Лекция 7 Мультифакториальные заболевания нервной системы и соматические заболевания в развитии которых существенную роль играет генетический фактор. Медикогенетическое консультирование. Профилактика и лечение наследственных заболеваний нервной системы
 Скачать 96 Kb.
|
|
ЛЕКЦИЯ №7 Мультифакториальные заболевания нервной системы и соматические заболевания в развитии которых существенную роль играет генетический фактор. Медико-генетическое консультирование. Профилактика и лечение наследственных заболеваний нервной системы. Болезни с наследственным предрасположением отличаются от генных болезней тем, что для своего проявления нуждаются в действии факторов внешней среды. По генетической природе это две группы болезней. Моногенные болезни с наследственным предрасположением характеризуются тем, что предрасположение определяется одним геном, т.е. оно связано с патологической мутацией одного гена. Для своего проявления предрасположение требует обязательного действия внешнесредового фактора, который обычно точно идентифицируется и по отношению к данной болезни может рассматриваться как специфический. Полигенные болезни с наследственным предрасположением определяются множественными генами, каждый из которых является скорее нормальным, чем патологическим; идентификация этих генов весьма затруднена; свое патологическое проявление они осуществляют во взаимодействии с комплексом факторов внешней среды - это мультифакториальные болезни, причем относительная роль генетических и средовых факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого индивидуального случая заболевания. Указанные особенности делают эти болезни разными и по генетическому фактору, и по значимости в патологии человека. Мультифакториальные болезни составляют 90% хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека. К ним относятся псориаз, сахарный диабет, шизофрения, гипертоническая болезнь, атеросклероз, язвенная болезнь, ревматоидный артрит, ишемическая болезнь сердца, желчекаменная и мочекаменная болезни и многие другие. Среди мультифакториальных заболеваний нервной системы, прежде всего необходимо рассмотреть эпилепсию. Эпилепсия -гетерогенная группа заболеваний, характеризующиеся спонтанно возникающими, повторными эпилептическимим приступами. Эпилепсия и эписиндромы полиэтиологичны. В их генезе играют роль различные факторы, удельная значимость которых изменяется с возрастом. Важная роль в генезе эпилепсии принадлежит генетическому фактору. Еще много веков назад не без основания предполагалось, что эпилепсия является либо наследственным заболеванием, либо имеет генетическую предрасположенность. Ученые давно обращали внимание на генетическую детерминированность эпилепсии: указывали, что в эпилептических фамилиях часто встречаются такие аномалии, как леворукость (левши), ночное недержание мочи, заикание. Часто также встречаются и некоторые аномалии характера: лица с сильной аффективной возбудимостью, лица с непереносимостью алкоголя, часто такие аномалии характера встречаются в семьях аффективных преступников. Судорожные синдромы нередко сочетаются с наследственными заболеваниями, описаны также хромосомные синдромы, характерным клиническим признаком которых является судорожный синдром: тисомия по 21-й хромосоме, дупликация и делеция 15-й хромосомы, кольцевая 14 и 20-я хромосомы. Исследованиями последних лет установлено, что судорожный синдром является важным и доминирующим клиническим проявлением при многих наследственных болезнях обмена ( фенилкетонурия, адренолейкодистрофия, болезнь Краббе и другие). На высокую значимость генетических факторов в генезе эпилепсии указывают также многочисленные примеры случаев наследственных форм эпилепсии как у человека, так и у эксперементальных животных; семейная отягощенность по эпилепсии и ряду пароксизмальных состояний ( мигрень, энурез), прослеживающаяся в семьях больных эпилепсией; высокая степень конкордантности у монозиготных близнецов. Одним из важнейших достижений эпилептологии за последние годы явилась разработка Международной классификации эпилепсии. В основу положены два основных принципа, согласно которым все эпилепсии сгруппированы с учетом этиологии (идиопатические, симптоматические и криптогенные) и характера приступов ( парциальные и генерализованные). К настоящему времени имеется ряд убедительных доказательств важной роли генетических факторов в генезе эпилепсий, основанных на традиционных генетических методах исследования (генеало-гический, близнецовый). Значительное внимание в клинико-генеало-гических иследованиях уделяется анализу генетического риска для потомства пробандов с эпилепсией. В большинстве исследованией показано, что риск эпилепсии у потомства больных эпилепсией составляет 3-4 % , что в 2-3 раза выше, чем в общей популяции. По мнению ряда авторов, генетический риск для потомства обусловлен наличием у пробанда неонатальных или фебрильных судорог в анамнезе, полом пробанда, возрастом больного при дебюте заболевания. Обращено внимание на тот факт, что риск эпилепсии выше у потомства больных матерей, чем отцов. Максимальный риск эпилепсии наблюдается у дочерей больных матерей, а самый низкий у дочерей больных отцов. Частота эпилепсии у потомства зависит от типа приступов и формы эпилепсии у больных родителей, он высокий, если родители страдают ювенильной миоклонической эпилепсией, абсансами или эпилепсией с приступами гранд мал, тогда как при парциальных формах эпилепсии риск возникновения эпилепсии у детей значительно ниже. Близнецовые исследования к настоящему времени на монозиготных и дизиготных близнецах, со всей очевидностью показали роль наследственности в генезе эпилепсии. Эпилепсия совместима с выдающимися способностями, если нет анатомического повреждения головного мозга, обусловленного травмой, инфекциями и т.д. В генезе эпилепсии участвуют два фактора: 1- наследственно обусловленная судорожная готовность; 2 - экзогенные факторы, приводящие к повреждению мозга. Ученые наблюдали патологические изменения ЭЭГ у 28% больных эпилепсией и у 27% их родственников. Эти изменения заключались в появлении комплексов пиков медленных волн с частотой 3 в секунду. Этим волнам авторы придавали большое значение в прогнозировании потомства. Если такие пики наблюдались у обоих супругов, которые сами эпилепсией не болели, то риск иметь больного ребенка значительно выше, чем в том случае, когда когда один из них болен эпилепсией и у него находят изменения на ЭЭГ, а второй родитель как клинически, так и электроэнцефалографически здоров. Однако не все ученые согласны с этим мнением. Судорожную готовность можно выявить вспышками света с частотой, близкой к частоте альфа-ритма ЭЭГ данного субьекта. Известно, что таким раздражением у человека можно вызвать подергивание рук и ног, которое он не может подавить. У больных с эпилепсией чувствительность к световым раздражителям очень высока. Выявлена зависимость между судорожной готовностью и подвижностью нервных процессов. Чем выше подвижность нервных процессов, тем выше пенетрантность генов, детерминирующих судорожную готовность. У лиц, у которых нервные процессы протекают очень быстро (летчики-истребители, профессиональные водители машин и т.д.), чувствительность к указанным световым раздражителям очень высока, приближающаяся к чувствительности больных эпилепсией. В судорожной готовности решающую роль играют не сами процессы возбуждения, а их взаимодействие с процессами торможения. В настоящее время доказано, что в основе судорожной готовности лежит нарушение равновесия между ацетилхолином ии гамма-аминомас-лянной кислотой. Судорожная готовность наследуется рецессивно, ранняя детская эпилепсия наследуется доминантно. Разработка Международной классификации эпилепсий, внедрение в практика методов ЭЭГ-видеомониторинга и высокочувствительных радиологических методов исследования способствовали существенному улучшению качества диагностики и повышению эффективности лечения этого заболевания. Идентификация характера приступов и уточнение этиологии заболевания являются основанием для выбора адекватной противосудорожной терапии и определения прогноза. Клиническая практика показала, что у 70-80% больных с эпилепсиями и эписиндромами возможен полный контроль эпилептических параксизмов. Вместе с тем 20-30% эпилепсий резистентны к антиконвульсантной терапии. Дискуссионным является вопрос о целесообразности лечения при первом эпилептическом приступе. Назначение противосудорожных препаратов после первого эпилептического параксизма показано в следующих ситациях: 1. Заболевание началось с эпистатуса или серии эпиприступов.
Однако в большинстве случаев назначение противосудорожной терапии после первого приступа не рекомендуется, поскольку не всегда существует вероятность развития эпилепсии. Антиконвульсантная терапия влияет на психические процессы больного (память, концентрацию внимания, способность к обучению), в ряде случаев вызывает парадоксальные реакции (гиперактивность, повышение возбудимости, оказывает негативное влияние на соматический статус и эндокринную систему). При возникновении повторных эпиприступов вопрос о назначении противосудорожной терапии во всех случаях решается положительно. Основным критерием отмены препарата является отсутствие параксизмов. Нормализация ЭЭГ не имеет решающего значения. При большинстве идиопатических эпилепсий отмена антиконвульсантной терапии возможна через 2 года с момента прекращения приступов. Вместе с тем при двух идиопатических генерализованных эпилепсиях (ювенильной миоклонической и эпилепсии с приступами гранд-мал пробуждения) больные вынуждены принимать антиконвульсанты пожизненно, так как при отмене лечения возобновление приступов наблюдается в 70-80% случаев. При многих симптоматических эпилепсиях бесприступный период должен составлять не менее 5 лет. Отмену пртивосудорожной терапии следует проводить постепенно в течении 3-6 мес с медленным уменьшением дозы препарата. Медико-генетическое консультирование. Важнейшей задачей врача, помимо правильно установленного диагноза и лечения, является консультирование семей больных эпилепсией. На основании анализа многочисленных клинико-генеалогических исследований по оценке риска эпилепсии сделали следующие выводы:
Вторым выжным вопросом медико-генетического консультирования является консультирование женщин, страдающих эпилепсией, в отношении возможной беременности и рождения ребенка. Беременность у женщин с эпилепсией рассматривается большинством исследователе как фактор риска. Это обусловлено как влиянием приступов матери на развивающийся плод, так и тератогенным действием антиконвульсантов. Показано, что приступы во время беременности наблюдаются у 1-2% женщин с эпилепсией, несмотря на адекватную противосудорожную терапию. Установлено, что пороки развития у детей, рожденных матерями больными эпилепсией, принимавших во время беременности антиконвульсаны отмечаются в 4-6% случаев. Поэтому Международной противоэпилептической лигой были разработаны рекомендации женщинам детородного возраста, страдающим эпилепсией. Данные рекомендации включают:
Следующая нозоологическая единица, которая имеет генетическую предрасположенность и встречается довольно часто - мигрень. Мигрень- заболевание, обусловленное наследственно детерминированной дисфункцией вазомоторной регуляции, проявляющееся преимущественно в виде периодически повторяющихся приступов головной боли, нередко в одной половине головы. Частота мигрени в популяции составляет, по данным различных авторов, 6,3% и более. Заболевание наблюдается преимущественно у женщин. Актуальность изучения этого заболевания обусловлена не только значительным распространением мигрени в молодом возрасте, но и тяжестью параксизмальных проявлений. Описание мигрени встречается в работах врачей 17-18 столетий. Отмечается наследственный характер мигрени, заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. В реализации болезни, по-видимому, принимает участие большое количество типических и паратипических факторов, что обьясняет значительный полиморфизм мигрени с внутрисемейным сходством и межсемейными различиями. Патогенез сложен и пока окончательно не выяснен. Однако несомненно то, что при мигрени имеется особая форма сосудистой дисфункции, проявляющаяся генерализованными нарушениями вазомоторной иннервации преимущественно в виде неустойчивости тонуса церебральных и периферических сосудов. Доказана фазность в развитии и течении заболевания. Во время первой фазы происходит спазм сосудов, при этом отмечается уменьшение кровоснабжение самих сосудистых стенок и они становятся особо чувствительными к растяжению. Во второй фазе -дилатация - наступает расширение сосудов, увеличивается амплитуда пульсовых колебаний стенок. В третьей фазе - развивается отек сосудистых стенок, что ведет к ригидности сосудистых стенок. В четвертой фазе происходит обратное развитие указанных изменений. Собственно болевые ощущения связаны со второй фазой и третьей фазой заболевания. В патогонезе мигрени существенная роль отводится нарушению обмена ряда биологически активных веществ, прежде всего серотонина, чрезмерное высвобождение которого из тромбоцитов вызывает первую стадию. Наряду с этим существует гипотеза, связывающая патогенез мигрени с нарушением обмена тирамина. Имеются указания на повышение содержания гистамина и ацетилхолина в крови во время приступа мигрени. В последнее время предложена принципиально иная концепция мигрени, имеющая клиническое и экспериментальное подтверждение, которая связывает начало приступа с нейрофизиологическим механизмом - распространяющейся корковой депрессией. Головная боль при мигрени в подавляющем большинстве случаев имеет односторонний характер (гемикрания), при повторных приступах локализуется в одной и той же половине головы. Значительно реже болит вся голова или наблюдается чередование сторон. Интенсивность боли различная - от умеренной до весьма значительной, трудно переносимой. Боль усиливается при физической нагрузке. Во время болевого приступа больные непереносят яркого света, громких звуков, болевых и тактильных раздражений. Больные стремяться уединиться в темной комнате, лежат с закрытыми глазами. Приступ головной боли сопровождается тошнотой, рвотой, диареей, заложенностью носа, головокружением, бледностью или покраснением кожных покровов. Примерно в 20% случаев приступы протекают с аурой, чаще наблюдается зрительная аура, проявляющаяся вспышками света, движущимися точками. За ними часто движется слепое пятно - скотома. Сенсорная аура встречается реже, она характеризуется парастезиями на определенных участках тела. Особенно часто нарушается чувствительность в руке, половине языка. Двигательная аура проявляется парезом, вначале вовлекающем кисть, предплечье, а затем и половину тела. Долгое время мигрень включалась в группу болезней «эпилепти-ческого круга». В настоящее время доказано, что для этого нет оснований. Это два самостоятельных заболеванияю Следующей большой группой мультифакториальных болезней являются сосудистые заболевания. Атеросклероз является основной причиной развития сосудистых заболеваний головного мозга и различных форм нарушения мозгового кровообращения: начальных проявлений недостаточности кровоснабжения мозга, преходящих нарушений головного мозга, инсультов и хронических нарушений мозгового кровообращения (дисциркулятор-ных энцефалопатий). К наиболее неблагоприятным факторам риска атеросклероза относятся: длительное перенапряжение нервной системы, неблагоприятная наследственость по сосудам и обмену веществ, артериальная гипертензия, гиподинамия, гиперлипинемия, нерациональное питание, а так же пол (мужской), избыточная масса тела, курение, склонность к гиперкоагуляции, снижение функции щитовидной железы, психологические особенности личности, а также их сочетания. В зависимости от возраста различают две формы атеросклероза. У лиц молодого возраста установлена причина наследственной гиперхолестеринемии - недостаток или дисфункция рецепторов липопротеиды низкой плотности в связи с дефектом гена, расположенного на 19-й хромосоме. Нарушается способность рецепторов гепатоцитов захватывать липопротиеды низкой плотности и значительно повышается их концентрация в крови и в результате развивается атеросклероз. У лиц старшего и пожилого возраста в развитии атеросклероза существенную роль играют поражения сосудистой стенки разного генеза, наряду с другими факторами, включая и нарушение липидного обмена. Состояние сосудистой стенки является важным фактором развития атеросклероза. Особое значение принадлежит эндотелию, миоцитам и фибробластам, а также клеткам крови. Патологический процесс начинается с локальной дезорганизации эндотелиальных клеток, изменения метаболизма, повышается их приницаемость к белкам и клеткам крови. К факторам, способствующит росту и увеличение сформированной атеросклеротической бляшки, относятся пролиферация соединительно-тканных клеток, накопление липидов в плазме крови, кровоизлияние в бляшку. Нормализуют барьерную функцию эндотелиия сосудистой стенки так называемые эндотелиотропные препараты или ангиопротекторы, предупреждающие проникновение циркулирующих в крови атерогенных липидов и других биологически активных веществ в стенку сосудов. Проводимые исследования показали, что и язвенная болезнь является мультифакториальным заболеванием. Получены интересные статистические данные. Мужчины болеют в 4 раза чаще, чем женщины. Примерно в 50% случаев болезнь возникает в детском или подростковом возрасте; у взрослых часто в возрасте 25-40 лет. У женщин в одном случае из трех болезнь развивается после менопаузы. Важную этиологическую роль в развитии болезни играют наследственные факторы. Интересно, что дуоденальная язва более отягощенная форма по сравнению с язвой желудка, т.е. патология с более существенным вкладом генетических моментов. Детская форма дуоденальной язвы в свою очередь генетически более отягощена. Расщелины губы и неба также могут быть мультифакториально наследуемыми; для них характерны общие для всех мультифакториальных заболеваний признаки. Для их возникновения необходимо наличие генетической предрасположенности и воздействия неблагоприятных факторов внешней среды. Сами по себе неблагоприятные факторы среды вне зависимости от определенного генетического фона не способны вызвать появление таких синдромов. Характерным признаком такого наследования является различие «порога подверженности» для мужчин и женщин ( формирование порока происходит лишь тогда, когда «концентрация генов» превосходит какую-то определенную величину. Суммарный эффект генов, способный вызвать расщелину у представителей одного пола, например у мужчин, оказывается недостаточным, чтобы вызвать его у лиц женского пола. В связи с этим пораженных девочек и мальчиков при расщелине губы ли неба мультифакториальной природы различна, тогда как при моногенных формах, этот показатель для девочек и мальчиков одинаков. К этой же группе заболеваний относят гипертоническую болезнь, ишемическую болезнь сердца, васкулиты различной этиологии, которые вы изучаете более подробно на терапевтических кафедрах. Медико-генетическом консульторовании. Несмотря на определенные успехи в предупреждении и лечении наследственных болезней, на современном этапе развития медицины помощь при ряде генетически обусловленных болезнях не всегда может быть радикальной. Во многих случаях врач вынужден использовать паллиативные средства. Однако сохраняется этиологический фактор -патологический ген. Рациональные методы лечения генетических болезней лежат в основе генной инженерии и по отношению к человеку являются делом времени. В настоящее время основной метод предупреждения наследственных болезней заключается в медико-генетическом консультировании семей с наследственной патологией. Главная цель гентического консультирования - предупреждение рождения больного ребенка. Это касается в первую очередь жестко генетически детерминированных и плохо поддающихся лечению тяжелых пороков развития и болезней, приводящих к физической и психической неполноценности. В соответствии с этой целью на настоящем этапе генетическая консультация должна выполнять следующие функции:
В соответствии с этими задачами поводом для направления на консультацию являются следующие ситуации:
Кроме перечисленных случаев, врач должен заподозрить наследственную патологию и направить семью на медико-гентическое консультирование при следующих показателях:
Принципы консультирования. Сущность генетического прогноза состоит в оценке вероятности появления наследственной патологии у будущих или у уже родившихся детей. Консультация по прогнозу здоровья потомства можно разделить на две группы: проспективное консультирование и ретроспективное консультирование. Проспективное консультировнаие - это наиболее эффективный метод профилактики наследственной патологии, когда риск рождения больного ребенка определяется еще до наступления беременности или на ранних ее стадиях. Ретроспективное консультирование - это консультирование после рождения больного ребенка в семье относительно здоровья будущих детей. Главным условием при расчете генетического риска является точный диагноз. Существуют два основных принципа оценки генетического риска:
В некоторых случаях оба принципа комбинируют. В генетической консультации нуждаются прежде всего лица, у которых родился тяжело больной или физически неполноценный ребенок. Таких супругов волнует вопрос о здоровье ребенка от последующих беременностей. Известны случаи, когда при отягощенности семьи тяжелой наследственной патологией с высоким риском рождения больного ребенка врач рекомендовал иметь детей. Необоснованные рекомендации, к которым склонны некоторые врачи, приносят страдание ребенку и его семье. Поэтому совет врача должен основываться не на его впечатлениях, а на точных расчетах вероятности рождения больного ребенка при существующей в семье генетической ситуации. Не меньшее значение имеет и то, что здоровые члены наследственно отягощенной семьи, опасаясь родить больного ребенка, оставались бездетными. Этапы консультирования. Первый этап консультирования начинается с уточнения диагноза болезни. Диагноз уточняют с помощью генетического анализа, широко используют генеалогический и цитогенетический методы, а также специфические методы биохимической генетики. Для установления типа наследования семейной патологии генетик составляет родословную семьи. Основным источником сведений служит супружеская пара, обратившаяся в консультацию. На втором этапе задача генетика заключается в определении риска рождения больного ребенка. Исходным моментом служит родословная обследуемой семьи. На третьем этапе консультирования выдается заключение о риске возникновения болезни у детей консультирующихся супругов. В оценке риска нет полного единодушия врачей. В настоящее время считается, что низкий риск - 0 - 10%, средний - 11-20%, высокий- 21% и более. Возвращаясь к первой задаче медико-гентического консультирования - прогнозу здоровья потомства, следует заметить быстрое развитие методов пренатальной диагностики наследственных болезней и врожденных дефектов развития. К основным методам пренетальной диагностики относят слудующие:
Проведение пренатальной диагностики наследственных болезней и врожденных пороков развития показано в следующих случаях:
Важно отметить, что при заболеваниях, сцепленных с хромосомой Х, достаточно определить пол плода, чтоба практически исключить возможность появления в семье больного ребенка. Поскольку угрожаемым полом является только мужской ( гемофилия, синдром Хантера и другие), рождение девочки решает проблемы семьи. Широкое использование пренатальной диагностики в некоторых случаях приводит к поразительным успехам. Например частота такой болезни крови, как талассемия, в результате пренатальной диагностики в Италии уменьшилась на 90%, в США болезнь Дауна на 30%. Таким образом, будущие достижения пренатальной диагностики будут связаны не только с улучшением ее методологических основ и расширением показаний к проведению, но и информированностью населения о ее постоянно увеличивающихся возможностях. Лечение. Долгое время наследственные болезни считались неизлечимыми и проводилась исключительно симптоматическая терапия. Однако, в настоящее время возможна патогенетическа терапия ряда из них. Существует несколько видов терапии наследственных болезней:
Так же классическим примером заместительной терапии может быть лечение сахарного диабета. Применение инсулина позволило резко снизить не только смертность, но и инвалидизацию больных. Высокоэффективным оказалось лечение больных с болезнью Паркинсона при помощи Л-ДОФЫ.
Несмотря на успехи симптоматической и патогенетической терапии, вопрос о возможности их этиологического лечения не снимается. И чем глубже будет прогресс теоретической биологии тем чаще будет подниматься вопрос о радикальном, т.е., этиологическом лечении. Этиологическое лечение любых болезней наиболее оптимально, поскольку оно устраняет первопричины болезни и полностью излечивает его. |