Микробиология Воробьев. Микробиология и ее развитие общая характеристика микроорганизмов. Биосфера заселена огромным числом живых существ
 Скачать 1.78 Mb.
|
|
Глава 9 УЧЕНИЕ ОБ ИММУНИТЕТЕ 9.1. Сущность и роль иммунитета Под иммунитетом (от лат. immunitas . освобождение, избавление от чего-либо) в биологии и медицине понимают комплекс реакций организма, направленных на сохранение его структурной и функциональной целостности при воздействии на организм генетически чужеродных веществ, как поступающих извне, так и образующихся внутри организма. Для поддержания и сохранения постоянства внутренней среды организма, так называемого гомеостаза, у позвоночных сформировалась специальная иммунная система, состоящая из лимфоидной ткани. К генетически чужеродным веществам относится огромное по разнообразию число биологически активных макромолекул, способных влиять на биологические процессы организма. Как правило, эти чужеродные вещества имеют органическое происхождение (белки, полисахариды и их комплексы, нуклеиновые кислоты); они получили название антигенов. Чужеродные вещества по своей структуре отличаются от собственных антигенных макромолекул, из которых состоит организм, так как последние генетически детерминированы, т.е. наследственно закреплены за каждым видом и индивидом. Именно в связи с этим чужеродные вещества, обладающие свойствами антигенов, способны нарушить в организме биохимические функции и процессы, приводящие к структурным и функциональным изменениям. К антигенам не относятся низкомолекулярные вещества органической и неорганической природы, которые входят как структурные компоненты в клетки и ткани организма или образуются в норме в результате обмена веществ (например, аминокислоты, жирные кислоты, хлорид натрия, этанол и др.). Количество антигенов, окружающих человека, огромно. Это белки, полисахариды или их комплексы с другими веществами, имеющие растительное, животное, в том числе и микробное, происхождение, а также искусственно синтезированные хими- ческие вещества. Антигены могут попадать в организм через дыхательные пути (вдыхание пыльцы растений, микробной пыли и т. д.), пищеварительный тракт (с пищей и водой), всасываться через кожные и слизистые покровы. Антигены, не свойственные организму, могут образовываться также в процессе жизнедеятельности в результате того или иного патологического процесса (возникновение опухолевых клеток, генетические аномалии и т. д.). Основная функция иммунной системы . распознавание ²чу- | жих⌡ антигенов, т. е. способность отличить ²чужой⌡ антиген от ²своего⌡ и обезвредить его. Иными словами, иммунная система выполняет функцию иммунного надзора, находя и обезвреживая чужеродные антигенные вещества. Поэтому роль иммунитета чрезвычайно велика не только в поддержании гомеостаза, сохранении индивидуальности и биологического вида, но и в защите и предохранении организма от многих болезней как инфекционной, так и неинфекционной природы. 9.2. Иммунология и ее задачи Изучением сущности и функционирования иммунной системы занимается иммунология . общебиологическая и медицинская наука, изучающая способы и механизмы защиты организма от генетически чужеродных веществ (т.е. антигенов) экзогенного и эндогенного происхождения с целью поддержания гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма, индивидуальной и видовой биологической самостоятельности. В зависимости от способа и объекта познания иммунологию < можно разделить на общую и частную. Общая иммунология изучает процессы "иммунитета на молекулярном, клеточном и орга-низменном уровнях, генетику и эволюцию иммунитета, регуляцию иммунитета на всех уровнях. Частная иммунология изучает способы и методы профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней (иммунопрофилактика, вакцинология); j злокачественных опухолей (иммуноонкология); условия, способствующие пересадке чужеродных органов и тканей (трансплантационная иммунология); извращенные реакции на антигены (аллергология, иммунопатология); влияние на иммунную систему факторов окружающей среды (экологическая иммунология). Выделяют также иммунологию матери и плода, иммуногематоло-гию и другие разделы иммунологии. Следовательно, иммунология решает важнейшие проблемы клинической и профилактической медицины: борьба с инфекционными и онкологическими болезнями, аллергией, аутоиммунными болезнями; пересадка органов и тканей; устранение не- благоприятных воздействий на организм экологических факторов и др. С помощью новейшего направления иммунологии . имму-нобиотехнологии . решаются задачи сознания и производства многочисленных диагностических, профилактических и лечебных иммунных препаратов. 9.3. Краткая история развития иммунологии Около 200 лет назад английский врач Э. Дженнер впервые успешно применил для предохранения от оспы человека вакцинацию вирусом коровьей оспы. Однако это наблюдение было чисто эмпирическим. Поэтому возникновение иммунологии как науки связано с именами выдающегося французского ученого Л. Пастера (1822.1895), который заложил принципы вакцинации и создания невосприимчивости к инфекционным болезням, а также русского ученого И. И. Мечникова, открывшего явления фагоцитоза и по праву считающегося основоположником клеточной иммунологии. Большую роль в развитии иммунологии сыграли немецкий ученый-химик П. Эрлих, разработавший гуморальную теорию иммунитета и учение об антителах; Ж. Борде и Н. Ф. Чистович, описавшие тканевые антигены и таким образом положившие начало трансплантационной иммунологии; австрийский ученый К. Ландштейнер, открывший изоантигены и группы крови и являющийся основоположником иммуногенетики; П. Медавар и М. Гашек, открывшие явление толерантности; австралийский иммунолог Ф. Вернет, сформулировавший клонально-селекционную теорию иммунитета; Л. А. Зильбер, открывший антигены опухолей и стоявший у истоков иммуноонкологии, и ряд других ученых. Современный этап развития иммунологии характеризуется огромными достижениями в области расшифровки молекулярно-генетических и клеточных механизмов иммунитета. К настоящему времени установлены структура антител (Д. Эдельман и Р. Портер); роль и основные механизмы функционирования Т- и В-лимфоцитов и макрофагов, а также кооперативные взаимодействия между ними; генетический контроль иммунного ответа (Ф. Вернет, Ж. Миллер, Б. Бенацерраф, Р. В. Петров и др.); механизмы регуляции иммунных взаимодействий (иммуноцито-кины); роль вилочковой железы как органа иммунитета. Расшифрованы многие механизмы тканевой совместимости. Создано Учение об иммунодефицитах и иммунном статусе, получила развитие иммуногенетика. Иммунология проникла буквально во все биологические и медицинские дисциплины. Она является одной из ведущих наук, с помощью которой расшифровываются ме- ханизмы многих биологических процессов, разрабатываются способы профилактики, диагностики и лечения инфекционных и неинфекционных болезней человека и животных. О важном биологическом и медицинском значении иммунологии свидетельствует тот факт, что за открытия в области иммунологии многие ученые удостоены Нобелевской премии (И. И. Мечников, П. Эрлих, К. Ландштейнер, Ж. Борде, Ф. Бер-нет, П. Медавар, Д. Эдельман, Р. Портер, Д. Келлер, Ц. Миль-штейн, С. Тонегава и многие другие). 9.4. Иммунная система. Иммунокомпетентные клетки Иммунная система представлена лимфоидной тканью. Это специализированная, анатомически обособленная ткань, разбросанная по всему организму в виде различных лимфоидных образований. К лимфоидной ткани относятся вилочковая, или зобная, I железа, костный мозг, селезенка, лимфатические узлы (групповые лимфатические фолликулы, или пейеровы бляшки, миндалины, подмышечные, паховые и другие лимфатические образования, разбросанные по всему организму), а также циркулирующие в крови лимфоциты (рис.9.1). Лимфоидная ткань состоит из ретикулярных клеток, составляющих остов ткани, и лимфоцитов, находящихся между этими клетками. Основными функциональными клетками иммунной системы являются лимфоциты, подразделяющиеся на Т- и В-лимфоциты и их субпопуляции. Общее число лимфоцитов в человеческом организме достигает 1012, а общая масса лимфоидной ткани составляет примерно 1.2 % от массы тела. , Лимфоидные органы делят на центральные (первичные) и периферические (вторичные). К центральным относят вилоч-ковую железу и костный мозг, так как клетки этих лимфоидных образований осуществляют инструктивные функции, обеспечивая иммунологическую компетентность клеток-предшественников, а также выполняют регуляторные функции. У птиц центральным органом иммунитета является сумка Фабрициуса. Вилочковая железа формирует (инструктирует) Т-лимфоциты, а костный мозг человека и сумка Фабрициуса (bursa Fabricii) у птиц формируют В-лимфоциты. К периферическим органам относят селезенку, лимфатические узлы и скопления лимфоидных тканей по всему организму. Клетки периферических органов непосредственно осуществляют реакции клеточного и гуморального иммунитета (образование антител, цитотоксическая, киллерная функция и др.) и поэтому называются иммунокомпетентными клетками (имму- ноцитами). Вилочковая железа . центральный орган лимфоцитопо-эза позвоночных. Эта железа появляется в период внутриутробного развития и к моменту рождения достигает массы 10.15 г, окончательно созревая к пятому году жизни и достигая максимальных размеров (30.40 г) к 10.12 годам; после 30 лет начинается обратное развитие железы. В корковом веществе вилочковой железы стволовые клетки костного мозга превращаются в тимоциты на разных стадиях дифференцировки. По мере созревания они покидают железу через лимфатические сосуды и попадают в кровь. Клеточный цикл протекает в железе в течение 4.6 ч, а полный обмен всей популяции тимоцитов завершается за 4.6 дней. Кроме того, в железе секретируются гормоноподобные вещества: тимозин, тимо-поэтин и другие лимфоцитокины, способствующие созреванию Т-лимфоцитов. Дети с врожденным отсутствием вилочковой железы нежизнеспособны из-за иммунологической некомпетентности лимфоцитов. При удалении железы у взрослых, а также при старении снижается функция иммунитета. Иногда отмечаются врожденные поражения железы -- гипоплазия (синдром Ди Джорджи), иммунологическая недостаточность с тимомой, агаммаглобулинемия Брутона и др. В костном мозге формируются клетки-предшественники, полипотентные стволовые клетки костного мозга человека и других млекопитающих, которые затем трансформируются в Т- и В- лимфоциты или другие клетки крови, что позволяет считать его центральным органом иммунитета. Групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки) . это скопление лимфоидной ткани в слизистой оболочке тонкой кишки. Их продукция в значительной степени і обеспечивает местный иммунитет слизисто'й оболочки кишечника и регулирует видовой состав его микрофлоры. Небные миндалины представляют собой скопление лим-фоидных элементов глоточного кольца, защищают верхние дыхательные пути от возникновения воспалительных заболеваний и регулируют нормофлору полости рта и носоглотки. Лимфатические узлы . мелкие округлые образования по ходу лимфатических сосудов; 95 % лимфоцитов в лимфатических узлах постоянно циркулируют в лимфатических и кровеносных сосудах. В селезенке существуют Т- и В-зависимые зоны расположения лимфоцитов. В селезенке в основном концентрируются плазматические клетки . продуценты антител. В слизистом и подслизистом слое аппендикса имеются скопления лимфоидной ткани, состоящие из лимфатических фолликулов. Лимфоидные скопления образуются в слизистой оболоч-ке гортани, бронхов, в почках, коже при воспалительных заболеваниях соответствующей локализации. Кровь относится к периферическим органам иммунитета. В ней циркулируют Т- и В-лимфоциты, полиморфно-ядерные лейкоциты. Лимфоциты составляют 30 % от числа лейкоцитов. родоначальницей большинства клеток крови, в том числе и лимфоцитов, является полипотентная стволовая клетка костного мозга (морфологически не идентифицируется), которая при дифференцировке и пролиферации может превращаться в предшественников Т- и В- лимфоцитов. Предшественники Т-лим-фоцитов мигрируют в вилочковую железу, где под влиянием ти-мозина, тимопоэтина и других медиаторов созревают и дифференцируются, образуя разновидности лимфоцитов: Т-хелпе-ры, Т-супрессоры, Т-эффекторы. Предшественники В-лимфоцитов мигрируют в костный мозг и превращаются в костномозговые В-лимфоциты, которые затем переходят в плазматические клетки, продуцирующие антитела (рис. 9.2). Макрофаги, гранулоциты также происходят от общего предшественника . кроветворной стволовой клетки. Ведущая эффекторная роль в деятельности иммунной системы принадлежит мигрирующим лимфоцитам. Лимфоцит является функциональным элементом в реакциях клеточного иммунитета, предшественником плазматической клетки, продуцирующей иммуноглобулины, носителем иммунологической памяти, индуктором иммунологической толерантности (неотвечаемости на антиген). Т-лимфоциты обеспечивают клеточные формы иммунного ответа (гиперчувствительность замедленного типа, трансплантационный иммунитет, противоопухолевый иммунитет и т. д.), а В-лимфоциты отвечают за гуморальный иммунитет (все виды антител ообразования). Т- и В- системы лимфоцитов взаимодействуют между собой и макрофагальной системой, при этом Т- система по отношению к В-системе является регулирующей. К мононуклеарным фагоцитам (макрофагам) относятся фагоциты, циркулирующие в периферической крови, а также тканевые макрофаги. Они образуются в костном мозге из полипо-тентной стволовой клетки, после нескольких стадий развития попадают в кровоток в виде моноцитов. Тканевые макрофаги формируются частично из моноцитов, а частично . в процессе пролиферации макрофагов. Под микроскопом или путем окрашивания различать Т- и В-клетки не удается . это возможно только с помощью растровой электронной микроскопии. Для В-лимфоцитов характерна ворсинчатая поверхность, Т-клетки более гладкие, ворсинок .чень мало. Когда В-клетки начинают продуцировать иммуноглобулины, на их поверхности возникают шарообразные структуры. Моноциты имеют дольчатую структуру. На поверхности лимфоцитов существуют специфические мембранные рецепторы, которые служат антигенами этих клеток. В настоящее время с помощью моноклональных антител можно идентифицировать важнейшие субпопуляции лимфоцитов и моноцитов по антигенной структуре. В 80-х годах была принята международная номенклатура дифференцированных антигенов лейкоцитов человека (CD-claster of differentiation). Зрелые В-лимфоциты на клеточной мембране имеют иммуноглобулины, играющие роль антигенспецифических рецепторов. После антигенной стимуляции В-лимфоциты переходят в плазматические клетки, которые резко усиливают синтез иммуноглобулинов определенной специфичности. У нормальных животных постоянно возникают и разрушаются популяции клеток, вырабатывающих антитела к тому или иному антигену или осуществляющих клеточные иммунные реакции. Лимфоидная система не содержит готовых морфологических структур, способных постоянно отвечать надежной защитной реакцией на новые антигены. Как было сказано, Т-лимфоциты имеют несколько субпопуляций с различными физиологическими функциями. Т-хелперы относятся к регулирующим клеткам. Получив от макрофагов информацию об антигене, Т-хелперы с помощью иммуноцитокинов (ИЛ-2) передают сигнал, усиливающий пролиферацию Т- и В-лимфоцитов нужных клонов, превращая их в активированные Т-эффекторы или плазматические антитело-продуцирующие клетки. Т-супрессоры тоже относятся к регуляторам иммунного ответа. Эти клетки являются антагонистами Т-хелперов и блокируют развитие гуморального и клеточного иммунитета. Т-эффекторы (или Т-киллеры) ответственны за клеточный иммунитет в различных его проявлениях: разрушают опухолевые клетки, трансплантированные клетки, мутировавшие клетки собственного организма, участвуют в гиперчувствительности замедленного типа. Это цитоцидные клетки, разрушающие клетки-мишени при непосредственном контакте за счет выделяемых ферментов-токсинов или в результате активации в клетках-мишенях лизосомальных ферментов. Т-амплифайеры . клетки, усиливающие действие тех или иных субпопуляций Т-лимфоцитов. Нулевые клетки . лимфоциты без отличительных признаков Т- и В-клеток. Тот факт, что они встречаются среди лимфоцитов костного мозга в 50 % случаев, а среди лимфоцитов крови в 5 % случаев, позволяет предположить, что это незрелые формы лимфоцитов, хотя и обладающие цитотоксической активностью. Естественные киллеры Natural killer, или NK-клетки, также нельзя по морфологическим или антигенным свойствам отнести ни к Т-, ни к В-лимфоцитам, но они активно участвуют в противоопухолевом иммунитете, отторжении трансплантата. Существуют В- и Т-клетки памяти. Это долгоживущие лимфоциты, сохраняющие после первичного контакта с антигеном информацию о нем в течение месяцев, лет, десятилетий. При вторичном попадании того же антигена происходит стимуляция этого клона клеток. В-клетки быстро пролиферируют и превращаются в плазматические, которые продуцируют антитела нужной специфичности. Таким образом, функции иммунитета осуществляют три вида иммунокомпетентных клеток: макрофаги, Т-лимфоциты и В-лимфоциты. Деятельность этих клеток, направленная на распознавание и уничтожение генетически чужеродных веществ, т. е. поддержание гомеостаза, осуществляется в содружестве друг с другом, в так называемом кооперативном взаимодействии. Кооперацию клеток (рис. 9.3) осуществляют медиаторы, иммуноци-токины и другие регуляторные вещества и механизмы. 9.5. Виды иммунитета Различают несколько основных видов иммунитета. Наследственный иммунитет (врожденный, видовой) обусловлен выработанной в процессе филогенеза генетически закрепленной невосприимчивостью вида к данному антигену или микроорганизму; он связан с биологическими особенностями макро- и микроорганизма и характером их взаимодействия. Видовой иммунитет неспецифичен и может быть абсолютным (например, невосприимчивость животных к возбудителю ВИЧ-инфекции человека, к вирусам бактерий) и относительным (например, появление чувствительности к столбнячному токсину у нечувствительных к нему лягушек при повышении температуры тела). Приобретенный иммунитет специфичен и не передается по наследству. Он формируется естественно и создается искусственно. Естественный приобретенлый иммунитет появляется после перенесенного инфекционного заболевания (оспа, корь и др.) или при бытовых скрытых контактах с небольшими дозами микробных антигенов (так называемая бытовая иммунизация). Искусственный приобретенный иммунитет возникает при вакцинации. Иммунитет бывает активный и пассивный. Активный иммунитет вырабатывается организмом в результате воздействия антигена на иммунную систему (например, при вакцинации). Пассивный иммунитет обусловлен антителами, передаваемыми от иммунной матери ребенку при рождении или путем введения иммунных сывороток, а также при пересадке иммунных клеток. Активный иммунитет может быть гуморальным (обусловлен антителами), клеточным (обусловлен иммунокомпетент-ными клетками) и клеточно-гуморальным (обусловлен и антителами, и иммунокомпетентными клетками). Например, антитоксический иммунитет к ботулизму и столбняку является гуморальным, так как он обусловлен антителами, циркулирующими в крови, иммунитет к лепре или туберкулезу . клеточный, а к оспе . клеточно-гуморальный. Различают также иммунитет стерильный, сохраняющийся в отсутствие микроорганизма, и нестерильный, который существует только при наличии возбудителя в организме. Классическим примером нестерильного иммунитета является иммунитет при туберкулезе. Отдельно выделяют так называемый местный иммунитет, который защищает отдельные участки организма, например слизистые оболочки, от возбудителей инфекционных болезней. Он формируется при участии секреторного иммуноглобулина А (см. раздел 9.9) и характеризуется более активным фагоцитозом. 9.6. Реакции и механизмы иммунитета Защитные функции, т. е. поддержание гомеостаза при антигенных воздействиях, иммунная система осуществляет с помощью комплекса сложных взаимосвязанных реакций, носящих как специфический, т.е. присущий только иммунной системе, так и неспецифический (общефизиологический) характер. Поэтому все формы иммунного реагирования и факторы защиты организма подразделяют на специфические и неспецифические. К неспецифическим факторам резистентности относят следующие: . механические (кожа и слизистые оболочки); . физико-химические (ферменты, реакция среды и др.); . иммунобиологическую защиту, осуществляемую нормальными неиммунными клетками (фагоциты, естественные киллеры) и гуморальными компонентами (комплемент, интерферон, некоторые белки крови). К специфическим факторам защиты относятся следующие формы реагирования иммунной системы: антителообразование; иммунный фагоцитоз и киллерная функция иммунных макрофагов и лимфоцитов; гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ); гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ); иммунологическая память; иммунологическая толерантность. Иногда к формам иммунологического реагирования относят идиотип . антиидиотипи-ческое взаимодействие. Неспецифические и специфические факторы защиты нельзя рассматривать изолированно, так как они функционируют во взаимодействии, составляя единую целостную систему защиты организма от антигенов (например, возбудителей инфек-3 ционных болезней). Однако они могут включаться в процесс 1 защиты не одновременно и не все сразу. В зависимости от ха- рактера антигенного воздействия ведущими могут быть или! одна, или несколько форм реагирования, некоторые при этом 1 могут не проявляться. В этом заключается многообразие, экономность и эффективность действия иммунной системы. Например, для обезвреживания дифтерийного, столбнячного шиш другого токсина достаточно такой реакции иммунитета, как ] образование антител, поскольку вырабатываемые антитоксины нейтрализуют токсин; при туберкулезе основное значение 1 имеет киллерная функция Т-лимфоцитов, в противовирусной I защите ведущую роль играет противовирусный белок, выра- батываемый клетками иммунной системы, - - интерферон; в противоопухолевом иммунитете . функция естественных киллеров и т. д. д.7. Факторы неспецифической защиты организма Механические факторы. Кожа и слизистые оболочки механически препятствуют проникновению микроорганизмов и других антигенов в организм. Последние все же могут попадать в организм при заболеваниях и повреждениях кожи (травмы, ожоги, воспалительные заболевания, укусы насекомых, животных и т. д.), а в некоторых случаях и через нормальную кожу и слизистую оболочку, проникая между клетками или через клетки эпителия (например, вирусы). Механическую защиту осуществляет также реснитчатый эпителий верхних дыхательных путей, так как движение ресничек постоянно удаляет слизь вместе с попавшими в дыхательные пути инородными частицами и микроорганизмами. Физико-химические факторы. Антимикробными свойствами обладают уксусная, молочная, муравьиная и другие кислоты, выделяемые потовыми и сальными железами кожи; соляная кислота желудочного сока, а также протеолитические и другие ферменты, имеющиеся в жидкостях и тканях организма. Особая роль в антимикробном действии принадлежит ферменту лизоциму. Этот протеолитический фермент, открытый в 1909 г. П. Л. Лащенко и выделенный в 1922 г. А. Флемингом, получил название ²мурамидаза⌡, так как разрушает клеточную стенку бактерий и других клеток, вызывая их гибель и способствуя фагоцитозу. Лизоцим вырабатывают макрофаги и нейтрофилы. Содержится он в больших количествах во всех секретах, жидкостях и тканях организма (кровь, слюна, слезы, молоко, кишечная слизь, мозг и т. д.). Снижение уровня фермента приводит к возникновению инфекционных и других воспалительных заболеваний. В настоящее время осуществлен химический синтез лизо-Цима, и он используется как медицинский препарат для лечения воспалительных заболеваний. Иммунобиологические факторы. В процессе эволюции сформировался комплекс гуморальных и клеточных факторов неспецифической резистентности, направленных на устранение чужеродных веществ и частиц, попавших в организм. Гуморальные факторы неспецифической резистентности состоят из разнообразных белков, содержащихся в крови и жидкостях организма. К ним относятся белки системы комплемента, интерферон, трансферрин, р-лизины, белок пропердин, фиб-ронектин и др. Белки системы комплемента обычно неактивны, но приобретают активность в результате последовательной активации и взаимодействия компонентов комплемента. Интерферон оказывает иммуномодулирующий, пролиферативный эффект и вызывает в клетке, инфицированной вирусом, состояние противовирусной резистентности. р-Лизины вырабатываются тромбоцитами и обладают бактерицидным действием. Трансферрин конкурирует с микроорганизмами за необходимые для них метаболиты, без которых возбудители не могут размножаться. Белок про- пердин участвует в активации комплемента и других реакциях. Сывороточные ингибиторы крови, например р-ингибиторы (з-липопротеины), инактивируют многие вирусы в результате неспецифической блокады их поверхности. Отдельные гуморальные факторы (некоторые компоненты комплемента, фибронектин и др.) вместе с антителами взаимодействуют с поверхностью микроорганизмов, способствуя их фагоцитозу, играя роль опсонинов. Большое значение в неспецифической резистентности имеют клетки, способные к фагоцитозу, а также клетки с цитотокси-ческой активностью, называемые естественными киллерами, или МК-клетками. NK-клетки представляют собой особую популяцию лимфоцитоподобных клеток (большие гранулосодержащие лимфоциты), обладающих цитотоксическим действием против чужеродных клеток (раковых, клеток простейших и клеток, пораженных вирусом). Видимо, NK- клетки осуществляют в организме противоопухолевый надзор. В поддержании резистентности организма имеет большое значение и нормальная микрофлора организма (см. раздел 4.5). 9.7.1 Фагоцитоз Фагоцитоз (от греч. phago . пожираю и cytos . клетка) -процесс поглощения и переваривания антигенных веществ, в том числе микроорганизмов, клетками мезодермального происхождения . фагоцитами. И. И. Мечников разделил фагоциты на макрофаги и микрофаги. В настоящее время макро- и микрофаги объединены в единую систему макрофагов (СМФ). К этой системе относят тканевые макрофаги . эпителиальные клетки, звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера), альвеолярные и перитонеальные макрофаги, находящиеся в альвеолах и полости брюшины, белые отростчатые эпидермоциты кожи (клетки Лангерганса) и др. Функции макрофагов чрезвычайно разнообразны. Они первые реагируют на чужеродное вещество, являясь специализированными клетками, поглощающими и уничтожающими в организ- ме чужеродные субстанции (отмирающие клетки, раковые клетки, бактерии, вирусы и другие микроорганизмы, антигены, не-метаболизируемые неорганические вещества). Кроме того, макрофаги вырабатывают многие биологически активные вещества . ферменты (в том числе лизоцим, пероксидазу, эстеразу), белки комплемента, иммуномодуляторы типа интерлейкинов. Наличие на поверхности макрофагов рецепторов к иммуноглобулинам (антителам) и комплементу, а также система медиаторов обеспечивают их взаимодействие с Т- и В- лимфоцитами. При этом мак- рофаги активируют защитные функции Т-лимфоцитов. Благодаря наличию рецепторов к комплементу и иммуноглобулинам, а также антигенов системы гистосовместимости (HLA) макрофаги принимают участие в связывании и распознавании антигенов (рис. 9.4). Механизм и стадии фагоцитоза. Одной из основных функций макрофагов является фагоцитоз, который представляет собой эн-доцитоз, осуществляемый в несколько стадий (см. рис. 9.4). Первая стадия . адсорбция частиц на поверхности макрофага за счет электростатических ван- дер-ваальсовых сил и химического сродства частиц к рецепторам фагоцита. Вторая стадия . инвагинация клеточной мембраны, захват частицы и погружение ее в протоплазму. Третья стадия . образование фагосомы, т. е. вакуоли (пузырька) в протоплазме вокруг поглощенной частицы. Четвертая стадия . слияние фагосомы с лизосомой фагоцита, содержащей десятки ферментов, и образование фаголизосомы. В фа-голизосоме происходит переваривание (деструкция) захваченной частицы ферментами. При поглощении частицы, принадлежащей организму (например, погибшая клетка или ее части, собственные белки и другие вещества), происходит расщепление ее ферментами фаголизосомы до неантигенных веществ (аминокислоты, жирные кислоты, нуклеотиды, моносахара). Если поглощается чужеродная частица, ферменты фаголизосомы не в состоянии расщепить вещество до неантигенных компонентов. В таких случаях фаголизосома с оставшейся и сохранившей чужеродность частью антигена передается макрофагом Т- и В-лимфоцитам, т. е. включается специфическое звено иммунитета. Эта передача неразрушенной части антигена (детерминанты) Т-лимфоциту осуществляется путем связывания детерминанты распознающим антигеном комплекса гистосовместимости, к которому на Т-лим-фоцитах имеются специфические рецепторы. Описанный механизм лежит в основе распознавания ²своего⌡ и ²чужого⌡ на уровне макрофага и явления фагоцитоза. Роль фагоцитоза. Фагоцитоз является важнейшей защитной реакцией. Фагоциты захватывают бактерии, грибы, вирусы и инак-тивируют их посредством набора ферментов и способности сек-ретировать Н202 и другие перекисные соединения, образующие активный кислород (завершенный фагоцитоз). Однако в некоторых случаях захваченные фагоцитом микроорганизмы выживают и размножаются в нем (например, гонококки, туберкулезная палочка, возбудитель ВИЧ-инфекции и др.). В таких случаях фагоцитоз называют незавершенным. Фагоцитоз усиливается антителами-опсонинами, так как связанный ими антиген легче адсорбируется на поверхности фагоцита вследствие наличия у последнего рецепторов к этим антителам. Такое усиление фагоцитоза антителами названо опсони- зацией, т.е. подготовкой микроорганизмов к захвату фагоцитами. Фагоцитоз опсонизированных антигенов называют иммунным. Для характеристики активности фагоцитоза введен фагоцитарный показатель. Для определения его подсчитывают под микроскопом число бактерий, поглощенных одним фагоцитом. Пользуются также опсонофагоцитарным индексом, представляющим отношение фагоцитарных показателей, полученных с иммунной и неиммунной сывороткой. Фагоцитарный показатель и опсонофагоцитарный индекс используют в клинической иммунологии для оценки состояния иммунитета и иммунного статуса. Фагоцитоз играет большую роль в противобактериальной, противогрибковой и противовирусной защите, поддержании резис-тентности организма к чужеродным веществам. 9.7.2. Комплемент Природа комплемента. Комплемент представляет собой сложный комплекс белков сыворотки крови, реагирующих между собой в определенной последовательности и обеспечивающих участие антигенов и антител в клеточных и гуморальных реакциях иммунитета. Открыт комплемент французским ученым Ж. Борде, назвавшим его ²алексином⌡. Современное название комплементу дал П. Эрлих. Комплемент состоит из 20 различающихся по физико-химическим свойствам белков сыворотки крови, его обозначают символом ²С⌡, а девять основных компонентов комплемента . цифрами: С1, С2, ... С9. Каждый компонент имеет субъединицы, которые образуются при расщеплении; обозначаются они буквами: Clq, СЗа, СЗЬ и т.д. Белки комплемента являются глобулинами или гликопротеинами с молекулярной массой от 80 (С9) до 900 тыс. (С1). Вырабатываются макрофагами, нейтрофилами и составляют 5.10 % всех белков сыворотки крови. Механизм действия и функции. Комплемент выполняет разнообразные функции и является одним из главных компонентов иммунной системы. В организме комплемент находится в неактивном состоянии и активируется обычно в момент образования комплекса антиген . антитело. После активации его действие носит каскадный характер и представляет серию протео-литических реакций, направленных на усиление иммунных и клеточных реакций и активацию действия антител по устранению антигенов. Существует два пути активации комплемента: классический и альтернативный. Классический путь осуществляется с участием антител и схематически изображен на рис. 9.5. При этом способе активации происходит присоединение к ком- плексу антиген . антитело (АГ + AT) вначале компонента С1 комплемента (его трех субъединиц Clq, Clr, Cls), затем к образовавшемуся комплексу АГ + AT + СІ присоединяются последовательно ²ранние⌡ компоненты комплемента С4, С2, СЗ. Эти < ²ранние⌡ компоненты активируют с помощью ферментов компонент С5, причем реакция протекает уже без участия комплекса АГ + AT. Компонент С5 прикрепляется к мембране клет- ! ки, и на нем образуется литический комплекс из ²поздних⌡ 1 компонентов комплемента С5Ь, С6, С7, С8, С9. Этот литический комплекс называется мембраноатакующим, так как он осу- І ществляет лизис клетки. Альтернативный путь активации комплемента происходит без участия антител и осуществляется до выработки антител в организме. Альтернативный путь также заканчивается активацией компонента С5 и образованием мембраноатакующего ' комплекса, но без участия компонентов С1, С2, С4. Весь процесс начинается с активации компонента СЗ, которая может происходить непосредственно в результате прямого действия антигена (например, полисахарида микробной клетки). Активированный компонент СЗ взаимодействует с факторами В и D (ферментами) системы комплемента и белком пропердином (Р). Образовавшийся комплекс включает компонент С5, на котором и формируется мембраноатакующий комплекс, как и при классическом пути активации комплемента. Таким образом, классический и альтернативный пути активации комплемента завершаются образованием мембраноатакующего литического комплекса. Механизм действия этого комплекса на клетку до конца не выяснен. Однако известно, что этот комплекс внедряется в мембрану, образует как бы воронку с нарушением целостности мембраны. Это приводит к выходу из клетки низкомолекулярных компонентов цитоплазмы, а также белков, поступлению в клетку воды, что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Как уже указывалось, процесс активации комплемента представляет каскадную ферментативную реакцию, в которой участвуют протеазы и эстеразы, в результате чего образуются продукты протеолиза компонентов С4, С2, СЗ, С5, фрагменты C4b, C2b, C3b, C5b, а также фрагменты СЗа и С5а. Если фрагменты C4b, C2b, C3b, C5b участвуют в активации системы комплемента, то фрагменты СЗа и С5а обладают особой биологической активностью. Они высвобождают гистамин из тучных клеток, вызывают сокращение гладкой мускулатуры, т. е. вызывают анафилактическую реакцию, поэтому они названы ана- филотоксинами. Система комплемента обеспечивает: А цитолитическое и цитотоксическое действие антител на клетки-мишени благодаря образованию мембраноатакующего комплекса; . активацию фагоцитоза в результате связывания с иммунными комплексами и адсорбции их рецепторами макрофагов; * участие в индукции иммунного ответа вследствие обеспечения процесса доставки антигена макрофагами; * участие в реакции анафилаксии, а также в развитии воспаления вследствие того, что некоторые фрагменты комплемента обладают хемотаксической активностью. Следовательно, комплемент обладает многосторонней иммунологической активностью, участвует в освобождении организма от микроорганизмов и других антигенов, в уничтожении опухолевых клеток, отторжении трансплантатов, аллергических повреждениях тканей, индукции иммунного ответа. 9.7.3. Интерферон Природа интерферона. Интерферон представляет собой белок, обладающий противовирусным, противоопухолевым и иммуно-модулирующим свойствами, вырабатываемый многими клетками в ответ на внедрение вируса или сложных биополимеров. Интерферон гетерогенен по своему составу, его молекулярная масса колеблется от 15 до 70 кД. Открыт в 1957 г. А. Айзексом и Ж. Лин-деманом при изучении явления интерференции вирусов. Семейство интерферонов включает более 20 белков, различающихся по физико-химическим свойствам. Все они объединены в три группы по источнику происхождения: а, р, у. а- Интерферон вырабатывается В-лимфоцитами; его получают из лейкоцитов крови, поэтому называют лейкоцитарным. р-Интерфе-рон получают при заражении вирусами культуры клеток фиб-робластов человека; его называют фибробластным. у-Интерферон получают из иммунных Т- лимфоцитов, сенсибилизированных антигенами, поэтому его называют иммунным. Интерфероны обладают видовой специфичностью, т.е. интерферон человека менее эффективен для животных и наоборот. Механизм действия. Противовирусное, антипролиферативное и иммуномодулирующее действие интерферонов не связано с непосредственным влиянием на вирусы или клетки, т.е. интерферон не действует вне клетки. Абсорбируясь на поверхности клетки или проникая внутрь клетки, он через геном клетки влияет на процессы репродукции вируса или пролиферацию клетки. Поэтому действие интерферона в основном профилактическое, но его используют и в лечебных целях. Значение интерферонов. Интерферон играет большую роль в поддержании резистентносте к вирусам, поэтому его применяют для профилактики и лечения многих вирусных инфекций (грипп, аденовирусы, герпес, вирусный гепатит и др.). Антипролиферативное действие, особенно у-интерферона, используют для лечения злокачественных опухолей, а иммуномодулирующее свойство . для коррекции работы иммунной системы с целью ее нормализации при различных иммунодефицитах. Разработан и производится ряд препаратов а-, р- и у-интерфе-ронов. Современные препараты получают методами биотехнологии, основанными на принципах генетической инженерии (см. главу 6). 9.8. Антигены Антигены . это любые генетически чужеродные для данного организма вещества (обычно биополимеры), которые, попав во внутреннюю среду организма или образуясь в организме, вы- зывают ответную специфическую иммунологическую реакцию: синтез антител, появление сенсибилизированных лимфоцитов или возникновение толерантности к этому веществу, гиперчувствительности немедленного и замедленного типов иммунологической памяти. Антитела, вырабатываемые в ответ на введение антигена, специфически взаимодействуют с этим антигеном in vitro и in vivo, образуя комплекс антиген . антитело. Антигены, вызывающие полноценный иммунный ответ, называются полными антигенами. Это органические вещества микробного, растительного и животного происхождения. Химические элементы, простые и сложные неорганические соединения антигенностью не обладают. Антигенами могут быть как вредные, так и безвредные для организма вещества. Антигенами являются также бактерии, грибы, простейшие, вирусы, клетки и ткани животных, попавшие во внутреннюю среду макроорганизма, а также клеточные стенки, цитоплазма- тические мембраны, рибосомы, митохондрии, микробные токсины, экстракты гельминтов, яды многих змей и пчел, природные белковые вещества, некоторые полисахаридные вещества микробного происхождения, растительные токсины и т. д. Ан-тигенность определяется структурными особенностями биополимеров, являющихся генетически чужеродными для организма. Большинство из них содержат несколько видов антигенов. Количество антигенов в природе увеличивается в результате появления антигенных свойств у многих неантигенных субстанций при соединении их с другими веществами. Некоторые вещества самостоятельно не вызывают иммунного ответа, но приобретают эту способность при конъюгации с высокомолекулярными белковыми носителями или в смеси с ними. Такие вещества называют неполными антигенами, или гаптенами. Гаптенами могут быть химические вещества с малой молекулярной массой или более сложные химические вещества, не обладающие свойствами полного антигена: некоторые бактериальные полисахариды, полипептид туберкулезной палочки (РРД), ДНК, РНК, липиды, пептиды. Гаптен является |