Токсикология курс лекций. Тема 5,6 Лекция Токсичные химические вещества цитотоксического д. Лекция 4 "токсичные химические вещества цитотоксического действия" план
 Скачать 177 Kb.
|
ЛЕКЦИЯ № 4"ТОКСИЧНЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ" ПЛАН: Перечень и классификация веществ, нарушающих преимущественно пластические функции клетки, биосинтез и процессы клеточного деления. Механизм действия, патогенез и проявления токсического процесса при поражении токсичными модификаторами пластического обмена, ингибиторами синтеза белка и клеточного деления. Профилактика поражений, оказание медицинской помощи в очаге и на этапах медицинской эвакуации. Перечень и классификация веществ, нарушающих преимущественно пластические функции клетки, биосинтез и процессы клеточного деления. Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели. В основе действия лежит непосредственное поражение токсикантами или продуктами их метаболизма внутриклеточных структур, сопровождающееся грубыми нарушениями генетического аппарата клеток и клеточных мембран, процессов синтеза белка и других видов пластического обмена. Следует отметить, что практически любая интоксикация в той или иной степени сопряжена с повреждением клеток различных типов. Однако часто повреждение носит вторичный характер (в результате стойкой гипоксии тканей, гиперактивации клеток возбуждающими нейромедиаторами), либо проявляется при воздействии химических соединений лишь в очень высоких дозах. Вместе с тем существуют вещества, для которых цитотоксическое действие является основным в профиле вызываемого ими токсического процесса и обусловлено прямой атакой ксенобиотика на структурные элементы клетки. Уже первые признаки легчайших форм отравления ими сопровождаются повреждением клеток. Такие вещества относят к группе цитотоксикантов. К числу наиболее токсичных представителей цитотоксикантов относятся: 1. Металлы: мышьяк, ртуть и др. 2. Элементорганические соединения: сероорганические соединения (галогенированные тиоэфиры: сернистый иприт); азоторганические соединения (галогенированные алифатические амины и некоторые аминосоединения жирного ряда: азотистый иприт, этиленимин); органические окиси и перекиси (этиленоксид); мышьякорганические соединения (люизит) и др. 3. Галогенированные полициклические ароматические углеводороды: галогенированные диоксины; галогенированные бензофураны; галогенированные бифенилы и др. 4. Сложные гетероциклические соединения афлатоксины; трихотеценовые микотоксины; аманитин м др. 5. Белковые токсины: рицин и др. Общим в действии ОВТВ этой группы на организм является: медленное, постепенное развитие острой интоксикации (продолжительный скрытый период, вялое течение токсического процесса); изменения со стороны всех органов и тканей (как на месте аппликации, так и после резорбции) с которыми токсикант или продукты его метаболизма в силу особенностей токсикокинетики способны непосредственно взаимодействовать; основные формы нарушений со стороны органов и систем, вовлеченных в токсический процесс: воспалительно-некротические изменения, угнетение процессов клеточного деления, глубокие функциональные расстройства. Вместе с тем поражения различными токсикантами имеют и свою специфику, обусловленную особенностями основных механизмов их токсического действия. ОВТВ рассматриваемого класса, в соответствии с особенностями механизма действия, можно отнести к одной их следующих групп: 1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления 1.1. Образующие аддукты нуклеиновых кислот: сернистый иприт, азотистый иприт, этиленимин 1.2. Не образующие аддукты нуклеиновых кислот: рицин. 2. Тиоловые яды: мышьяк, люизит. 3. Токсичные модификаторы пластического обмена (полигалогенированные ароматические углеводороды – ПАУ): галогенированные диоксины, бензофураны и бифенилы. Соединения, содержащие различное количество атомов галогенов (преимущественно Cl или Br), 2 бензольных кольца и один атом кислорода в молекуле, называют галогенированными дибензофуранами, два атома кислорода – диоксинами, если вещества не содержат кислорода – это галогенированные бифенилы (отдельно формулы). По данным ВОЗ, в промышленности и сельском хозяйстве широко используются более 60 тысяч химических соединений причем, ежегодно это число увеличивается на 200-1000 новых наименований. Большинство этих веществ при определенных условиях может стать причиной токсического поражения человека. Основу группы СДЯВ, извращающих обмен веществ, составляют токсические соединения галогенированных ароматических углеводородов. При этом особой биологической активностью отмечаются полихлорированные дибензодиоксины и полихлорированные бензофураны. Данные вещества способны, действуя через легкие, пищеварительный тракт и неповрежденную кожу, вызывать заболевания с чрезвычайно вялым течением. При этом в процесс вовлекаются практически все органы и системы организма, что в конечном итоге может привести даже к смертельному исходу. В настоящее время место лидера полихлорбифенильных соединений занял диоксин (2,3,6,7-тетрахлордибензодиоксин):  Центральное место в проблеме диоксина занимает гербицид 2,4,5,-трихлорфеноксиуксусная кислота. Его разработка началась во время второй мировой войны, и 2 марта 1948 года он впервые был официально зарегистрирован в США в качестве гербицида. Начиная с этого времени стали возникать касавшиеся здоровья человека вопросы, которые, так или иначе связывались с этим веществом. В 1949 году во время аварии на заводе "Монсанто" в г. Найтро (Зап. Вирджиния, США) 250 рабочих подверглись воздействию этого соединения, что стало причиной возникновения у них ряда болезней. Однако в дальнейшем случаи заболеваний, и в первую очередь хлородермией, отмечались вплоть до 1955 года. Тогда западногерманский врач Карл Шульц, обследуя рабочих завода по производству пестицидов фирмы "Боэрингер Ингельхейм", установил, что веществом, вызывающим хлородермию является 2,3,7,8-тетрахлордибензопарадиоксин (диоксин). Диоксин является побочным продуктом при синтезе 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислоты и трихлорфенола. Проводя практику "выжженной земли" армия США в войне во Вьетнаме широко применяла гербициды и дефолианты. За период с 1961 года по 1972 год армия США распылила около 100 тысяч тонн ядохимикатов, в т.ч. 57 тысяч тонн так называемого "оранжевого" гербицида. Над территорией Южного Вьетнама с общей площадью 1. 700. 000 га было распылено в составе оранжевой жидкости 26 000 тонн бутилового эфира 2,4,5-Т. В ней содержалось 110 кг диоксина, что обеспечило среднюю плотность загрязнения, равную 70 мг/га. В результате на огромных пространствах была практически уничтожена растительность, было поражено около 2 млн. человек мирного населения, из них около 250 тыс. со смертельным исходом. Диоксин обладает сильнейшим эмбриотоксическим и тератогенным действием. До начала авиационных химических опылений в Южном Вьетнаме, то есть до 1962 г., число мертворожденных составляло 1,4 на 1000 родов. К 1965 г. оно возросло в отдельных провинциях почти в 40 раз. Всего за годы американо-вьетнамской войны (1962-1971) в Южном Вьетнаме родились 25.000 детей с пороками развития, что было на порядок выше, чем в сопоставимый период до 1962 г. Пострадали также тысячи американских военнослужащих, имевших контакт с ядохимикатами. «Вьетнамский синдром» у 60.000 американских военнослужащих характеризовался утратой способности к счастливой семейной жизни: отсутствием детей или появлением на свет детей с врожденными пороками развития. Опрос показал, что за 10 послевоенных лет дети появились у 187 ветеранов вьетнамской войны из 337 обследованных (55%). Общее количество детей у ветеранов было 268 человек, из них 100 новорожденных (37%) имели болезнь Дауна, заячью губу, волчью пасть и другие проявления тератогенеза, свойственные диоксину. Расчеты показали, что общее количество диоксина, распространенного на территории Вьетнама и Кампучии, составило до 3 тонн. Для сравнения, в 1976 г. при аварии на химическом заводе компании "Икмеза" в г. Севеза (Италия), было рассеяно около 2 кг диоксина. В зоне опасного заражения погибло до 25% домашних животных. Из этой зоны вынуждены были эвакуировать людей, удалить верхний слой почвы, запретить пользоваться продуктами, выращенными на этих землях. Наибольшая уязвимость к диоксину была у детей. В последующие 25 лет проводились наблюдения за семьями эвакуированных жителей Севезо и Меде. Было подтверждено, что они в детском возрасте подверглись воздействию следовых количеств диоксина. Из 535 человек 239 были мужчины, 296-женщины. Все мужчины стали отцами только девочек (утрачена мужская половая хромосома Y). Женщины, вышедшие замуж за мужчин, не соприкасавшихся с диоксином, рожали и сыновей, и дочерей. Диоксиновая история в нашей стране (г. Уфа) восходит к шестидесятым годам, когда делали первые попытки наладить синтез 2,4,5-трихлорфенола. Обычно этот процесс проводили с этиленгликолем при температуре не более 1800 С. Если нагреть выше, то из-за сдавления молекул 2,4,5-трихлорфенола образуются недопустимые количества диоксина. Один инженер предложил повысить выход продукта, увеличив температуру процесса до 2300С и сократил его длительность с 14-16 часов до получаса. В результате заболели все причастные к цеху люди. Всего в поле зрения врачей попало более 200 человек с различными заболеваниями, в т.ч. 137 с хлорэмией. Лечились они главным образом от последнего (а в истории болезни записывали дерматиты, чтобы не признавали их заболевание профессиональным). Кроме того, диоксин обнаружен в выбросах от сжигания бытовых отходов, в дыме лесных пожаров, в стоках целлюлозно-бумажных производств. События на уфимском водозаборе в январе-феврале 1991 г. выявили участие фенола в возникновении очага поражения диоксином. ПО «Химпром» спустило в реку Белую 60 т фенола, который попал в акваторию водозабора и был подвергнут хлорированию. Образовавшийся в результате хлорирования трихлорфенолят натрия поступил в водонапорную башню, где происходила фильтрация воды под давлением. Это способствовало полимеризации трихлорфенолята натрия и превращению его в диоксин. В результате в водопроводной воде оказалось большое количество диоксина. Механизм действия, патогенез и проявления токсического процесса при поражении токсичными модификаторами пластического обмена, ингибиторами синтеза белка и клеточного деления Токсичные модификаторы пластического обмена Диоксин 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин, ТХДД – это твердое кристаллическое вещество белого цвета. Температура плавления 305-3070С, кипения 8000С. В воде не растворяется, хорошо в жирах, липидах, органических растворителях. В химическом отношении инертен, чем объясняется его чрезвычайно высокая стойкость на местности (в почве может сохраняться до нескольких лет). Среди 10 миллионов синтезированных химических соединений диоксин – самое стойкое, его период полураспада – 10 лет. Диоксин оказывает токсическое действие при ингаляции в виде пыли или аэрозоля, при попадании в желудочно-кишечный тракт и при кожной аппликации. При однократном введении внутрь LD50 для обезьян –70 мкг/кг, для крыс –50 мкг/кг. При каждодневном введении в организм в течение 13 недель токсическая доза равна 0,1-1 мкг/кг в день. При даче 0,01 мкг/кг обнаруживаются изменения в печени. Диоксин – самое токсичное вещество. Расчетная смертельная доза для человека при энтеральном отравлении равна 3,5 мкг/кг, при загрязнении через кожные покровы – 70 мкг/кг. Женщины в 2-3 раза более устойчивы к диоксину. Диоксин в организме накапливается в печени, жировой ткани, тимусе и легочной ткани. Из организма выводится очень медленно, период полувыведения у обезьян составляет 391 день. Нет единого мнения в отношении санитарных регламентов для диоксина. Так, ежесуточное предельно допустимое поступление диоксина в организм человека в разных странах колеблется от 1 до 200 пг/кг массы тела. В Российской Федерации установлен единый регламент на содержание полихлорированных дибензо-пара-диоксинов и дибензофуранов в почве - 0,133 пг/г, в то время как за рубежом нормы определяются в зависимости от характера использования почв. Например, на территории промышленных объектов уровень загрязнения не должен превышать 250 пг/г. В почвах, используемых для сельскохозяйственных целей норматив жестче: в Италии - 10 пг/г, в Германии - 5 пг/г. Основные пути поступления диоксинов в организм - с зараженной пищей и ингаляционно в форме аэрозоля. После поступления в кровь вещества распределяются в органах и тканях. Значительная часть токсикантов кумулируется в тканях богатых липидами и, прежде всего в жировой. Механизм действия диоксина, по-видимому, связан с наличием в его структуре четырех и может быть шести алкилирующих групп (четыре атома хлора и две эпоксидные группы в диоксановом кольце). Конфигурация молекулы диоксина в известной степени повторяет конфигурацию внутренней части молекулы нуклеотида, благодаря чему возможно «сшивание» молекулы нуклеотида в 4-6 точках. Токсическое действие полигалогенированных ароматических углеводородов в настоящее время во многом связывают с их чрезвычайно высокой активностью, как индукторов ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума печени, почек, легких, кожи и других органов (микросомальных ферментов), участвующих в метаболизме чужеродных соединений и некоторых эндогенных веществ. Диоксин является самым сильным из известных индукторов, в частности, монооксигеназ. При этом феномен индукции реализуется на уровне транскрипции генетической информации клетки. Поскольку диоксин и диоксиноподобные вещества длительное время сохраняются в организме, наблюдается стойкая индукция микросомальных энзимов. При этом существенно изменяется не только скорость, но и характер биопревращений разнообразных чужеродных веществ, поступающих в организм (ксенобиотиков) и целого ряда эндогенных (прежде всего липофильных) биологически активных веществ, метаболизируемых при участии этой группы энзимов. В частности, существенно модифицируется метаболизм стероидов, порфиринов и каротиноидов, к числу которых относятся многие гормоны, витамины, коферменты и структурные элементы клеток. Стойкая активация диоксином биопревращения некоторых ксенобиотиков, поступающих в организм с водой, продовольствием, вдыхаемым воздухом, может приводит к усиленному образованию реактивных промежуточных метаболитов и вторичному поражению ими различных органов и тканей. Модификация обмена стероидов (андрогенов, эстрогенов, анаболических стероидов, кортикостероидов, желчных кислот), порфиринов (простетические группы гемопротеинов, цитохромы, витамин В12 и т.д.), каротиноидов (витамины группы “А”), как известно, сопровождается выраженным нарушением обмена веществ. И тот и другой эффект, в сочетании, проявляются клинической картиной вялотекущего токсического процесса. Клиника поражения. Диоксин может вызывать как острые, так и хронические отравления. Особенностью его токсического действия является медленное развитие признаков интоксикации. Проявления интоксикации характеризуются нарушением обмена веществ, патологическими изменениями энто- и эктодермальных тканей (поражение эпителия ЖКТ и печени, кожи и придатков кожи), атрофией лимфоидной ткани, нарушениями функций нервной системы и эндокринных желез (щитовидной, поджелудочной, половых желез). Для острого отравления диоксином характерен латентный период, продолжающийся 5-7 дней после попадания яда в организм. На продолжительности латентного периода не сказывается существенно даже значительное увеличение доз этого вещества. Однако в латентный период могут проявляться симптомы интоксикации, обусловленной действием сопутствующих диоксину веществ: органических растворителей, гербицидов и т.д. Диоксин - яд политропного действия, поражает практически все органы и системы организма, но наиболее постоянными являются симптомы, свидетельствующие о поражении кожи, печени и нервной системы. Кожные проявления интоксикации характеризуются развитием хлоракне, мейболиитов, поздней кожной порфирии. Хлоракне является единственным специфическим клиническим признаком отравления диоксином, но и это недостаточно постоянный синдром, так как существуют генетически устойчивые к развитию хлоракне особи. Кроме того, клинические проявления интоксикации диоксином, в том числе хлоракне, очень сходны с проявлением интоксикации при действии целого ряда "родственных" диоксину веществ, объединяемых в группу хлоракнегенов: полихлорированные дибензопарадиоксины, дибензофураны, галоидированные бифенилы, полихлорированные нафталены. Хлоракне - угревидная сыпь, локализующаяся на верхних веках и под глазами, на коже скуловой части щек, за ушами, на коже носа. Может распространяться на кожу подмышечных впадин и паховой области, груди, спины, ягодиц, бёдер, наружных половых органов. Появлению хлоракне предшествуют отёк и эритема кожи. Высыпания сопровождаются зудом и активизируются при воздействии солнечной радиации, может присоединяться инфицирование, приводящее к развитию пиодермии, поверхностных фолликулитов, вплоть до абсцедирования. Впоследствии могут образовываться грубые рубцы, гиперкератоз. Мейболииты- воспалительный процесс, локализующийся в мейболиевых железах верхних век. Дерматологическая симптоматика поздней кожной порфирии характеризуется триадой: пигментация, пузыри и гипертрихоз. Пигментация обычно возникает на открытых участках кожи - на лице, шее, верхней части груди, тыле кистей и носит диффузный характер. Цвет кожи - от землисто-серого до красновато-синюшного с бронзовым оттенком. Пузыри располагаются наиболее часто на тыльной поверхности кистей и лице, имеют размеры от просяного зерна до фасоли. Кожа повышенно чувствительна к механической травме, солнечному облучению. Гипертрихоз возникает преимущественно на лице, в височно-скуловой области, на спине, вокруг пупка. Часто проявляются симптомы гиперкератоза кожи стоп и ладоней, наблюдается гипоплазия и деформация ногтей, выпадают волосы и ресницы, развивается стойкий блефарит. Моча у больных поздней кожной порфирией тёмного, оранжево-коричневого цвета в связи с повышенной экскрецией порфиринов, особенно уропорфирина. Поздняя кожная порфирия, как правило, сопровождается увеличением печени, нарушением её функционального состояния. Поражение печени может быть выражено в различной степени: от непродолжительного увеличения без выраженных функциональных расстройств, до тяжелых нарушений функции и структуры, вплоть до некроза, В связи с индуцирующим действием диоксина на биосинтез ферментов печени в сыворотке крови может повышаться их содержание. При интоксикации могут возникать изменения жирового и углеводного обмена, которые сопровождаются триглицеридемией, гиперхолистеринемией, повышением содержания общих липидов в сыворотке крови. Часто развивается патология со стороны нервной системы - от субклинических невритов, выявляемых только электромиографически - до полинейропатий и полиневритов. Возможно снижение слуха, обонятельной и вкусовой чувствительности. В ряде случаев могут наблюдаться отклонения в психической сфере, развитие астенического или депрессивного синдрома. Пораженный становится вялым, малоподвижным. Характерны сонливость, головная боль, пробелы в памяти. Возможны суицидные попытки. Клинические проявления со стороны дыхательной системы могут выражаться в развитии упорных катаров верхних дыхательных путей и бронхитов с одышкой. Часто поражение этой системы протекает бессимптомно и может быть выявлено только по снижению ЖЁЛ. Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется гастритами и хроническими колитами. В некоторых случаях могут наблюдаться мышечные боли, отёки конечностей, развитие бурситов в области крупных суставов. Гематологические изменения для интоксикации малохарактерны, но в тяжелых случаях могут развиваться анемия и даже панцитопения. Воздействие летальных доз диоксина может приводить к прогрессирующему снижению массы тела и подавлению клеточного иммунитета (резко падает содержание α,β,γ- глобулинов). В патологический процесс могут вовлекаться сердечно-сосудистая, мочевыводящая и эндокринная системы. Течение хронических интоксикаций затяжное, неравномерное, скудная симптоматика в начальном периоде ещё не является основанием для благоприятного прогноза, так как особенностью токсического действия диоксинов является наличие «отложенных эффектов», когда симптомы поражения развиваются спустя год и более после воздействия яда. Выраженность клинической симптоматики и преобладание тех или иных патологических синдромов очень вариабельны и зависят от дозы и длительности воздействия яда, от индивидуальной чувствительности. Провоцирующими факторами в развитии тех или иных проявлений интоксикации могут быть стрессовые ситуации или тяжелая физическая нагрузка. Специалистами МАИР диоксин отнесен к числу соединений, канцерогенных для человека. |