фото. не понял. Миорелаксанты
 Скачать 95.31 Kb.
|
|
МИОРЕЛАКСАНТЫ Миорелаксанты селективно блокируют н-холинорецепторы в нервно-мышечных синапсах и вызывают обратимый паралич скелетной мускулатуры. Их применяют в анестезиологии, хирургии, травматологии, неврологии. Введение миорелаксантов позволяет выполнить хирургическую операцию без глубокой анестезии, которая может приводить к нарушениям деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Антидеполяризующие миорелаксанты имеют историческое название - «курареподобные средства». Кураре - стрельный яд индейцев Ориноко и Амазонки, смесь соков и экстрактов деревьев Strychnos toxifera (токсиферины) и Chondro-dendron tomentosum с добавлением яда змей. Действующее вещество кураре - алкалоид D-тубокурарин. Приготовлением кураре занимались колдуны, и этот процесс был веками овеян тайной. В конце XVI в. кураре был доставлен из Америки в Европу. После исследований немецкого путешественника и естествоиспытателя Александра Гумбольдта (1805) начался поиск растений - продуцентов кураре. Механизм действия кураре был установлен в опытах Клода Бернара (1851) и Евгения Венцеславовича Пеликана (1857). Один из основоположников экспериментальной фармакологии К. Бернар провел несколько экспериментов, демонстрирующих принцип действия кураре. У лягушки перевязывали артерию конечности, а затем вводили кураре. При этом развивался паралич всей мускулатуры тела, кроме конечности с перевязанным сосудом. Этот опыт доказывает, что кураре не угнетает ЦНС, а действует периферически. Один нервно-мышечный препарат помещали в раствор кураре, другой - в слабый раствор натрия хлорида. Раздражение нерва, помещенного в раствор кураре, вызывало сокращение мышцы, находившейся в растворе натрия хлорида. Напротив, раздражение нерва, погруженного в раствор натрия хлорида, не сопровождалось сокращением мышцы, омываемой раствором кураре. Прямое электрическое раздражение этой мышцы вызывало обычный сократительный акт. Таким образом было установлено, что кураре не нарушает проведения потенциалов действия по двигательным нервам, не изменяет функции мышечных волокон, но угнетает деятельность нервно-мышечных синапсов. В XX в. идея К. Бернара была подтверждена с помощью методов флюоресцентной и электронной микроскопии, микроэлектродной регистрации, локальной фиксации одиночных потенциалов ионных каналов. Применение миорелаксантов в анестезиологии началось в 1942 г., когда в Монреальском гомеопатическом госпитале анестезиологи Гарольд Гриффит и Джордж Джонсон использовали тубокурарина хлорид8 для потенцированного наркоза. Первый деполяризующий миорелаксант кратковременного действия - суксаметония йодид - был применен в 1949 г. Безопасное применение миорелаксантов стало возможным только после усовершенствования техники ИВЛ. Миорелаксанты имеют строение четвертичных симметричных бисаммонийных соединений. По механизму действия миорелаксанты разделяют на две группы: антидеполяризующие и деполяризующие. Антидеполяризующие миорелаксанты миорелаксант медицина антидеполяризующий деполяризующий Антидеполяризующие миорелаксанты имеют жесткие молекулы с расстоянием между четвертичными атомами азота 1,0±0,1 нм. В состав молекул входят гидрофобные ароматические и гетероциклические радикалы (миорелаксанты являются производными бензилизохинолина или аммониевыми стероидами). Механизм действия антидеполяризующих миорелаксантов - конкурентный антагонизм с ацетилхолином в отношении н-холинорецепторов скелетной мускулатуры. Миорелаксанты блокируют анионный центр рецепторов, а также образуют вандерваальсовы связи с участками рецептора, окружающими анионный центр. При блокаде н-холинорецепторов снижается частота открытия каналов для Na+, К+, Са2+, но не изменяются проводимость одиночного канала и длительность его открытия. Миорелаксанты стабилизируют потенциал покоя в концевой пластинке и вызывают сначала мышечную слабость, затем вялый паралич мышц. В больших концентрациях миорелаксанты прямо нарушают проводимость открытых ионных каналов. Сведения о миорелаксантах приведены в табл. 16-2. При введении антидеполяризующих миорелаксантов мышцы парализуются в определенной последовательности. Сначала расслабляются глазодвигательные мышцы, мышцы среднего уха, гортани, мимические и жевательные мышцы, мышцы пальцев рук и ног, затем - мышцы шеи, конечностей, туловища, в последнюю очередь - межреберные мышцы и диафрагма. Тонус мышц восстанавливается в обратном порядке. Миорелаксанты не проникают в ЦНС. В 1947 г. американский анестезиолог Скотт Смит испытал на себе действие тубокурарина хлорида8 в дозе, превышающей в 2,5 раза терапевтическую дозу (дыхание поддерживалось с помощью ИВЛ). После введения миорелаксанта у испытуемого не регистрировались отклонения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), не возникло аналгезии, не нарушились сознание, память, чувствительность, зрение, слух. Синергистами антидеполяризующих миорелаксантов являются средства для наркоза и лекарственные средства, объединенные названием «центральные миорелаксанты». К ним относятся седативные анксиолитики диазепам, феназепам*, агонист ГАМКВ-рецепторов баклофен, центральный н-холиноблокатор толперизон1. Эти лекарственные средства угнетают базальные ганглии, гиппокамп, спинной мозг. Таблица 16-2. Миорелаксанты
Миопаралитическое действие потенцируют также средства, препятствующие кальцийзависимому выделению ацетилхолина из нервных окончаний: антибиотики группы аминогликозидов, тетрациклин, линкомицин, полимиксины, магния сульфат, местные анестетики, блокаторы кальциевых каналов. Антагонистами антидеполяризующих миорелаксантов являются обратимые ингибиторы холинэстеразы с никотиноподобным действием: неостигмина метилсульфат и галантамин. Они вызывают в нервно-мышечных синапсах накопление ацетилхолина, который вытесняет антидеполяризующие миорелаксанты из связи с н-холинорецепторами. Декураризацию проводят, когда объем вентиляции легких достигает 20-30% нормы. Действие большинства деблокирующих средств короче, чем миорелаксантов. Это создает опасность рекураризации с возвратом паралича дыхательной мускулатуры. Новый антагонист антидеполяризующих миорелаксантов сугаммадекс инактивирует аммониевые стероиды средней продолжительности действия рокурония бромид и в меньшей степени векурония бромид. Сугаммадекс представляет собой модифицированный олигосахарид - Y-Циклодекстрин. Он состоит из 8 молекул глюкозы, объединенных в кольцеобразную структуру. Сугаммадекс инкапсулирует миорелаксанты влипофильной полости, в результате препятствует их взаимодействию с н-холинорецепторами. Сугаммадекс вводят внутривенно. Его эффект зависит от дозы: в дозе 2-4 мг/кг он устраняет нервно-мышечный блок средней глубины; 4 мг/кг - ослабляет глубокий нервно-мышечный блок; 16 мг/кг - восстанавливает дыхание после введения рокурония или векурония бромида в высоких дозах при интубации трахеи. Действие сугаммадекса не изменяется на фоне наркоза. Сугаммадекс не влияет на гемодинамику, не вызывает послеоперационной тошноты и рвоты. При его применении не требуется введения атропина. Деполяризующие миорелаксанты Представителем деполяризующих миорелаксантов (лептокураре) является суксаметония йодид (бромид или хлорид) (см. табл. 16-1). Этот четвертичный амин имеет линейную структуру двух соединенных молекул ацетилхолина (дихолиновый эфир янтарной кислоты) с расстоянием между атомами четвертичного азота 1,45 нм. Суксаметоний не образует гидрофобных связей с н-холинорецепторами, фиксируется мышечными волокнами в количестве, в 20 раз большем, чем антидеполяризующие миорелаксанты. Толперизон снижает повышенный тонус скелетных мышц, устраняет их ригидность, облегчает произвольные движения. Он подавляет функцию ретикулярной формации заднего мозга, блокирует н-холинорецепторы ЦНС, обладает миотропными спазмолитическими и сосудорасширяющими свойствами. Применяется внутрь и парентерально при спастичности у пациентов с рассеянным склерозом, энцефаломиелитом, болезнью Литтла, а также при облитерирующих заболеваниях сосудов. Суксаметоний активирует н-холинорецепторы и вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки скелетных мышц. Это препятствует возникновению нового потенциала действия. В первый момент после введения суксаметония возникают фасцикуляции мышц грудной клетки и живота, затем развивается вялый паралич. Во время деполяризации мышцы теряют ионы калия, что может становиться причиной мышечной слабости и значительной гиперкалиемии. Гиперкалиемия угрожает остановкой сердца, особенно у больных ХСН, получающих сердечные гликозиды и мочегонные средства, а также при ожогах, травмах, рабдомиолизе, повреждении спинного мозга. Фасцикуляции приводят к микротравмам и мышечной боли через 10-12 ч. Этот нежелательный эффект устраняют введением седативного анксиолитика диазепама или антипсихотического средства дроперидола перед операцией. Синергистами деполяризующих миорелаксантов являются ингибиторы холинэстеразы. Антагонистов для декураризации не существует. Паралич мускулатуры под влиянием суксаметония прогрессирует в следующем порядке: сначала парализуются мышцы шеи, рук, ног, туловища, затем - межреберные мышцы и диафрагма. Полностью не парализуется мимическая и жевательная мускулатура. В денервированной мышце суксаметоний, активируя н-холиноре-цепторы, вызывает сокращение. Этот эффект устраняется антидеполяризующими миорелаксантами. Отличия нервно-мышечного блока, вызываемого антидеполяризующими и деполяризующими миорелаксантами, приведены в табл. 16-3. Таблица 16-3. Отличия антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов
Применение миорелаксантов Миорелаксанты применяют в медицинской практике: для расслабления мышц гортани и глотки, чтобы облегчить интубацию при ингаляционном наркозе и ИВЛ; при хирургических операциях под наркозом с ИВЛ (глубину наркоза можно ограничить уровнем, когда выключаются сознание и рефлексы); для облегчения вправления вывихов, репозиции обломков костей при переломах; при столбняке, тяжелых судорожных припадках, во время электросудорожной терапии; Для характеристики безопасности миорелаксантов введено понятие широты миопаралитического действия. Это диапазон доз, вызывающих эффекты от минимального (паралич мышц шеи и невозможность удерживать голову) до максимального (паралич дыхательных мышц). Для тубокурарина хлорида широта миопаралитического действия составляет 1:1,7, для суксаметония - 1:1000. Таким образом, суксаметония йодид (бромид, хлорид) можно применять в малых дозах без ИВЛ, например, при вправлении вывихов или репозиции обломков костей. Побочные эффекты миорелаксантов Антидеполяризующие миорелаксанты (преимущественно атракурия и цисатракурия безилаты) вызывают выделение из тучных клеток гистамина, что сопровождается бронхоспазмом, бронхореей, повышенной саливацией и снижением АД. Изоциурония бромид* сильнее других миорелаксантов блокирует м-холинорецепторы с развитием тахикардии. Особенно тяжелые осложнения возможны при введении деполяризующего миорелаксанта суксаметония йодида (бромида, хлорида). Суксаметоний, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД, вызывает тахикардию или брадикардию. Он вызывает также спазм глазодвигательных мышц и сдавление глаза (противопоказан при операциях в офтальмологии и при травмах глаза). Миопаралитический эффект суксаметония йодида (бромида, хлорида) у некоторых больных удлиняется до 3-5 ч. Причины пролонгированного действия - дефект бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы) или двойной блок. Недостаточная функция бутирилхолинэстеразы, гидролизующей суксаметоний, обусловлена генетической аномалией с появлением атипичного фермента (частота в популяции - 1:8000-9000). Меньшее значение имеют тяжелые заболевания печени и переливание кровезаменителей при кровопотере. Гидролиз суксаметония ускоряют введением препарата бутирилхолинэстеразы или переливанием донорской крови с нормальной активностью фермента. При двойном блоке повторное расслабление мышц возникает в результате десенситизации н- холинорецепторов. Во второй фазе блока применяют ингибиторы холинэстеразы, хотя их антагонистический эффект оказывается слабее, чем по отношению к антидеполяризующим миорелаксантам. Большую опасность представляет злокачественная гипертермия. Это осложнение развивается при введении суксаметония йодида (бромида, хлорида) на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной аномалией скелетных мышц. Частота злокачественной гипертермии у детей составляет 1 случай на 15 000 наркозов, у взрослых - 1 на 100 000. Патогенез злокачественной гипертермии обусловлен нарушением депонирования ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме и массивным выделением этих ионов. Заболевание связано с мутацией (более 20 вариантов) гена, кодирующего внутриклеточный домен кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума и потенциалозависимых кальциевых каналов L-типа в сарколемме. Ионы кальция, стимулируя биоэнергетику, повышают выделение тепла, продукцию лактата и углекислоты. Клинические симптомы злокачественной гипертермии: гипертермия (увеличение температуры тела на 0,5 °С каждые 15 мин); ригидность скелетных мышц вместо миорелаксации; тахикардия (140-160 в минуту), аритмия; тахипноэ; метаболический и дыхательный ацидоз; цианоз; гиперкалиемия; сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутри-сосудистое свертывание крови. При злокачественной гипертермии необходимо проводить гипервентиляцию кислородом, купировать аритмию (лидокаин), ликвидировать ацидоз (натрия гидрокарбонат), гиперкалиемию (препараты инсулина в дозе 20-40 ЕД в 40-60 мл 40% раствора глюкозы*), увеличивать диурез (маннитол, фуросемид). Для охлаждения используют пузыри со льдом, лаваж желудка, мочевого пузыря и даже перитонеального пространства (если вскрыта брюшная полость) ледяным физиологическим раствором, вводят внутривенно несколько литров охлажденного до 4 °С 0,9% раствора натрия хлорида. Охлаждение прекращают при достижении температуры тела 38 °С. Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной остановкой дыхания. Суксаметония йодид (бромид, хлорид) противопоказан при нетравматическом рабдомиолизе, травмах глаз, операциях в офтальмологии, повреждении спинного мозга с параили тетраплегией, детям до 9 лет. Ботулинический нейротоксин Ботулинический нейротоксин (ботулотоксин) является своеобразным миорелаксантом, так как при введении в поперечно-полосатые мышцы вызывает локальный вялый паралич. Можно подобрать такую дозу ботулинического нейротоксина, в которой он приводит к расслаблению мышц, уменьшению или полному регрессу их патологической активности, но существенно не влияет на выполнение активных движений. Анаэробная бактерия Clostridium botulinum вырабатывает 7 иммунологически различающихся типов нейротоксинов (A, B, C, D, E, F, G). У человека ботулизм чаще вызывают нейротоксины типов A, В и F. Нейротоксин серотипа А превосходит по активности токсин серотипа В в 20 раз, токсин серотипа F - в 10 раз. Ботулинический нейротоксин представляет собой полипептид с молекулярной массой 150 кДа, состоящий из тяжелой (100 кДа) и легкой (50 кДа) цепей, связанных дисульфидными мостиками. В нейронах дисульфидные связи разрываются с разделением цепей. Механизм миорелаксирующего действия ботулинического нейротоксина обусловлен нарушением выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. Карбоксильный конец тяжелой цепи ботулинического нейротоксина связывается с рецептором на пресинаптической мембране, после чего токсин переносится в аксоплазму. В аксоплазме ботулинический нейротоксин находится в составе эндосомы. N-конец тяжелой цепи смещает рН эндосомы в кислую сторону, что позволяет легкой цепи выйти в аксоплазму. Легкая цепь, проявляя свойства цинкзависимой эндопептидазы, вызывает лизис белков, осуществляющих контакт синаптических везикул с пресинаптической мембраной. В результате нарушается выделение ацетилхолина в синаптическую щель. Легкие цепи ботулинического нейротоксина типов А и Е инактивируют белок SNAP-25. Легкие цепи ботулинического нейротоксина типов B, D, F катализируют протеолиз синаптобревина-2 (VAMP). Тип С воздействует на SNAP-25 и синтаксин. Как известно, SNAP-25 и синтаксин локализованы в пресинаптической мембране, синаптобревин связан в мембраной синаптических везикул (см. лекцию 9). При введении ботулинического нейротоксина компенсаторно ускоряются рост терминалей аксона и формирование новых синапсов вблизи блокированного синапса (спрутинг). Зона иннервации концевой пластинки нервно-мышечного синапса расширяется уже в первые сутки после введения ботулинического нейротоксина. После того как выделение ацетилхолина возобновляется, спрутинг подвергается постепенному регрессу. Выделение трофических факторов, депонированных совместно с ацетилхолином, не нарушается, поэтому даже при повторных инъекциях ботулинического нейротоксина не развивается полная атрофия поперечнополосатых мышц. Становится менее заметной дифференцировка на медленные и быстрые волокна, уменьшается количество миофибрилл, митохондрий и канальцев саркоплазматического ретикулума. Ботулинический нейротоксин снижает возбудимость а-мотонейронов спинного мозга и двигательных центров головного мозга. В ЦНС он проникает путем ретроградного аксонального транспорта после захвата через пресинаптическую мембрану нервно-мышечных синапсов. Кроме того, ботулинический нейротоксин действует на спинной мозг, влияя на афферентную импульсацию из расслабленных мышц по волокнам Ар. Ботулинический нейротоксин вызывает аналгезию не только при спазме поперечно-полосатых мышц, но и при мигрени, головной боли напряжения, боли в суставах, лицевом, миофасциальном и других болевых синдромах. Аналгезия обусловлена уменьшением сдавления сосудов и афферентных волокон Аа и С в расслабленных мышцах со снижением гипервозбудимости ноцицептивных нейронов в спинальных ганглиях, задних рогах спинного мозга, ганглиях и ядре тройничного нерва. Ботулинический нейротоксин ослабляет нейрогенное воспаление. В головном и спинном мозге тормозит выделение медиаторов боли - глутаминовой кислоты, кальцитонин-генсвязанного пептида, субстанции Р, повышает выделение энкефалинов и ß- эндорфина. Для медицинских целей получают ботулинический нейротоксин типа А методом культивирования Clostridium botulinum с последующими ферментацией, очисткой, кристаллизацией и лиофилизацией. В состав препаратов ботулинического нейротоксина типа А входит гемагглютинин. Он предохраняет нейротоксин от протеолиза и уменьшает проникновение в окружающие ткани. Активность ботулинического нейротоксина типа А оценивают методом биологической стандартизации и выражают в мышиных единицах действия (1 ЕД вызывает гибель 50% мышей при внутрибрюшинном введении). Различия в эффектах препаратов ботулинического нейротоксина типа А обусловлены присутствием неоднородных кластеров АГА4. Кристаллический порошок ботулинического нейротоксина типа А растворяют в 0,9% растворе натрия хлорида и вводят внутримышечно. При блефароспазме и лицевом гемиспазме допустимо подкожное введение. Дозу ботулинического нейротоксина типа А выбирают в зависимости от объема и массы поврежденных мышц и желаемой степени их расслабления. Точность введения в глубокие или мелкие мышцы контролируют методом электромиографии. Ботулинический нейротоксин типа А применяют, прежде всего, при спастических заболеваниях поперечнополосатых мышц, таких как: косоглазие; блефароспазм (насильственные сокращения периокулярной лицевой мускулатуры); оромандибулярная дистония (дистоническое закрывание или открывание рта с нарушением жевания и речи); спастическая дисфония при дистонии гортани; лицевой гемиспазм (сокращение мускулатуры половины лица); спастическая кривошея (цервикальная дистония); спастичность и болевой синдром при детском церебральном параличе, рассеянном склерозе, мозговом инсульте, травмах головного и спинного мозга, нейродегенеративных заболеваниях; писчий спазм; эссенциальный, паркинсонический, гемифациальный тремор; дисфагия, обусловленная изолированным повышением тонуса сфинктера пищевода. Ботулинический нейротоксин типа А применяют также при ахалазии пищевода, нарушении мочеиспускания, спастическом запоре, геморрое, трещинах прямой кишки. Он улучшает приживление кожно-мышечных лоскутов при реконструктивных операциях на лице и голове, эффективен при болевых синдромах, не связанных со спазмом мышц (мигрени, головной боли напряжения, боли в суставах, лицевой и миофасциальной боли), первичном локальном гипергидрозе (потовые железы получают холинергическую иннервацию). В косметологии ботулинический нейротоксин типа А вводят для разглаживания гиперкинетических мимических складок (морщин) лица и шеи и профилактики появления грубых рубцов после операций и ранений лица. Улучшение после терапии ботулиническим нейротоксином типа А наступает у 70-90% пациентов. У них уменьшается боль, предупреждается формирование контрактур, подвывихов суставов, укорочения конечностей. По данным электромиографии тонус мышц начинает снижаться через 24-72 ч, но субъективное улучшение развивается только спустя 7-10 сут после инъекции. Лечебный эффект можно усилить с помощью электростимуляции мышц. Действие ботулинического нейротоксина типа А сохраняется на протяжении 2-6 мес. Отсутствие лечебного эффекта ботулинического нейротоксина типа А обусловлено инактивацией антителами (IgG) как к самому токсину, так и к гемагглютинину. Побочные эффекты имеют местный характер и проявляются избыточным расслаблением мышц, расположенных близко к месту инъекции, а также кожными изменениями и болью. Они проходят в течение нескольких дней. Больные субъективно могут ощущать общую слабость. У части пациентов с блефароспазмом ботулинический нейротоксин типа А вызывает конъюнктивит, кератит, птоз, боль в месте инъекции, слезотечение или сухость глаза. При применении ботулинического нейротоксина типа А по поводу спастической кривошеи в 3-5% случаев возникают выраженная слабость мышц шеи и дисфагия. Не исключена опасность аллергических реакций. Препараты ботулинического нейротоксина типа А противопоказаны при миастении, невральной амиотрофии, боковом амиотрофическом склерозе, лечении антибиотиками группы аминогликозидов, беременности. Грудное вскармливание необходимо прекратить в течение 2 сут после инъекции. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||