, вызывают одно- и двухцепочечные разрывы, генерируют свободные радикалы
Митотические яды
Алкалоиды Vinca (винкристин и винбластин) - ингибиторы тубулина - белка микротрубочек
![](img41.jpg)
Таргетная терапия – воздействие на молекулярные механизмы заболевания, например в лечении рака молочной железы:
препараты, блокирующие рецепторы эстрогена на гормон-зависимых опухолевых клетках молочной железы
препараты, ингибирующие ароматазу
Направленная доставка лекарств в опухолевые клетки
для доставки используют лиганды к мембранным антигенам, экспрессия которых выше в опухолевых клетках, чем в нормальных
![](img42.jpg)
Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспондин), ингибиторы металлопротеаз
Генная терапия: выделение клеток у пациента, включение в клетки «лечебных» генов, которые увеличивают иммуногенность опухоли и способствуют её уничтожению (например, ген фактора некроза опухоли), реимплантация клеток больному
![](img43.jpg)
Задание для самостоятельной работы
Используя учебник и интернет-ресурсы, найдите дополнительную информацию по вопросам:
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
низкая специфичность: повышается при заболеваниях печени, поджелудочной железы, воспалительных заболеваниях кишечника
низкая чувствительность не позволяет использовать его для скрининга
концентрация в плазме слабо коррелирует с размером опухоли
![](img35.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Парапротеины – диагностика миеломной болезни
концентрация в плазме и моче хорошо коррелирует с размером опухоли
снижение их количества – хороший показатель эффективности лечения
![](img36.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Альфа-фетопротеин – диагностика рак печени и тератомы яичка
повышен у большинства пациентов с циррозом, но при наличии цирроза и концентрации α-ФП более 500 мкг/л диагноз гепатоцеллюлярной карциномы не вызывает сомнения
при тератоме яичка может эффективно использоваться для оценки прогноза, определения стадии заболевания и мониторинга лечения
![](img37.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Простатоспецифический антиген – диагностика рака предстательной железы
чувствительность и специфичность ограничены тем, что присутствует в плазме в норме, его концентрация повышена у людей пожилого возраста и при доброкачественной гипертрофии предстательной железы
вероятность рака значительно повышается при уровне ПСА более 10 мкг/л (норма до 4 мкг/л)
совершенствуются методы определения связанного и свободного ПСА (количество связанного ПСА увеличивается при раке)
![](img38.jpg)
Биохимические основы противоопухолевой терапии
Ингибиторы синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот
Молекулярная таргетная терапия
Направленный транспорт лекарственных препаратов
Генная терапия
![](img39.jpg)
Ингибиторы синтеза нуклеотидов (антиметаболиты):
Метотрексат (производное фолиевой кислоты) – конкурентный ингибитор Н2-фолатредуктазы в синтезе тимидиновых нуклеотидов
5-фторурацил – может использоваться в синтезе дУМФ и образовывать неактивный комплекс с тимидилсинтазой и метилен-Н4-фолатом, ингибируя синтез тимидиновых нуклеотидов
![](img40.jpg)
Ингибиторы репликации и транскрипции
Алкилирующие агенты (циклофосфан) – образуют связи с основаниями в ДНК, внутри- и межцепочечные сшивки, нарушают репликацию
Антибиотики (доксорубицин) – внедряется между основаниями ДНК, вызывают одно- и двухцепочечные разрывы, генерируют свободные радикалы
Митотические яды
Алкалоиды Vinca (винкристин и винбластин) - ингибиторы тубулина - белка микротрубочек
![](img41.jpg)
Таргетная терапия – воздействие на молекулярные механизмы заболевания, например в лечении рака молочной железы:
препараты, блокирующие рецепторы эстрогена на гормон-зависимых опухолевых клетках молочной железы
препараты, ингибирующие ароматазу
Направленная доставка лекарств в опухолевые клетки
для доставки используют лиганды к мембранным антигенам, экспрессия которых выше в опухолевых клетках, чем в нормальных
![](img42.jpg)
Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспондин), ингибиторы металлопротеаз
Генная терапия: выделение клеток у пациента, включение в клетки «лечебных» генов, которые увеличивают иммуногенность опухоли и способствуют её уничтожению (например, ген фактора некроза опухоли), реимплантация клеток больному
![](img43.jpg)
Задание для самостоятельной работы
Используя учебник и интернет-ресурсы, найдите дополнительную информацию по вопросам:
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
![](img36.jpg)
при тератоме яичка может эффективно использоваться для оценки прогноза, определения стадии заболевания и мониторинга лечения
![](img37.jpg)
Онкомаркёры: примеры
Простатоспецифический антиген – диагностика рака предстательной железычувствительность и специфичность ограничены тем, что присутствует в плазме в норме, его концентрация повышена у людей пожилого возраста и при доброкачественной гипертрофии предстательной железы
вероятность рака значительно повышается при уровне ПСА более 10 мкг/л (норма до 4 мкг/л)
совершенствуются методы определения связанного и свободного ПСА (количество связанного ПСА увеличивается при раке)
![](img38.jpg)
Биохимические основы противоопухолевой терапии
Ингибиторы синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот
Молекулярная таргетная терапия
Направленный транспорт лекарственных препаратов
Генная терапия
![](img39.jpg)
Ингибиторы синтеза нуклеотидов (антиметаболиты):
Метотрексат (производное фолиевой кислоты) – конкурентный ингибитор Н2-фолатредуктазы в синтезе тимидиновых нуклеотидов
5-фторурацил – может использоваться в синтезе дУМФ и образовывать неактивный комплекс с тимидилсинтазой и метилен-Н4-фолатом, ингибируя синтез тимидиновых нуклеотидов
![](img40.jpg)
Ингибиторы репликации и транскрипции
Алкилирующие агенты (циклофосфан) – образуют связи с основаниями в ДНК, внутри- и межцепочечные сшивки, нарушают репликацию
Антибиотики (доксорубицин) – внедряется между основаниями ДНК, вызывают одно- и двухцепочечные разрывы, генерируют свободные радикалы
Митотические яды
Алкалоиды Vinca (винкристин и винбластин) - ингибиторы тубулина - белка микротрубочек
![](img41.jpg)
Таргетная терапия – воздействие на молекулярные механизмы заболевания, например в лечении рака молочной железы:
препараты, блокирующие рецепторы эстрогена на гормон-зависимых опухолевых клетках молочной железы
препараты, ингибирующие ароматазу
Направленная доставка лекарств в опухолевые клетки
для доставки используют лиганды к мембранным антигенам, экспрессия которых выше в опухолевых клетках, чем в нормальных
![](img42.jpg)
Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, тромбоспондин), ингибиторы металлопротеаз
Генная терапия: выделение клеток у пациента, включение в клетки «лечебных» генов, которые увеличивают иммуногенность опухоли и способствуют её уничтожению (например, ген фактора некроза опухоли), реимплантация клеток больному
![](img43.jpg)
Задание для самостоятельной работы
Используя учебник и интернет-ресурсы, найдите дополнительную информацию по вопросам:
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
![](img38.jpg)
![](img39.jpg)
![](img40.jpg)
![](img41.jpg)
![](img42.jpg)
![](img43.jpg)
Биохимические основы канцерогенеза
Биохимические маркёры опухолевого роста
![](img44.jpg)
Литература
Биохимия: учебник для студентов медицинских ВУЗов / Е. С. Северин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. (раздел 16)
![](img45.jpg)
![](img45.jpg)