Главная страница

Физиология НС. Литература для студентов медицинских вузов Физиология человека под редакцией В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько


Скачать 1.07 Mb.
НазваниеЛитература для студентов медицинских вузов Физиология человека под редакцией В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько
АнкорФизиология НС
Дата14.01.2020
Размер1.07 Mb.
Формат файлаdoc
Имя файлаpokrovskiy-vm-korotko-gf-fiziologiya-cheloveka_eeb9ce10327.doc
ТипЛитература
#103933
страница19 из 19
1   ...   11   12   13   14   15   16   17   18   19

 В некоторых клетках синтез катехоламинов заканчивается об­разованием дофамина, а адреналин и норадреналин образуются в меньшем количестве. Такие клетки есть в составе гипоталамуса. Предполагают, что пролактостатином, т. е. гормоном гипоталамуса, подавляющим секрецию пролактина, является дофамин. Известны и другие структуры мозга (например, стриарная система), которые находятся под влиянием дофамина и нечувствительны, например, к адреналину.

 В симпатических нервных волокнах дофамин не накапливается, а быстро превращается в норадреналин, который хранится в синап­тических пузырьках. Адреналина в этих волокнах значительно мень­ше, чем норадреналина. В мозговом слое надпочечников биосинтез завершается образованием адреналина, поэтому норадреналина об­разуется в 4—6 раз меньше, а дофамина сохраняются лишь следы.

 Синтез катехоламинов в мозговом веществе надпочечников сти­мулируется нервными импульсами, поступающими по чревному сим­патическому нерву. Выделяющийся в синапсах ацетилхолин взаи­модействует с холинергическими рецепторами никотинового типа и возбуждает нейросекреторную клетку надпочечника. Благодаря су­ществованию нервно-рефлекторных связей надпочечники отвечают усилением синтеза и выделения катехоламинов в ответ на болевые и эмоциональные раздражители, гипоксию, мышечную нагрузку, охлаждение и т. д. Существуют и гуморальные пути регуляции активности клеток мозгового вещества надпочечников: синтез и выделение катехоламинов могут возрастать под действием инсулина, глюкокортикоидов, при гипогликемии.

 Катехоламины подавляют как собственный синтез, так и выде­ление. В адренергических синапсах на пресинаптической мембране есть α-адренергические рецепторы. При выбросе катехоламинов в синапс эти рецепторы активируются и начинают оказывать ингибирующее влияние на секрецию катехоламинов. Аутоингибирование секреции обнаружено практически во всех тканях, секретирующих эти гормоны или нейромедиаторы.

 В отличие от холинергических синапсов, постсинаптическая мем­брана которых содержит как рецепторы, так и ацетилхолинэстеразу, разрушающую медиатор, удаление катехоламинов из синапса про­исходит в результате обратного захвата медиатора нервными окон­чаниями. Поступающие в нервное окончание из синапса катехол­амины вновь концентрируются в специальных гранулах и могут повторно участвовать в синаптической передаче.

 Определенное количество катехоламинов может диффундировать из синапсов в межклеточное пространство, а затем в кровь, поэтому содержание норадреналина в крови больше, чем адреналина, не­смотря на то что мозговое вещество надпочечников секретирует в кровь адреналин, а норадреналин секретируется преимущественно в синапсах. При стрессе содержание катехоламинов повышается в 4—8 раз. Период полураспада катехоламинов в крови равен 1—3 мин.

 Катехоламины могут инактивироваться в тканях-мишенях, пе­чени и почках. Решающее значение в этом процессе играют два фермента — моноаминоксидаза, расположенная на внутренней мем­бране митохондрий, и катехол-О-метилтрансфераза, цитозольный фермент.

 Эйкозаноиды. В эту группу входят простагландины, тромбоксаны и лейкотриены. Эйкозаноиды называют гормоноподобными вещест­вами, так как они могут оказывать только местное действие, со­храняясь в крови в течение нескольких секунд. Образуются во всех органах и тканях практически всеми типами клеток.

 Биосинтез большинства эйкозаноидов начинается с отщепления арахидоновой кислоты от мембранного фосфолипида или диацил-глицерина в плазматической мембране. Синтетазный комплекс представляет собой полиферментную систему, функционирующую преимущественно на мембранах эндоплазматической сети. Обра­зующиеся эйкозаноиды легко проникают через плазматическую мембрану клетки, а затем через межклеточное пространство пе­реносятся на соседние клетки или выходят в кровь и лимфу. Скорость синтеза эйкозаноидов увеличивается под влиянием гор­монов и нейромедиаторов, активирующих аденилатциклазу или повышающих концентрацию ионов Са2+ в клетке. Наиболее ин­тенсивно образование простагландинов происходит в семенниках и яичниках.

 Простагландины могут активировать аденилатциклазу, тромбок­саны увеличивают активность фосфоинозитидного обмена, а лей­котриены повышают проницаемость мембран для ионов Са2+. По­скольку цАМФ и ионы Са2+ стимулируют синтез эйкозаноидов, замыкается положительная обратная связь в синтезе этих специ­фических регуляторов.

 Во многих тканях кортизол тормозит освобождение арахидоновой кислоты, что приводит к подавлению образования эйкозаноидов, и тем самым оказывает противовоспалительное действие. Простагландин E1 является мощным пирогеном. Подавлением синтеза этого простагландина объясняют терапевтическое действие аспирина.

 Период полураспада эйкозаноидов составляет 1—20 с. Ферменты, инактивирующие их, имеются практически во всех тканях, но на­ибольшее их количество содержится в легких.

Секреция и перенос гормонов

 Гормоны, имеющие гидрофильную природу (катехоламины, серотонин, белково-пептидные и др.), синтезируются «впрок» и вы­деляются в кровь определенными порциями за счет опустошения секреторных везикул. Уровень этих гормонов в крови возрастает при увеличении частоты выброса гормона из клеток эндокринной железы. В отличие от этого стероидные и тиреоидине гормоны, а также эйкозаноиды не накапливаются в специальных структурах клетки, а благодаря своей липофильности свободно проходят через плазматическую мембрану эндокринной клетки и попадают в кровь. Содержание этих гормонов в крови регулируется ускорением или замедлением их синтеза.

 Поступая в кровь, гормоны связываются с белками плазмы. Обычно лишь 5—10% молекул гормонов находится в крови в сво­бодном состоянии, и только они могут взаимодействовать с рецеп­торами. К числу специфических гормонсвязывающих белков отно­сятся транскортин, связывающий кортикостероиды, тестостерон-эстрогенсвязывающий глобулин, тироксинсвязывающий глобулин и т. д. Альдостерон, по-видимому, не имеет специфических «транс­портных» белков, поэтому находится преимущественно в связи с альбумином.

 Сравним механизмы выделения и переноса к клеткам-мишеням гормонов и нейромедиаторов. Нервное окончание подходит к одной клетке, и возбуждение передается только на эту клетку. Гормон активирует всю популяцию клеток, имеющих рецепторы этого гор­мона. Передача возбуждения с нерва на другую клетку осуществ­ляется путем диффузии нейромедиатора к постсинаптической мем­бране, что завершается его связыванием с рецепторами иннервируемой клетки. Это самый медленный процесс в проведении нервного сигнала, однако, и он проходит очень быстро по сравнению с гор­мональной регуляцией, поскольку расстояние от места выделения до места рецепции нейромедиатора (ширина синаптической щели) составляет всего 20—30 нм. Гормон проходит путь от места выде­ления до места рецепции в миллион раз больший (десятки санти­метров). При этом выделившееся количество гормона разбавляется кровью и поэтому концентрация гормона составляет всего 10-11  — 10-1 М. Кроме того, гормональные рецепторы, которых в тканях содержится очень мало, чаще всего не сконцентрированы в определенном участке, а распределены в клетке равномерно. В отличие от этого концентрация нейромедиатора в синаптической щели достигает 10-4 —10-3 М, а рецепторы в постсинаптической мембране сконцентрированы на очень маленькой площади, причем точно напротив тех мест пресинаптической мембраны, из которых выбрасывается нейромедиатор. От момента секреции до связывания с рецептором у гормона проходят минуты или десятки минут, а у нейромедиатора — миллисекунды. Нейромедиаторы устраняются из постсинаптической щели или ферментами, сконцентрированными на постсинаптической мембране (ацетилхолин), или специальными механизмами «обратного захвата» нейромедиатора нервным окон­чанием (катехоламины). Этот процесс занимает несколько милли­секунд или секунд.

 Гашение гормонального сигнала происходит медленно, так как гормоны растворены во всем объеме крови или лимфы и для пони­жения их концентрации необходимо «прогнать» большое количество крови через ткани-мишени, печень или почки, где происходит раз­рушение гормонов.

Механизмы действия гормонов на клетку

 Влияние гормонов и нейромедиаторов на клетку осуществляется обычно по одному из трех путей: а) изменение распределения веществ в клетке; б) химическая модификация клеточных белков; в) индукция или репрессия процессов белкового синтеза. В после­дующем эти первичные эффекты приводят к изменению количества и активности регуляторных белков клетки, а также скорости фер­ментативных процессов, что вызывает физиологический ответ тканей на гормональный сигнал.

 Одним из основных механизмов, лежащих в основе гормонального влияния на распределение (компартментализацию) веществ в клет­ке, является изменение ионной проницаемости клеточных мембран. Ионные каналы, работа которых регулируется нейромедиаторами, представляют собой олигомерные белковые комплексы, пронизыва­ющие клеточную мембрану. Свойства этих олигомерных образований таковы, что молекула нейромедиатора, связываясь со специфическим участком на ионном канале, вызывает открывание или закрывание канала. Регуляторное влияние белково-пептидных гормонов, простагландинов, катехоламинов и др. опосредовано через систему вто­ричных посредников. В качестве последних могут выступать цик­лический АМФ (цАМФ), циклический ГМФ (цГМФ), инозитол-1,4,5-трифосфат, диацилглицерин или ионы Са2+. Диацилглицерин и инозитол-1,4,5-трифосфат образуются при активации фосфолипазы С, гидролизующей фосфоинозитиды. Образование этих посред­ников приводит к выходу ионов Са2+ из эндоплазматической сети и стимуляции протеинкиназы С.

 На рис. 5.5 показан молекулярный механизм действия катехол­аминов на клетку. Характер и степень выраженности эффекта гормона будут определяться соотношением в клетке числа активиро­ванных β-адренорецепторов, сопряженных с Gs-белком, α2-рецепторов, сопряженных с Gi-белком, и α1-рецепторов, сопряженных с Gq-белком. Gs- и Gi-белки могут соответственно активировать или ингибировать аденилатциклазу, синтезирующую цАМФ из АТФ. Gq-белок может активировать фосфолипазу С, которая из трифосфоинозитида (ТФИ) синтезирует диацилглицерин (ДАГ) и инозитолтрифосфат (ИФз). цАМФ активирует протеинкиназу, фосфорилирующую соответствующие субстраты. ИФз, имеющий фосфат в положениях 1, 4 и 5 инозитола, связывается с рецептором — каналоформером, расположенным на эндоплазматической сети, и вызывает выход ионов Са2+ в цитоплазму. Ион Са2+ взаимодействует с кальмодулином (КМ), в результате чего он присоединяется к кальцийзависимой протеинкиназе и тем самым активирует ее. ДАГ остается в мембране и присоединяется к протеинкиназе С, вызывая ее активацию.

 Разрушение или удаление из цитоплазмы клетки вторичных посредников блокирует гормональное влияние. В подавляющем боль­шинстве случаев эти процессы также стимулируются гормонами. Через один и тот же биохимический механизм гормон может, как вызвать, так и погасить определенный биологический эффект.

 В каждой клетке функционирует система, регулирующая чувст­вительность рецепторов к гормону. Проиллюстрируем ее на примере рецептора, сопряженного с G-белками, отметив, что основные за­кономерности этой регуляции присущи любому типу мембранного рецептора. Обычно уровень гормонов, действующих через активацию этих рецепторов, повышается на несколько минут. Этого времени достаточно, чтобы произошло образование нужного количества вто­ричных посредников (цАМФ, ионы Са2+, диацилглицерин и т. п.), которые вызовут активацию соответствующих протеинкиназ и по­следующее за этим фосфорилирование белков. Если же уровень гормона сохраняется повышенным в течение десятков минут или нескольких часов (из-за сверхмощного влияния внешних или внут­ренних сигналов на эндокринную железу, патологического состояния или фармакологического влияния), то развивается десенсибилизация соответствующего рецептора. Сначала протеинкиназа, которая есть в плазматической мембране практически всех клеток, фосфорилирует рецептор, в результате чего его сродство к гормону снижается в 2—5 раз. Фосфорилирование рецептора может происходить также под действием протеинкиназы, активированной вторичными посред­никами. В результате этих реакций нарушается сопряжение рецеп­торов с G-белками. По этой причине связывание гормона с рецеп­тором не приводит к активации внутриклеточных эффекторов (аденилатциклазы, фосфолипазы и др.). Если эти механизмы десенсибилизации не устраняют регуляторный сигнал, то происходит интернализация гормон-рецепторных комплексов, они переходят с поверхности внутрь клетки. При снижении концентрации гормона в крови эти рецепторы могут вновь встроиться в плазматическую мембрану. Если же этого не происходит, то интернализованные рецепторы разрушаются под действием лизосомальных ферментов. На определенных стадиях онтогенеза или при достижении кри­тического отклонения от нормы того или иного фактора гомеостаза (гипотермия, гипогликемия, гипоксия, потеря крови и др.) вклю­чается медленная, но наиболее мощная система эндокринной регу­ляции, действующая через стероидные и тиреоидные гормоны. Мо­лекулы этих регуляторов, будучи липофильными, легко проникают через липидный бислой и связываются со своими рецепторами в цитоплазме или ядре (рис. 5.6). Затем гормон-рецепторный комплекс связывается с ДНК и белками хроматина, что стимулирует транс­крипцию определенных генов. Трансляция мРНК приводит к появ­лению в клетке новых белков, которые вызывают биологический эффект этих гормонов. Стероидные и тиреоидные гормоны могут также репрессировать некоторые гены, что реализуется в биологи­ческий эффект путем уменьшения количества соответствующих бел­ков в клетке. Эффект действия этих гормонов на содержание того или иного белка в клетке реализуется не путем ускорения-замед­ления транскрипции функционирующих генов, а за счет включе­ния-выключения новых генов.

в общий кровоток.
1   ...   11   12   13   14   15   16   17   18   19


написать администратору сайта