Валидация методов контроля химических и физико-химических. Методические указания. Му 3 1886
 Скачать 235.08 Kb.
|
|
чувствительность Специфичность Способность метода определять исключительно анализируемое соединение Линейность Способность метода в пределах заданного диапазона давать результаты, пропорциональные количеству анализируемого вещества в образце Диапазон Интервал между верхним и нижним значениями определяемых количества анализируемого вещества, для величин которого установлена пригодность метода с точки зрения линейности, прецизионности и правильности Предел Минимальное количество анализируемого вещества, обнаружения которое может быть обнаружено данным методом Предел Минимальное количество анализируемого вещества, количественного которое может быть количественно определено определения с определенной точностью данным методом Чувствительность Способность метода регистрировать минимальные изменения концентрации Точность <*> Степень близости результата измерений к принятому опорному значению; показатели точности - правильность и прецизионность Правильность <*> Степень близости среднего значения, полученного на основании серии результатов, к принятому опорному значению Прецизионность Степень близости друг к другу независимых <*> результатов, полученных в конкретных регламентированных условиях. Количественная форма представления прецизионности включает два показателя: повторяемость и воспроизводимость Повторяемость <*> Степень близости друг к другу независимых результатов, полученных в условиях повторяемости, а именно: - одним и тем же методом; - на идентичных объектах испытаний (идентичных частях пробы); - в одной и той же лаборатории; - одним и тем же оператором; - с использованием одного и того же комплекта (экземпляра) оборудования и средств измерения, предусмотренных в НД на метод; - в пределах короткого промежутка времени. Мерой рассеяния результатов в условиях повторяемости является стандартное (среднеквадратическое) отклонение повторяемости - S r Короткий Промежуток времени, в который не проводится промежуток перекалибровка оборудования (если это не времени <*> предусмотрено методом) и сохраняются параметры окружающей среды Доверительный Значение (r), которое с доверительной интервал разности вероятностью (обычно 95%) не превышается двух результатов абсолютной величиной разности между в условиях результатами двух определений, полученными повторяемости <*> в условиях повторяемости Воспроизводимость Степень близости друг к другу независимых <*> результатов, полученных в условиях воспроизводимости, а именно: - одним и тем же методом; - на идентичных объектах испытаний; - в разных лабораториях; - разными операторами; - с использованием различных комплектов (экземпляров) оборудования и средств измерения, предусмотренных в НД на метод. Мерой рассеяния результатов в условиях воспроизводимости является стандартное (среднеквадратическое) отклонение воспроизводимости Внутрилабораторная Степень близости друг к другу независимых воспроизводимость результатов, полученных в одной лаборатории: <*> - одним и тем же методом; - на идентичных объектах испытаний; - разными операторами; - с использованием различных комплектов (экземпляров) оборудования и средств измерения, предусмотренных в НД на метод Доверительный Значение (R), которое с доверительной интервал разности вероятностью (обычно 95%) не превышается двух результатов абсолютной величиной разности между в условиях результатами двух определений, полученными воспроизводимости в условиях воспроизводимости -------------------------------- <*> Термины и определения, использованные в соответствии с ГОСТ Р ИСО 5725-1-02. ГФ - Государственная фармакопея НД - нормативные документы МИБП - медицинские иммунобиологические препараты МУК - методические указания по методам контроля НОК - национальный орган контроля ОБТК - отдел биологического и технологического контроля ООК - отдел обеспечения качества ОСО - отраслевой стандартный образец ОФС - общая фармакопейная статья РП - регламент производства СОП - стандартная операционная процедура ФС - фармакопейная статья ФСП - фармакопейная статья предприятия r - доверительный интервал разности двух результатов в условиях повторяемости Приложение 2 Требования к составлению стандартных операционных процедур на методы контроля химических и физико-химических показателей качества МИБП Приложение 2 ТРЕБОВАНИЯ К СОСТАВЛЕНИЮ СТАНДАРТНЫХ ОПЕРАЦИОННЫХ ПРОЦЕДУР НА МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ ХИМИЧЕСКИХ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА МИБП Общие положения При составлении стандартных операционных процедур (далее - СОП) необходимо руководствоваться следующими правилами: - текст СОП должен быть ясным и четким, не допускать двоякого толкования, обеспечивать возможность воспроизведения процедуры обученным лицом; - в тексте не должно допускаться научного и лабораторного жаргона; - при описании процедуры целесообразно нумеровать этапы процедуры по принципу "один пункт - одно действие", чтобы в дальнейшем давать ссылку на необходимый номер; - оформление СОП (первой и последующих страниц) должно быть регламентировано и производиться по установленному образцу; целесообразно предусмотреть централизованное форматирование документа; - при использовании физических величин их размерность должна быть указана в системе СИ, за исключением тех случаев, когда допускается использование других общепризнанных систем; - целесообразно использовать определенные шрифт, размер и интервал при написании СОП (например, шрифт Times New Roman, размер 12, интервал 1,5); - порядок действий с электронной версией СОП должен быть регламентирован; - должна быть обеспечена безопасность компьютерной базы данных для исключения несанкционированного доступа. Общие требования к составлению, рассмотрению и введению в действие СОП изложены в методических рекомендациях "Составление, рассмотрение и введение в действие стандартных операционных процедур" МР N 11-3/11-09-03. Далее изложены требования к оформлению СОП на методы контроля химических и физико-химических показателей качества МИБП (далее - СОП на методы контроля). Составление СОП на методы контроля СОП на методы контроля должна содержать следующие разделы: - наименование метода; - введение, цель; - область применения; - пересмотр; - термины и обозначения; - техника безопасности и охрана труда; - образцы; - персонал (ответственность); - материалы и оборудование; - процедура; - учет и представление результатов (продуктов), включая действия в случае отклонения или несоответствия требуемым параметрам; - приложения; - ссылки. В зависимости от области применения разделы могут быть объединены или исключены. Изложение разделов СОП В разделе "Введение, цель" могут быть указаны общие положения по усмотрению разработчика, должна быть указана цель проведения процедуры. В разделе "Область применения" должно быть указано, где и с какой целью используется СОП, диапазон измеряемых величин. В разделе "Пересмотр" должно быть указано "Разработана впервые", если разработана впервые, или "Взамен СОП N ...", если это пересмотренная СОП, в этом случае должна быть дана краткая история поправки. Этот раздел может быть включен в текст 1 страницы. В разделе "Термины и обозначения" должны быть расшифрованы обозначения, сокращения, а также введенные термины. В разделе "Техника безопасности и охрана труда" должны быть изложены все необходимые общие указания по технике безопасности и охране труда, производственной санитарии и охране окружающей среды. Кроме того, если это необходимо, они должны быть выделены в тексте жирным шрифтом и заглавными буквами. Должна быть сделана ссылка на соответствующие документы, если они имеются. В разделе "Образцы" должно быть указано: порядок отбора образцов, их количество для процедуры, каким образом и в течение какого времени их следует хранить до осуществления процедуры. В разделе "Персонал" должно быть указано, кто по должности отвечает за процедуру и кто ее исполняет, а также кто осуществляет контроль за правильностью ее проведения. Должен быть указан уровень квалификации соответствующих лиц. В разделе "Материалы и оборудование" должно быть указано все необходимое для проведения процедуры. В СОП, касающихся методик контроля, в этом разделе указывают: - реактивы с указанием нормативного документа и квалификации; - стандартные образцы (где хранятся /указать номер комнаты и номер холодильника/), другие контрольные материалы и рабочие стандартные образцы; - буферные и другие растворы (как готовить, где, как хранить); - формы отчетности, использующиеся с СОП; - контрольно-измерительные приборы и другие технические средства, необходимые для выполнения метода, с указанием государственных (отраслевых) стандартов или технических условий, а также типов, марок или моделей. Для контрольно-измерительных приборов (мерная посуда, пипетки, pH-метры, весы и т.д.) указывают класс точности, пределы допускаемых погрешностей, пределы измерений, а также условия поверки, проверки и калибровки; - стеклянную посуду, пластиковые принадлежности, иглы, и т.д. В разделе "Процедура" необходимо максимально подробно изложить все этапы работы: - предварительные работы (подготовка помещения, оборудования, рабочего места, реактивов, подготовка пробы, калибровочный график, при этом допускается ссылка на соответствующие СОП); - опасные места в процессе производства, условия безопасной работы, санитарно- гигиенические требования; - описание процедуры включает перечень, объем, последовательность операций, периодичность и число измерений, требования к представлению промежуточных и конечных результатов (число значащих цифр и др.), указания о проведении контрольного опыта, использовании контрольных материалов, описание операций по устранению влияющих факторов, критерии для принятия решений (например, для высокоэффективной жидкостной хроматографии - критерии для оценки технического состояния оборудования и пригодности колонок). В разделе "Учет и представление результатов" необходимо указать: - используемые формы отчетности (например, протоколы, акты, журналы и т.д.); - формы представления результатов (формы отчетности) с указанием вида носителя полученной измерительной информации (документ, лента самопишущего прибора и т.п.). Формы отчетности даются в приложении или приводится ссылка на другой документ, где эта форма указана; - кому должны быть представлены полученные результаты; - где должны храниться полученные результаты; - действия, если результаты выходят за рамки спецификации; - любые произошедшие отклонения от процедуры, которые должны быть зафиксированы и доведены до сведения лица, ответственного за процедуру, указать способ доведения до сведения. Ответственное лицо должно принять решение о допустимости данного отклонения; - любые требуемые вычисления (при необходимости привести пример расчета). Указывают необходимость регистрации результатов промежуточных измерений и значений влияющих величин, а также формы их регистрации; - оценку достоверности результата или критерий того, что метод проведен правильно; - нормативы, процедуры и периодичность контроля показателей точности (повторяемость, воспроизводимость и др.). В разделе "Приложения" указывается перечень всех материалов: табличные материалы, формы отчетности, заполняемые формы и т.д., необходимые для осуществления данной процедуры (если они используются только в данной СОП). Каждое приложение должно иметь ссылку на СОП, к которой оно относится. В разделе "Ссылки" указывают перечень СОП и других документов, которые должны учитываться при работе с данной СОП. В этом же разделе, при необходимости, может быть дана ссылка на литературные источники. Приложение 3 Валидация методов определения химических и физико-химических показателей при производстве и контроле МИБП. определение характеристики (свойств) метода Приложение 3 ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХИМИЧЕСКИХ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ И КОНТРОЛЕ МИБП. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ (СВОЙСТВ) МЕТОДА При валидации методов, использующихся при производстве и контроле МИБП для определения химических и физико-химических показателей (далее - валидации методов), оценивают в зависимости от назначения метода следующие характеристики (свойства): - специфичность; - линейность; - диапазон определяемых величин; - предел обнаружения или предел количественного определения (для примеси и остаточных количеств веществ); - чувствительность. Кроме того, должна быть проведена оценка устойчивости метода, которая включает изучение продолжительности и условий хранения рабочих растворов реактивов и стандартных образцов, а также изучение влияния параметров окружающей среды на результаты анализа. Характеристики (свойства) метода, как правило, должны быть установлены в процессе его разработки. Для валидации метод должен быть изложен в виде стандартной операционной процедуры в соответствии с требованиями Прилож. 2 (за исключением показателей точности, согласовывающих и утверждающих подписей). Специфичность Специфичность - это способность метода определять исключительно анализируемое вещество. Специфический метод дает возможность определять анализируемое вещество в присутствии других веществ и/или примесей других веществ. При оценке специфичности устанавливают факторы, мешающие или влияющие на определение. При наличии таких факторов они должны быть указаны в НД на метод. Для оценки специфичности может быть использован метод добавок и стандартные образцы. При использовании метода добавок процент выявления не должен превышать +/- 10% от добавленного количества анализируемого вещества. Линейность Линейность метода определяют, проводя анализ проб с различной концентрацией (при разработке метода - не менее 5 концентраций, при ревалидации - достаточно трех концентраций) анализируемого вещества или образцов плацебо с внесенным веществом в диапазоне, предусмотренном методом контроля. По результатам анализа строят график вручную или с помощью машинной обработки, для построения графика отмечают на оси ОХ - ожидаемое количество анализируемого соединения; на оси ОУ - величину аналитического сигнала. Стандартное отклонение и доверительный интервал точки пересечения графика с осью ОУ (интерсепт, коэффициент сдвига) и наклона линии регрессии могут быть вычислены, например, методом наименьших квадратов или с помощью машинной обработки с пакетом статистических программ для регрессионного анализа, например Microsoft Excel. Вывод о линейности может быть сделан в следующих случаях: при визуальной оценке: - измеренные значения должны лежать на линии регрессии или быть равномерно распределены по обе стороны от нее (отклонение не должно превышать 10%); при машинной обработке: - если коэффициент корреляции превышает 0,9; - если начало координат находится внутри доверительного интервала точки пересечения графика с осью ОУ (если график должен проходить через 0, например при оценке примесей). Если метод является линейным лишь в определенном диапазоне, должна быть указана область линейности. Должны быть регламентированы требования к построению калибровочного графика. При последующей валидации должен быть установлен доверительный интервал для линии регрессии. Чувствительность Чувствительность - это способность метода регистрировать минимальные изменения концентрации. Мерой чувствительности является наклон линии регрессии при определении линейности. Диапазон определяемых величин Диапазон определяемых величин - это интервал между верхним и нижним значениями концентрации анализируемого вещества (включая эти значения), для которого продемонстрирована пригодность данной методики с точки зрения линейности, повторяемости, воспроизводимости и правильности в одной лаборатории. Предел обнаружения Предел обнаружения характеризует минимальное количество вещества, которое может выявлять метод. Данная характеристика необходима для методов, предназначенных для испытания на чистоту или выявления остаточных количеств веществ, которые были использованы при получении препарата. Предел обнаружения может быть установлен с использованием визуальной или инструментальной оценки. При использовании инструментальной оценки предел обнаружения устанавливают расчетным путем - по соотношению аналитического сигнала анализируемой пробы и контрольного раствора (это соотношение должно быть не менее 3:1). Предел количественного определения Предел количественного определения характеризует минимальное количество вещества, которое может быть количественно определено. Данная характеристика необходима для методов определения примесей, например примесей в субстанции или лекарственных формах. Установление предела количественного определения может проводиться расчетным путем на основании величины стандартного отклонения и угла наклона графика при определении линейности. Приложение 4 Валидация методов определения химических и физико-химических показателей при производстве и контроле МИБП. определение показателей точности метода в одной лаборатории (в одной организации) Приложение 4 ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХИМИЧЕСКИХ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ И КОНТРОЛЕ МИБП. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ТОЧНОСТИ МЕТОДА В ОДНОЙ ЛАБОРАТОРИИ (В ОДНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ) При валидации методов, использующихся при производстве и контроле МИБП, для определения химических и физико-химических показателей оценивают следующие показатели точности: - прецизионность; - повторяемость; - воспроизводимость; - правильность. 1. Общие положения 1.1. Оценку показателей точности методов контроля получают на основе результатов внутрилабораторных или межлабораторных испытаний, проведенных в одной организации. 1.2. Показатель точности метода контроля, полученный в одной организации, не может быть использован при внедрении метода контроля в другой организации. При внедрении метода контроля в другой организации необходимо проведение валидации в полном объеме в соответствии с данными Методическими указаниями. |