Поверхностный аппарат клетки. Методические указания.. Михеев в. С

• Название: Михеев в. С
• Анкор: Поверхностный аппарат клетки. Методические указания..doc
• Дата: 25.04.2017
• Размер: 0.92 Mb.
• Имя файла: Поверхностный аппарат клетки. Методические указания..doc
• Тип: Реферат; #4868
• Категория: Биология. Ветеринария. Сельское хозяйство
• страница: 12 из 18

В частности, клетки диссеминированного (рассеянного) рака лег­ких, могут синтезировать и секретировать АДГ. В результате этого происходит усиление реабсорбции воды в почечных канальцах с симптомами олигурии (пониженный диурез). Избыток воды в организме вызывает неблагоприятные осмотические явления во внут­ренней среде, поэтому больным необходимо ограничивать потребле­ние воды, а в острых случаях - вводить гипертонический раствор хлорида натрия. Естественно, при избытке АДГ возможны его небла­гоприятные эффекты, обусловленные сокращением гладкой муску­латуры организма. Секреция АДГ может стимулироваться и различными химическими веществами, например, никотином.

Гиперфункция секреторных клеток щитовидной железы вызыва­ет патологическое состояние гипертиреоз, причиной которого явля­ется избыток тиреоидных гормонов. Одной из причин гипертиреоза, или тиреотоксикоза, являются опухоли щитовидной железы, на­пример, фолликулярный рак щитовидной железы, нередко прояв­ляющиеся в виде зоба, или струмы. Патологическая гиперсекреция тиреоидных гормонов приводит к резкому усилению основного об­мена, при котором существенно увеличивается скорость расщепле­ния белков и жиров.

Это является следствием действия данных гормонов на мито­хондрии, в которых они подавляют процесс синтеза АТФ. Симптомы гипертиреоза (тиреотоксикоза) - повышенная возбудимость, булимия (усиленное чувство голода), худощавость, постоянная (хотя и невы­сокая) гипертермия (повышенная температура).

Тактики лечения тиреотоксикоза может быть различной в зависимости от при­чин и характера течения болезни. В частности, известны препараты, подавляющие синтез тиреоидных гормонов (полил калия, производные тиомочевины - тиоамиды) или разрушающие секреторные клетки (радиоактивный йод). Однако, при использо­вании препаратов, подавляющих синтез этих гормонов, происходит стимуляция образования гормона гиреотропина, избыток которого повышает риск развития зоба.

В случае гипертиреоза опухолевого происхождения к положительным результа­там могут приводить лучевая терапия (облучение опухоли) или хирургическое лече­ние (удаление опухоли). Наиболее опасны в этом отношении опухоли, которые образуют метастазы (вторичные опухоли, локализованные за пределами щитовидной железы). Именно такой опухолью является фолликулярный рак щитовидной железы, или метастазирующая аденома, дающая метастазы в кости, печень, легкие и другие органы.

Кроме рассмотренных вариантов экзоцитоза, которые называют ти­пичным экзоцитозом, существуют специфические, менее универсальные, обозначаемые как атипичный экзоцитоз, или обратный пиноцитоз. В этом случае экзоцитозный пузырек формируется не за счет эндомембран, а участком плазмалеммы. В результате секретируемое вещество выводится в мембранной упаковке - экзоцитозный пузырек с транспорти­руемыми молекулами оказывается за пределами клетки.

Таким способом осуществляется секреция молока клетками молочных желез млекопитающих, включая человека. Путем атипичного экзоцитоза некоторые клетки иммунной системы, в частности, иейтрофилы, могут выводить во внеклеточную среду собственные лизосомы. Доказано, что в этом случае процесс является Са^2+-зависимым и АТФ-зависимым, т.е. в нем, очевидно, необходимо участие АМС.

Формирование тромбоцитов также можно рассматривать как вариант атипичного эк­зоцитоза. В этом случае специализированная клетка мегакариоцит образует отростки, кон­цы которых периодически отпочковываются и становятся безъядерными форменными элементами крови тромбоцитами, содержащими определенные биолоически активные вещества.

Атипичный экзоцитоз, или почкование, используют некоторые вирусы в качестве механизма выхода из зараженной ими клетки. Оп­ределенные вирусные белки, синтезированные в клетке, встраива­ются в участок плазмалеммы, к которому подходит вирусная частица и индуцирует почкование. В результате вирусы, размно­жившиеся в клетке, оказываются за ее пределами упакованными участком ПА клетки.

И хотя в мембранной оболочке вирусов располагаются вирусные белки, она, по своему происхождению, является клеточной. Такой способ выхода из клетки позволяет вирусам завершать свой внутри­клеточный жизненный цикл без ее разрушения и используется, на­пример, вирусом СПИД (ВИЧ).
Трансцитоз, или диацитоз, - это специализированный вид транспор­та в мембранной упаковке, характерный только для некоторых эпители­альных клеток. При трансцитозе происходит перенос отдельных макромолекул через клетку. Первый этап трансцитоза представляет собой микропиноцитоз, результатом которого является формирование транс­портного пузырька (микропиносомы), содержащего соответствующие макромолекулы, связанные своими рецепторами.

На втором этапе трансцитоза происходит движение транспортного пузырька к противоположной части клетки, где мембрана пузырька сли­вается с плазмалеммой и встраивается в нее. В результате транспортируе­мая макромолекула оказывается в гликокаликсе другой стороны клетки и либо диссоциирует от рецептора, либо отщепляется специальной протеазой вместе с наружным доменом рецепторам.

Биологический смысл трансцитоза заключается в возможности транс­порта специфичных макромолекул через эпителиальные барьеры, в кото­рых клетки образуют контакты, не позволяющие макромолекулам прохо­дить между клетками.

С помощью трансцитоза синтезированные в организме антитела (иммуноглобулины А) переносятся через эндотелий капилляров и эпителий слизистых оболочек. Благодаря этому, антитела не только циркулируют в крови, но и находятся на поверхности слизистых оболочек ротовой полости, дыхательных путей, кишечника, мочепо­ловых путей и т.п. Здесь они образуют один из элементов барьерного иммунитета против вирусов, бактерий, паразитических простейших и червей.

Путем трансцитоза такие антитела попадают и в молоко млеко­питающих, включая человека. В кишечнике новорожденного ребен­ка, питающегося молоком матери, антитела не разрушаются, а трансцитируются через клетки эпителия кишечника и капилляров.

Оказавшись в крови новорожденного, эти антитела обеспечива­ют пассивный гуморальный иммунитет, что очень важно из-за пока слабого функционирования собственной иммунной системы ребенка. Именно поэтому при кормлении новорожденных искусственными смесями, а не материнским молоком, у детей повышается риск ин­фекционных заболеваний и аллергических реакций.

Рецепторно-сигнальная функция ПА обеспечивает адекватные ре­акции клетки на изменения факторов существования - факторов внешней и внутренней среды организма. Благодаря этому клетка обладает важней­шим свойством - способностью к саморегуляции. Эта способность имеет фундаментальное значение для жизнедеятельности клеток и организма и, значит, огромное медицинское значение.

Рецепторно-сигнальная функция осуществляется с помощью специ­альных белков или гликопротеинов, получивших название рецепторов. Рецепторы ПА клетки являются или интегральными компонентами плазмалеммы с гликокаликсом (мембранные рецепторы), или находятся в периферической гиалонлазме (цитоплазматические рецепторы). Функции рецепторов включают в себя распознавание, преобразование и передачу определенных сигналов, т.е. они ответственны за самые ранние, пусковые этапы адекватного реагирования клетки на стимулы.

Структура рецепторов может быть разнообразной, однако любой рецептор имеет функционально специфический рецепторный домен, с по­мощью которого происходит распознавание сигнала. Строение рецепторного домена таково, что он реагирует только на определенные сигналы. В
качестве сигнала могут выступать химические молекулы, взаимодейст­вующие с рецепторным доменом хеморецепторов, кванты света - фото­
рецепторов, температура терморецепторов, давление
барорецепторов и т.д. Благодаря этому, рецепторы характеризуются
очень высокой специфичностью.

Реакция рецепторного домена на сигнал приводит к изменению конформации не только этого домена, но и всей рецепторной молекулы, т.е. полученный сигнал преобразуется путем изменения конформации рецеп­тора. Это приводит к изменению функциональной активности определен­ных доменов самого рецептора или контактирующих с ним белков. В результате трансформированный сигнал передается из внеклеточной сре­ды во внутриклеточную.

Мембранные рецепторы имеют, кроме наружного рецепторного до­мена, трансмембранный домен и цитоплазматический домен. Трансмембранный домен, представленный одним или несколькими альфа-спиральными участками, фиксирует рецептор в БЛС плазмалеммы. Он участвует в передаче сигнала на цитоплазматический домен путем изме­нения своей конформации, вызванного активацией рецепторного домена. Внутриклеточный цитоплазматический домен также принимает участие в передаче сигнала, изменяя свою конформацию вслед за трансмембранным

доменом. Однако, его главная функция реализация сигнала на других клеточных молекулах. С этой точки зрения, цитоплазматический домен является эффекторным доменом.

Цитоплазматические рецепторы также имеют рецепторный и эффекторный домены. Однако вместо трансмембранного домена в них пред­ставлен ДНК-связывающий домен. С помощью этого домена цитоплазматические рецепторы фиксируются в ядре, взаимодействуя с определенными участками ДНК хромосом. В данном случае эффекторный домен реализует сигнал на определенных белках, регулирующих работу генов (процесс транскрипции). Все эти события вызываются последова­тельными конформационными изменениями рецепторного, ДНК-связывающего и эффекторного доменов после взаимодействия рецептор­ного домена с сигнальной молекулой. Цитоплазматические рецепторы функционируют, как правило, в виде димерных молекул.

В целом, рецепторы могут участвовать в выполнении нескольких функций. Причальная функция осуществляется мембранными рецептора­ми, имеющими рецепторный и трансмембранный домены. Такие причаль­ные рецепторы, или причальные белки, взаимодействуют с определенными немембранными макромолекулами своим рецепторным доменом и фиксируют их в том участке плазмалеммы (мембраны), где располагаются сами. Благодаря этому возможно специфическое распре­деление определенных макромолекул в конкретных участках мембраны - структурно-функциональная дифференцировка ПА клетки.

Например, таким способом фиксируются пищеварительные ферменты, секретируемые поджелудочной железой, в составе гликокаликса эпителиальных клеток тонкой кишки, где с их помощью происходит пристеночное пищеварение.

Адгезивная, или контактная, функция рецепторов также осуществля­ется мембранными рецепторами, которые имеют хорошо выраженный цитоплазматический домен. Благодаря этой функции возможен контакт ПА разных клеток или ПА клетки с внеклеточным матриксом. Такие ре­цепторы входят в группу клеточных адгезивных молекул. Наличие цитоплазматического домена у адгезивных рецепторов позволяет им взаимодействовать с определенными белками. В результате этого проис­ходит или усиление адгезии (контакта), или индукция конкретного кле­точного ответа, например, преобразования структуры COCA в месте контакта.

Канальная, или транспортная, функция рецепторов реализуется мембранными рецепторами, входящими в состав переносчиков, которые в такой ситуации представляют собой хеморегулируемые, (хемочувствительные, хемозависимые) каналы. Взаимодействуя с сигнальной молеку­лой, такой рецептор изменяет свою конформацию, в результате чего канал переносчика открывается и через него происходит транспорт определен­ных молекул.

Пример канальных рецепторов - альфа-субъединицы холинрецептивного Na⁺/K⁺-канала. Их взаимодействие с ацетилхолином в синап гической щели приводит к открытию ионного канала и возникновению потенциала действия (возбуждения) в постсинап гической клетке за счет потока ионов Na.

Каталитичекая функция может осуществляться как мембранными, так и цитоплазматическими рецепторами. И те, и другие имеют эффекторный домен с функциями фермента протеинкиназы. У мембранных рецепторов эту функцию выполняет цитоплазматический домен. Такие каталитические рецепторы называют протеинкиназными рецепторами, или рецепторными протеинкиназами. Действие протеинкиназных рецеп­торов заключается в фосфорилировании определенных белков, имеющих специфические сайты фосфорилирования. Благодаря своим каталитиче­ским свойствам, такие рецепторы не только передают сигнал, но и усили­вают его.

Кроме протеинкиназных рецепторов существуют мембранные протеинфосфатазные рецепторы, или рецепторные протеинфосфатазы. Их функция заключается в дефосфорилировании белков, и в этом отношении они являются антагонистами протеинкиназ, создавая определенный регуляторный баланс.

Еще один пример мембранных каталитических рецепторов - это гуанилатциклазные рецепторы. При их активации происходит увеличение внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) за счет его образования из гуанозинтрифосфата (ГТФ). цГМФ, в свою очередь, активирует функции определенных внутриклеточных бел­ков.

Мембранные каталитические рецепторы реагируют на внеклеточную сигнальную молекулу рецепторным доменом и изменяют свою конформацию. Изменение конформации затрагивает и цитоплазматиче­ский каталитический домен, в результате чего активируется его протеинкиназная функция. Рецепторная протеинкиназа приобретает способность катализировать реакцию фосфорилирования определенных мембранных и примембранных белков (протеинов). Конкретно, происхо­дит перенос фосфатной группы АТФ на сайт фосфорилирования протеи­на, который становится фосфопротеином (фосфорилированным белком).

Результатом фосфорилирования является изменение конформации протеина и, соответственно, его биологической функции. Фосфорилиро-вание белка может приводить как к его активации (если белок был неак­тивным), так и его инактивации (если белок до фосфорилирования был активным). Так или иначе, активация рецепторных протеинкиназ вызыва­ет изменение функций определенных белков, т.е. индуцирует адекватную стимулу ответную клеточную реакцию.

Клеточный ответ, опосредованный каталитическими рецепторами, может регулиро­ваться со стороны клегки. Некоторые протеинкиназные рецепторы после активации спо­собны фосфорилировать не только другие белки, но и свой цитоплазматический домен, т.е. автофосфорилируются Следствием этого, как правило, является усиление протеинкиназной активности рецептора

Снижение активности каталитических рецепторов может быть вызвано действием спе­циальных клеточных протеинкиназ, которые катализируют фосфорилирование цитоплазматического домена в местах, не совпадающих с сайтами автофосфорилирования. В результате этого рецепторная протеинкиназа претерпевает еще одно изменение конформа­ции, приводящее к ее инактивации. Прекращение опосредованных рецепторами реакций может также осуществляться путем эндоцитоза сигнальных молекул с рецепторами и их разрушения лизосомами.

В клетке кроме протеинкиназ имеются ферменты протеинфосфатазы, катализирующие дефосфорилирование фосфопротеинов. Результатом действия протеинфосфатаз является «превращение» фосфопротеинов в исходные нефосфорилированные протеины и возвращение исходного функционального состояния клеточного белка. Таким образом, индуцированный протеинкиназами клеточный ответ может быть подавлен (прекращен) с помощью соответствующих протеинфосфотаз.

Протеинкиназные рецепторы используются клеткой для запуска бы­стрых реакций на стимул по принципу «все или ничего». Примерами это­го являются рецепторы к пептидному гормону инсулину и факторам роста. Факторы роста являются пептидными сигнальными молекулами, индуцирующими деление клеток, которое не требует ингибирования на первых этапах. Рецепторы инсулина, в частности, необходимы для регу­ляции концентрации глюкозы в крови с помощью пассивных переносчи­ков GluT4, локализованных в жировых и мышечных клетках.

Предшественник рецептора инсулина человека представляет собой полипептид, со­держащий 1382 аминокислотных остатка, среди которых имеются остатки цистеина. В ходе формирования рецептора полипептид расщепляется на 2 субъединицы α и β, которые остаются соединенными дисульфидной связью. Кроме того, две α-субъединицы разных предшественников также взаимодействуют между собой с помощью дисульфидной связи.

В результате рецептор инсулина состоит из двух внеклеточных α-субъединиц, форми­рующих рецепторный домен, и двух трансмембранных β-субъединиц, образующих цито­плазматические протеинкиназные домены с сайтами автофосфорилирования Время полу-жизни рецепторов инсулина в ПА клеток составляет 7-12 час, поэтому в клетках осуществ­ляется постоянный синтез его предшественника.

При связывании инсулина с рецептором происходит автофосфорилирование рецепто­ра, после чего он приобретает способность фосфорилировать другие внутриклеточные белки. Важнейшим из них является IRS-1 (Insulin Receptor Substratum - субстрат инсулинового рецептора), который после своего фосфорилирования принимает участие в активации группы белков. В эту группу входит протеинфосфатаза 1C, которая дефосфорилирует инсулиновый рецептор и тем самым инактивирует его. Таким образом, механизм действия данного рецептора включает петлю отрицательной обратной связи обязательную инактива­цию рецепюра через некоторое время после его активации.

При нормальной концентрации глюкозы в плазме крови GluT4 не обнаруживаются в ПА этих клеток - они располагаются в мембране особой внутриклеточной цистерны, эндосомы. Повышение концентрации глюкозы стимулирует секреторную активность клеток поджелудочной железы β-клеток островков Лангерганса), которые экзоцитируют пеп­тидный гормон инсулин. Данный гормон взаимодействует с рецепторами, расположенными в плазмалемме жировых и мышечных клеток, и активи­рует их протеинкиназный цитоплазматический домен. Это приводит к фосфорилированию белков, действующих на эндосому с GluT4. В резуль­тате от эндосомы отпочковываются транспортные пузырьки, в мембране которых находятся молекулы переносчика. Транспортные пузырьки встраиваются в плазмалемму, GluT4 оказываются в составе ПА клеток и начинают вводить избыток глюкозы в жировые и мышечные клетки, где из этого моносахарида синтезируется гликоген (мышечные клетки) или жиры (жировые клетки).

После достижения нормальной концентрации глюкозы в крови уча­сток плазмалеммы, содержащий GluT4, эндоцитируется. Это происходит путем образования транспортного пузырька, в мембране которого нахо­дятся переносчики глюкозы. Отделившийся от ПА пузырек сливается с эндосомой, и молекулы GluT4 возвращаются в эту специализированную цитоплазматическую структуру.