|
|
БЛОК 3 БХ. Макромолекулы (белки и гетерополисахариды), как правило, сек
1. Соединительная ткань. Строение. Межклеточный матрикс. Основные
компоненты, их роль в формировании и функционировании межклеточного
матрикса. Значение соединительной ткани и межклеточного матрикса в
формировании и функционировании челюстно-лицевого аппарата.
У многоклеточных организмов большинство клеток окружено
вне- или межклеточным матриксом. Межклеточный матрикс —
сложный комплекс связанных между собой макромолекул. Эти
макромолекулы (белки и гетерополисахариды), как правило, сек-
ретируются самими клетками, а в межклеточном матриксе из них
строится упорядоченная сеть. Межклеточный матрикс,
окружающий клетки, влияет на их прикрепление, развитие,
пролиферацию, организацию и метаболизм.
Межклеточный матрикс вместе с клетками разного типа,
которые в нём находятся (фибробласты, хондро- и остеобласты, тучные
клетки и макрофаги), часто называют соединительной тканью.
Межклеточный матрикс выполняет в организме самые
разнообразные функции:
• образует каркас органов и тканей;
• является универсальным «биологическим» клеем;
• участвует в регуляции водно-солевого обмена;
• образует высокоспециализированные структуры (кости, зубы,
хрящи, сухожилия, базальные мембраны).
Основные компоненты межклеточного матрикса — структурные
белки коллаген и эластин, гликозаминогликаны, протеогликаны, а
также неколлагеновые структурные белки (фибронектин, ламинин,
тенасцин, остеонектин и др.).
2. Белки соединительной ткани: фибронектин, ламинин, нидоген. Химический состав, строение и функции этих белков.
3. Особенности аминокислотного состава коллагена. Этапы синтеза и
созревания коллагена. Роль аскорбиновой кислоты в гидроксилировании пролина и лизина. Проявление недостаточности витамина С.
А. Первичная структура цепей коллагенов сильно отличается от аминокислотных последовательностей других белков, поскольку представляет собой повторение трех аминокислотных остатков: (гли-Х-У)n , где Х и У – любые аминокислотные остатки, кроме глицина. Особенности первичной структуры коллагенов состоят в том, что: а) каждый третий аминокислотный остаток представлен глицином; б) из приблизительно 1000 аминокислотных остатков, входящих в состав молекулы коллагена, около 100 Х-положений занято пролином и около 100 У-положений – 4-гидроксипролином, кроме того, на каждую молекулу приходится около 100 остатков аланина; в) в Х-положениях содержится 3-гидроксипролин, а в Уположениях – 5-гидроксилизин.
Б. Вторичная структура коллагена представлена не правозакрученной, как у многих других белков, а левозакрученной α-спиралью, в которой на один виток приходятся три аминокислотных остатка (в правозакрученной αспирали на один виток приходятся 3,6 аминокислотных остатков), и все остатки глицина находятся по одну сторону этой спирали, которая отличается еще и тем, что она более вытянута – шаг спирали составляет не 0,54 нм, а 0,96 нм. У такой растянутой спирали невозможно образование водородных связей между атомами кислорода карбонильных групп и атомами водорода, связанными с участвующим в образовании пептидных связей атомами азота.
В. Третичная структура коллагена
За счет того, что три левозакрученные спирали собираются в одну тройную (правозакрученную) спираль, формируется третичная структура коллагена. Поскольку глицин является наименьшим по размеру среди других аминокислотных остатков и не имеет боковых радикалов, остатки глицина всех трех цепей коллагена располагаются в центре тройной суперспирали, образуя ее внутреннюю часть.
Г. Четвертичная структура коллагена –это способ укладки молекул тропоколлагена в пространстве в виде фибриллярных структур. Процесс формирования фибрилл коллагена называется фибриллогенезом.
Коллагеновые фибриллы имеют разную толщину и поразному организуются в различных тканях. Например, в коже они расположены наподобие прутьев в плетеных корзинах, и поэтому сопротивляются нагрузкам по всем направлениям. В сухожилии они собраны в параллельные пучки, уложенные вдоль главной оси, а в зрелой костной ткани и роговице глаза их расположение напоминает чередующиеся слои в фанере – фибриллы каждого слоя уложены параллельно друг другу почти под прямым углом к фибриллам соседних слоев.
1). Синтез и созревание (процессинг) коллагена
Коллаген синтезируется внутри различных клеток соединительной ткани (фибробластов, хондробластов, остеобластов, одонтобластов и др.) на прикрепленных к мембранам эндоплазматического ретикулума (ЭПР) рибосомах в виде препроколлагена, содержащего на N-конце сигнальную последовательность, состоящую приблизительно из 100 аминокислотных остатков.
После синтеза полипептидной цепи следует многоэтапный процесс созревания коллагена, так называемый процессинг, происходящий как внутри, так и вне клеток.
Внутриклеточный этапы созревания коллагена.
А. Проникновение в эндоплазматический ретикулум сигнальной последовательности и ее отщепление.
После проникновения сигнальной последовательности аминокислот в везикулярное пространство эндоплазматического ретикулума, происходит ее отщепление под действием специфической протеиназы, а укороченная молекула синтезируемого белка, которая получает название проколлагена, продолжает продвижение в везикулярное пространство эндоплазматического ретикулума.
Б. Гидроксилирование аминокислотных остатков лизина и пролина начинается уже в период синтеза белковой молекулы на рибосоме и катализируется монооксигеназами (гидроксилазами), связанными с мембранами эндоплазматической сети.
Источником атома кислорода в реакции гидроксилирования является молекула кислорода, причем один атом кислорода включается в состав гидрокси-группы аминокислотного остатка, а второй атом - в сукцинат, образующийся при окислительном декарбоксилировании α-кетоглутарата.
Недостаток витамина С приводит к нарушению гидроксилирования остатков пролина и лизина. Поскольку, как и все другие белки организма, коллаген постоянно обновляется, следствием недостатка витамина С является дефектный процессинг коллагена, приводящий к синтезу менее прочных и менее стабильных коллагеновых волокон. Так как коллаген играет важную роль в формировании всех типов соединительной ткани, при С-авитаминозе в организме проявляются различные морфологические и структурные нарушения: хрупкость и ломкость кровеносных сосудов, нарушения белкового состава межклеточного матрикса минерализованных тканей, непрочность тканей пародонта.
Далее происходит В. ферментативное гликозилирование аминокислотных остатков гидроксилизина и протекает под действием гликозилтрансфераз вплоть до формирования тройной спирали из трех цепей проколлагена. Углеводные остатки связываются с 5ОН-группами гидроксилизина О-гликозидными связями. Чаще всего углеводными компонентами являются глюкоза или дисахарид галактозилглюкоза. Число связанных с молекулами коллагена углеводных звеньев зависит от вида ткани и может колебаться в широких пределах от нескольких остатков до 110 в коллагене IV типа капсулы хрусталика глаза.
Г. Формирование тройной спирали проколлагена включает одновременное протекание нескольких процессов:
а) Каждая пептидная цепь проколлагена соединяется водородными связями с двумя другими цепями проколлагена.
б) Образуются внутрицепочечные дисульфидные связи между аминокислотными остатками цистеина на С- и N-концах молекул проколлагена.
в) Между С-концевыми последовательностями полипептидных цепей формируются межцепочечные дисульфидные связи.
После окончательной сборки тройной спирали дальнейшее гидроксилирование пролина и лизина, а также гликозилирование молекулы становятся невозможными.
На рисунке аминокислотные остатки глицина окрашены в черный цвет, а других аминокислот – в белый:
Д. Транспорт во внеклеточное пространство
После завершения внутриклеточного процессинга молекулы гликозилированного проколлагена перемещаются к наружной поверхности клетки через комплекс Гольджи, включаются в секреторные пузырьки и секретируются в межклеточное пространство экзоцитозом.
2). Внеклеточные этапы процессинга
А. Отщепление С- и N-концевых пептидных последовательностей
Внеклеточные специфичные протеиназы, отщепляют на N- и С- концах последовательности аминокислот с молекулярной массой 20 и 30-35 кДа, соответственно. Образовавшуюся трехспиральную молекулу коллагена часто называют тропоколлагеном. (рис. 1г) При низком уровне активности специфических протеиназ концевые пептиды не отщепляются, что препятствует дальнейшему формированию фибрилл коллагена и приводит к развитию синдрома Эйлерса-Данло-Русакова: снижению роста, искривлению позвоночника, частым вывихам, высокой растяжимости кожи.
Б. Формирование фибрилл незрелого коллагена Образованные молекулы тропоколлагена содержат примерно 1000 аминокислотных остатков в каждой цепи и собираются в коллагеновые фибриллы, неотличимые по внешнему виду от вполне зрелых фибрилл, присутствующих в тканях.
Особенностью структурной организации фибрилл является параллельное расположение тройных спиралей тропоколлагена, причем на стыках молекулы тропоколлагена не примыкают друг другу вплотную, между ними остаются промежутки длиной в 35-40 нм. При такой величине этого промежутка продольное расположение молекул повторяется через каждые пять рядов, так что, например, молекулы в рядах 1 и 6 лежат точно друг против друга.
Молекулы сдвинуты относительно друг друга на ¼ своей длины, что составляет приблизительно 67 нм. В электронном микроскопе фиксированные и окрашенные фибриллы коллагена выглядят поперечно исчерченными с периодом 67 нм (см.схему). Такое расположение, по-видимому, максимально повышает прочность на растяжение и создает бороздки, которые в костной ткани, возможно, играют роль центров минерализации.
В. Образовавшиеся фибриллы не являются зрелыми, не обладают прочностью зрелых коллагеновых фибрилл, и требуется образование дополнительных связей, укрепляющих взаимодействие между молекулами коллагена. В дальнейшем прочность фибрилл сильно возрастает благодаря созданию ковалентных сшивок между остатками лизина внутри коллагеновых молекул и между ними. Ковалентные связи такого типа встречаются только в коллагене и эластине. Если блокировать их образование, содержащие коллаген ткани становятся хрупкими, и такие структуры, как кожа, сухожилия и кровеносные сосуды будут легко разрываться. Количество и тип сшивок изменяются от ткани к ткани. Например, в ахилловом сухожилии, для которого прочность на разрыв очень важна, такие сшивки в коллагене особенно многочисленны.
На следующем рисунке схематически представлены трехспиральные молекулы тропоколлагена после наложения внутри и межмолекулярных сшивок, которые изображены в виде стрелок.
В фибриллообразующих типах коллагенов после превращения незрелых фибрилл в зрелые путем формирования сшивок, фибриллы укладываются параллельно друг другу (на схеме слева), и далее они объединяются в коллагеновое волокно (на схеме справа).
4. Полиморфизм коллагена. Особенности структуры и функции разных
типов коллагенон: фибриллообразующие, ассоциированные с фибриллами,
«заякоренные», микрофибриллярные типы коллагена. Катаболизм коллагена,
регуляция обмена коллагена, коллагенозы.
Коллаген — ярко выраженный полиморфный
белок. В настоящее время известно 19 типов
коллагена, которые отличаются друг от друга по
первичной структуре пептидных цепей, функциям
и локализации в организме. Вариантов а-цепей,
образующих тройную спираль, гораздо больше
19 (около 30). Для обозначения каждого вида
коллагена пользуются определённой формулой,
в которой тип коллагена записывается римской
цифрой в скобках, а для обозначения ос-цепей
используют арабские цифры: например
коллагены II и III типа образованы идентичными
а-цепями, их формулы, соответственно [а](И)]3
и [а, (III)]3; коллагены I и ГУ типов являются
гетеротримерами и образуются обычно двумя
разными типами ос-цепей, их формулы,
соответственно [а,A)]2а2A) и [a,(IV)]2oc2(IV). Индекс
за скобкой обозначает количество идентичных
ос-цепей. Распределение коллагенов по органам
и тканям представлено в табл. 15-1.
Гены коллагена называются соответственно
типам коллагена и записываются арабскими
цифрами, например COL1 — ген коллагена I
типа, COL2 — ген коллагена II типа, COL7 —
ген коллагена VII типа и т.д. К этому символу
приписываются буква А (обозначает а-цепь) и
арабская цифра (обозначает вид ос-цепи).
Например, СОЫА1 и COL 1A2 кодируют,
соответственно, а, и ос2-цепи коллагена I типа.
19 типов коллагена подразделяют на
несколько классов в зависимости от того, какие
структуры они могут образовывать. Эти структуры
представлены в табл. 15-2.
Фибриллообразующие (I, II, III, V и XI) типы
95% всего коллагена в организме человека
составляют коллагены I, II и III типов, которые
образуют очень прочные фибриллы.
Значительное содержание именно этих типов коллагена
объясняется тем, что они являются основными
структурными компонентами органов и тканей,
которые испытывают постоянную или перио
дическую механическую нагрузку (кости,
сухожилия, хрящи, межпозвоночные диски,
кровеносные сосуды), а также участвуют в
образовании стромы паренхиматозных органов. Поэтому
коллагены I, II и III типов часто называют ин-
терстициальными. К классу фибриллообразую-
щих относят также минорные коллагены V и XI
типов.
Коллагены, ассоциированные с фибриллами
Этот класс объединяет коллагены, которые
выполняют очень важную функцию: они
ограничивают размер фибрилл, образуемых интер-
стициальными коллагенами (прежде всего, I и
II типов), и участвуют в организации
межклеточного матрикса в костях, коже, хрящах,
сухожилиях. К этим коллагенам относят
коллагены IX, XII, XIV и XVI типов. Коллагены этого
класса сами фибрилл не формируют, но непосредственно связаны с фибриллами,
которые образуют интерстициальные коллагены.
Функционирование таких типов коллагенов
можно рассмотреть на примере коллагена IX
типа, который в хряще связан с фибриллами
коллагена II типа, он присоединяется к ним
антипараллельно с периодичностью -67 нм
(рис. 15-6).
Коллаген IX типа состоит из трёх
коллагеновых (фибриллярных) доменов (Кол, -> Кол3) и
четырёх неколлагеновых (глобулярных) доменов
(НК, -> НК4) (нумерация с С-конца) (рис. 15-7).
Коллаген IX типа связан с фибриллами
коллагена II типа поперечными
«Лиз-Лиз-мостиками» в области доменов Кол, и Кол2, а также и
НК,, НК2 и HKV
НК4-домен не связан с фибриллами
коллагена II типа; к его особенностям относят наличие
большого количества положительно заряженных
групп, поэтому к нему могут присоединяться
отрицательно заряженные гликозаминогликаны,
например, гиалуроновая кислота и хондроитин-
сульфат. Эти особенности обеспечивают
участие коллагена IX типа в организации
межклеточного матрикса в хряще.
Коллагены, образующие микрофибриллы
К этому классу относят коллаген VI типа,
который является короткоцепочечным белком.
Он образует микрофибриллы, которые
располагаются между крупными фибриллами
интерстициальных коллагенов. Этот коллаген
широко представлен в хрящевом матриксе, но больше
всего его содержится в межпозвоночных
дисках: в nucleus pulposus он составляет 20%
общего коллагена. Две молекулы этого коллагена
соединяются антипараллельно с образованием
димера. Из димеров образуются тетрамеры,
которые секретируются из клетки, и вне клеткисвязываются «конец в конец» с образованием
микрофибрилл (рис. 15-10).
Функции коллагена VI типа пока полностью
не ясны, хотя известно, что его микрофибриллы
могут связываться со многими компонентами
межклеточного матрикса: фибриллами интерсти-
циальных коллагенов, гиалуроновой кислотой,
протеогликанами. Молекула этого коллагена
содержит многочисленные последовательности
Арг-Гли-Асп (RGD), поэтому возможно его
участие в клеточной адгезии через присоединение к
мембранным адгезивным молекулам, например
интегринам аД и а2рг
Коллагены, образующие «заякоренные»
фибриллы
К этому классу относят коллагены VII и XVII
типов, которые называют также коллагенами,
связанными с эпителием, так как они обычно
находятся в местах соединения эпителия с
субэпителиальными слоями.
Коллаген VII типа — основной структурный
компонент «заякоренных» фибрилл. Каждая
молекула этого белка содержит два неколлаге-
новых домена (НК, — у С-конца, НК2 — у
N-конца) и один коллагеновый домен между
ними. Из мономеров образуются димеры, при
этом молекулы соединяются в области
НК2-доменов антипараллельно по отношению друг к
другу. Затем НК2-домены отщепляются, и
димеры соединяются между собой «бок о бок» с
образованием фибрилл (рис. 15-11).
Эти фибриллы играют важную роль в
присоединении эпидермиса к дерме, так как одним
концом они могут присоединяться к lamina densa,
на которой лежит кожный эпителий, а другой
их конец проникает в более глубокие субэпи
дермальные слои кожи и связывается там со
структурами, называемыми «якорные диски».
Коллаген XVII типа представляет собой
трансмембранный белок и обычно находится в геми-
десмосомах эпидермиса. Предполагают, что этот
коллаген взаимодействует с другими
молекулами гемидесмосом и таким образом участвует в
процессе присоединения эпидермиса к дерме.
Коллаген относятся к медленно обменивающимся белкам, его Т½ составляет недели или месяцы.
У молодых людей обмен коллагена протекает быстрее, с возрастом он заметно снижается, так как при старении увеличивается количество поперечных сшивок, что затрудняет работу коллагеназы. Поэтому, у молодых людей в возрасте 10—20 лет содержание гидроксипролина в моче может достигать 200 мг/сут, то с возрастом экскреция гидроксипролина снижается до 15—20 мг/сут.
+Синтез коллагена заметно увеличивается, когда фибробласты мигрируют в заживающую рану и начинают активно синтезировать в этой области основные компоненты межклеточного матрикса. При этом, на месте раны образуется соединительнотканный рубец, содержащего большое количество хаотично расположенных фибрилл коллагена.
Г. Регуляция обмена коллагена
Синтез коллагена регулируется разными
способами. Прежде всего, сам коллаген и N-npo-
пептиды после своего отщепления тормозят
трансляцию коллагена по принципу
отрицательной обратной связи. Аскорбиновая кислота
стимулирует синтез коллагена и протеогликанов, а
также пролиферацию фибробластов.
Особую роль в регуляции синтеза коллагена
играют гормоны. Глюкокортикоиды тормозят
синтез коллагена, во-первых, путём снижения
уровня мРНК проколлагена, а во-вторых — ин-
гибированием активности ферментов пролил-
и лизилгидроксилазы. Недостаточное гидрокси-
лирование остатков пролина и лизина
повышает чувствительность коллагена к действию
коллагеназы и неспецифических протеаз.
Макроскопически угнетающее действие глюкокор-
тикоидов на синтез коллагена проявляется
уменьшением толщины дермы, а также
атрофией кожи в местах продолжительного
парентерального введения этих гормонов.
На синтез коллагена влияют также половые
гормоны, рецепторы к которым обнаружены не
только в строме половых органов, но и в фиб-
робластах других органов и тканей. Обмен
коллагена в матке находится под контролем
половых гормонов. Синтез коллагена кожи зависит
от содержания эстрогенов, что подтверждает тот
факт, что у женщин в менопаузе снижается
содержание коллагена в дерме.
Существует ряд заболеваний, связанных с
нарушением структуры или синтеза коллагена.
Основная причина — мутации в генах
коллагена, которые широко представлены в разных
хромосомах. Они очень большие, имеют много
коротких экзонов, между которыми
располагаются большие интроны.
Так как около 50% всех коллагеновых белков
содержится в тканях скелета, около 40% — в
коже и 10% — в строме внутренних органов, клиническая картина заболеваний, вызванных
дефектами синтеза и созревания коллагена,
будет крайне полиморфной. При многих
заболеваниях наблюдают не только костно-суставную
патологию или изменения со стороны кожи, но
и ярко выраженные висцеральные проявления
(поражения кишечника, почек, лёгких, сердца,
сосудов).
К настоящему времени описано много
наследственных заболеваний, причинами которых
являются дефекты коллагенов разных типов (см.
ниже табл. 15-3).
5. Особенности строения и функции эластина.
В отличие от коллагена, образующего прочные фибриллы, способные выдержать большие нагрузки, эластин (также белок межклеточного матрикса) обладает резиноподобными свойствами. Нити эластина, содержащиеся в тканях лёгких, в стенках сосудов, в эластичных связках, могут быть растянуты в несколько раз по сравнению с их обычной длиной, но после снятия нагрузки они возвращаются к свёрнутой конформации. Эластин содержит в составе около 800 аминокислотных остатков, среди которых преобладают аминокислоты с неполярными радикалами, такие как глицин, валин, аланин. Эластин содержит довольно много пролина и лизина, но лишь немного гидроксипролина; полностью отсутствует гидроксилизин. Наличие большого количества гидрофобных радикалов препятствует созданию стабильной глобулы, в результате полипептидные цепи эластина не формируют регулярные вторичную и третичную структуры, а принимают в межклеточном матриксе разные конформации с примерно равной свободной энергией. Это как раз тот случай строения первичной структуры, когда отсутствие одной стабильной упорядоченной конформации приводит к возникновению необходимых белку свойств.
Значение десмозина и лизиннорлейцина. В межклеточном пространстве молекулы эластина образуют волокна и слои, в которых отдельные пептидные цепи связаны множеством жёстких поперечных сшивок в разветвлённую сеть. В образовании этих сшивок участвуют остатки лизина двух, трёх или четырёх пептидных цепей. Структуры, образующиеся при этом, называются десмозинами (десмозин или изодесмозин). Предполагают, что эти гетероциклические соединения формируются следующим образом: вначале 3 остатка лизина окисляются до соответствующих ε-альдегидов, а затем происходит их соединение с четвёртым остатком лизина с образованием замещённого пиридинового кольца. Окисление остатков лизина в ε-альдегиды осуществляется медьзависимой ли-зилоксидазой, активность которой зависит также от наличия пиридоксина
Десмозин (образован четырьмя остатками лизина). Кроме десмозинов, в образовании поперечных сшивок может участвовать лизиннорлейцин, который образуется двумя остатками лизина
Лизиннорлейцин (образован двумя остатками лизина).Наличие ковалентных сшивок между пептидными цепочками с неупорядоченной, случайной конформацией позволяет всей сети волокон эластина растягиваться и сжиматься в разных направлениях, придавая соответствующим тканям свойство эластичности. Следует отметить, что эластин синтезируется как растворимый мономер, который называется "тропоэластин". После образования поперечных сшивок эластин приобретает свою конечную внеклеточную форму, которая характеризуется нерастворимостью, высокой стабильностью и очень низкой скоростью обмена.
6. Строение и классы гликозаминогликанов (гиалуроновой кислоты,
хондроитинсульфатов, гепарина). Химическая структура и биологическая роль.
Синтез и разрушение гликозаминогликанов.
Гликозаминогликаны представляют собой
длинные неразветвлённые цепи гетерополиса-
харидов. Они построены из повторяющихся
дисахаридных единиц. Одним мономером
этого дисахарида является гексуроновая кислота
(D-глюкуроновая кислота или L-идуроновая),
вторым мономером — производное аминосаха-
ра (глюкоз- или галактозамина). NH2-rpynna
аминосахаров обычно ацетилирована, что
приводит к исчезновению присущего им
положительного заряда. Кроме гиалуроновой кислоты,
все гликозаминогликаны содержат сульфатные
группы в виде О-эфиров или N-сульфата.
Класс гликозаминогликанов
Гиалуроновая кислота
Хондроитин-4-сульфат
(хондроитинсульфат А)
Хондроитин-6-сульфат
(хондроитинсульфат С)
Дерматансульфат1
Кератансульфат
Гепарансульфат2
7. Протеогликаны - основа для построения межклеточного матрикса. Строение
протеогликанов. Химический состав, биологическая роль и виды
В межклеточном матриксе присутствуют
разные протеогликаны. Среди них есть очень
крупные — например агрекан и версикан. Кроме них,
в межклеточном матриксе имеется целый
набор так называемых малых протеогликанов,
которые широко распространены в разных
видах соединительной ткани и выполняют там
самые разнообразные функции.
Основной протеогликан хрящевого матрикса
называется агрекан, он составляет 10% по весу
исходной ткани и 25% сухого веса хрящевого
матрикса. Это очень большая молекула, в которой к
одной полипептидной цепи присоединены до 100
цепей хондроитинсульфатов и около 30 цепей
кератансульфатов. По форме молекула агрекана
напоминает бутылочный «ёршик» (рис. 15-16). В хрящевой ткани молекулы агрекана
собираются в агрегаты с гиалуроновой кислотой и
небольшим связывающим белком. Оба
компонента присоединяются к агрекану нековалент-
ными связями в области домена G,. Домен G,
взаимодействует примерно с пятью дисахарид-
ными единицами гиалуроновой кислоты, далее
этот комплекс стабилизируется связывающим
белком; домен G, и связывающий белок вместе
занимают 25 дисахаридных единиц
гиалуроновой кислоты. Конечный агрегат с молекулярной
массой более 200х106 Д состоит из одной
молекулы гиалуроновой кислоты и —100 молекул
агрекана (и такого же количества связывающего
белка). Координация сборки этих агрегатов
является центральной функцией хондроцитов.
Агрекан и связывающий белок продуцируются
этими клетками в необходимых количествах. Эти
компоненты могут взаимодействовать друг с
другом внутри клетки, но процесс агрегации
полностью завершается в межклеточном матриксе.
Показано, что гиалуроновая кислота образуется
на поверхности хондроцитов специфической
синтетазой и «выталкивается» в межклеточное
пространство, чтобы связаться с агреканом и
связывающим белком. Созревание функционально
активного тройного комплекса составляет
около 24 ч.
Катаболизм агрекана изучен в настоящее
время недостаточно. Имеются данные о наличии в
хрящевом межклеточном матриксе фермента
агреканазы. Местом действия этого фермента
является интерглобулярная область между
доменами G, и G2. Кроме того, в зоне присоеди- нения цепей хондроитинсульфата в коровом
белке имеются ещё 3 места протеолитического
расщепления агрекана. Конечный продукт
расщепления агрекана представляет собой
комплекс домена G,, связывающего белка и
гиалуроновой кислоты. Он поступает в хондроцит по
механизму эндоцитоза и подвергается
расщеплению лизосомальными гидроксилазами.
Малые протеогликаны
Малые протеогликаны — протеогликаны с
низкой молекулярной массой. Они содержатся
в хрящах, сухожилиях, связках, менисках, коже
и других видах соединительной ткани.
Эти протеогликаны имеют небольшой
кодовый белок, к которому присоединены одна или
две цепи гликозаминогликанов. Наиболее
изучены декорин, бигликан, фибромодулин, лю-
микан, перлекан.
Ко'ровые белки бигликана и декорина
похожи по размерам и структуре (молекулярная масса
36 000 и 38 000 Д, соответственно). Они имеют
несколько тандемных повторов, богатых
лейцином, которые образуют ос-спирали или C-струк-
туры. На N- и С-концах этих белков имеются
домены, содержащие S-S-связи. Ко'ровые
белки значительно различаются по первичной
структуре в N-концевых областях, что
определяет различия в присоединении
гликозаминогликанов. Бигликан содержит серии в
положениях 5 и 11, что обеспечивает присоединение
двух полисахаридных цепей. Декорин содержит
один серии в положении 4, поэтому к нему
присоединяется одна полисахаридная цепь. У этих
протеогликанов полисахаридные цепи
представлены дерматансульфатом с молекулярной
массой -30 000 Д (рис. 15-17).
Ко'ровый белок фибромодулина
(молекулярная масса
40 000 Д) тоже имеет области
тандемных повторов, богатые лейцином, но его N-
концевая область отличается тем, что не содержит
серина, а имеет несколько сульфатированных
остатков тирозина, поэтому одна или две цепи
кератансульфата присоединяются к кодовому
белку фибромодулина не в N-концевой, а в
области, богатой лейцином, через NH2-rpynny ac-
парагина.
Малые протеогликаны являются мультифунк-
циональными макромолекулами. Они могут
связываться с другими компонентами
соединительной ткани и оказывать влияние на их строение и функции. Например, декорин и
фибромодулин присоединяются к фибриллам коллагена И
типа и ограничивают их диаметр (т.е.
препятствуют образованию толстых фибрилл).
Декорин и бигликан, присоединяясь к фибронек-
тину, подавляют клеточную адгезию, а
присоединяясь к фактору роста опухолей р, снижают
его митогенную активность. Кроме этого,
имеется большое количество данных о том, что
малые протеогликаны играют важную регуля- торную роль в процессах развития и
восстановления соединительной ткани.
Протеогликаны базальных мембран
Протеогликаны базальных мембран
отличаются значительной гетерогенностью. Это
преимущественно гепарансульфатсодержащие
протеогликаны (ГСПГ), представленные
двумя разновидностями: высокой и низкой
плотности (рис. 15-18).
8. Минеральные компоненты костной ткани. Макро- и микроэлементы. Роль в
формировании костной ткани.
9. Коллагеновые белки кости. Химический состав, структура, роль в
минерализации.
10. Неколлагеновые белки кости. Химический состав, структура, роль в
минерализации.
11. Низкомолекулярные органические соединения кости. Особенности состава и
свойств липидов, углеводов, нуклеиновых кислот и цитрата. Биологическая
роль.
12. Роль гормонов и витаминов в регуляции остеогенеза, минерализации и
реминерализации костной ткани.
13. Минерализованные ткани зуба. Химический состав различных тканей зуба,
соотношение минеральных и органических веществ.
14. Кристаллы гидроксиапатита и фторапатита, формирующие ткани зуба.
Химический состав, обмен ионов в гидроксиапатитах. Микроэлементы: фтор,
стронций и др. Их биологическое значение для тканей зуба.
15. Белки эмали зуба, их роль в минерализации. Молекулярно-функциональная модель структуры эмали.
16. Формирование и развитие эмали. Роль питания. Пути поступления
веществ в эмаль зуба.
17. Особенности химического состава цемента и дентина зуба. Неколлагеновые
белки дентина: особенности аминокислотного состава, их роль в
функционировании зуба.
18. Система гомеостаза кальция. Гормоны влияющие на уровень кальция в
сыворотке крови: кальцитонин, паратгормон, соматотропный гормон. Роль
витамина Д и кальций-связывающих белков в гомеостазе Са и Р в организме.
19. Физико-химические свойства слюны, суточное количество слюны и место
ее образования. Химический состав слюны. Сравнительная характеристика
содержания отдельных компонентов в слюне и в плазме крови.
20. Минеральный состав слюны. Строение мицеллы фосфата кальция. Макро- и
микроэлементы. Роль ротовой жидкости в минерализации эмали зуба.
1. Органический состав слюны. Белки слюны, их химический состав и биороль.
Ферменты слюны и их роль в обмене веществ в полости рта.
22. Защитная и очищающая функция слюны. Роль иммуноглобулинов слюны,
лизоцима и муцина в защите полости рта от бактериальных инфекций. Роль
слюны в переваривании пищи.
23. Буферные системы слюны, буферная емкость и ее роль в поддержании
кислотно-щелочного равновесия в полости рта. Значение подкисления среды в
деминерализации эмали и развитии кариеса.
24. Влияние питания на состояние зубов. Роль углеводов, белков, витаминов,
микроэлементов в поддержании гомеостаза полости рта.
25. Зубной налет. Химический состав. Механизм образования. Роль в развитии
кариеса и пародонтоза.
26. Зубные камни. Химический состав. Механизм образования. Роль в развитии
кариеса и пародонтоза. |
|
|
Скачать 50.64 Kb.