статья. иммунка. Многие распространенные и редкие варианты, связанные с гематологическими признаками, были обнаружены путем вменения на крупномасштабных контрольных панелях
 Скачать 55.9 Kb.
|
|
Обсуждение Расширяя охват генома с помощью глубоких WGS, выполненных на большой выборке разных людей, мы идентифицировали несколько локусов, которые связаны с признаками, определяемыми по количеству лейкоцитов, но которые отличаются от вариантов, ранее идентифицированных с помощью больших GWASs. В каждом случае идентифицированные единичные варианты (HBB, S1PR3, NPHP3, NRIP1, OPCML и CSF2RA) сильно дифференцированы по частоте аллелей в популяциях предков; HBB и S1PR3 по существу мономорфны у европейцев. Снижение уровня эозинофиловВариант CSF2RA, расположенный на Х-хромосоме, может быть связан со сниженной восприимчивостью к астме и БА. Мы также выявили бремя редких вариантов кодирования в FLT3, связанных с количеством моноцитов. Эти результаты демонстрируют полезность WGS в различных когортах внешне здоровых людей для нашего дальнейшего понимания генетической архитектуры признаков лейкоцитов и их связи с нарушениями, связанными с иммунитетом. Множественные данные, полученные из различных образцов TOPMed и других источников, способствовали определению вероятных причинных генов или молекулярных механизмов, лежащих в основе этих ассоциаций. Несмотря на ее важность для гематологических признаков и менделевских нарушений (например, анемии Даймонда-Блэкфана, гемофилии и дефицита G6PD), Х-хромосома недостаточно изучена в генетике сложных признаков с помощью GWASs, в основном из-за аналитических проблем и проблем, связанных с вменением и половыми различиями в дозировке генов. В частности, PAR1 на X и Y-хромосомах рекомбинирует в зависимости от пола и, таким образом, традиционно игнорируется в исследованиях сцепления и ассоциации. Применение WGS позволило нам обойти необходимость вменения генотипа и напрямую идентифицировать ассоциацию с общим вариантом, которую предыдущий GWASs пропустил в PAR1. Мы идентифицировали и воспроизвели общий вариант, связанный с более низким количеством эозинофилов в области PAR1 Х-хромосомы между CSF2RA (GM-CSF) и CRLF2 (фактор, подобный рецептору цитокинов 2). Вариант rs28532112 sentinel примерно в три раза чаще встречается в африканских популяциях, чем в европейских, что также могло способствовать нашей способности обнаруживать его связь с количеством эозинофилов. Недавно завершенная сквозная сборка эталонной последовательности Х-хромосомы человека без зазоров, включая PARs, должно дополнительно способствовать идентификации Х-сцепленных или псевдоаутосомных вариантов, недавно связанных со сложными признаками. Некоторые из аутосомных локусов, связанных с признаками, связанными с подсчетом лейкоцитов, о которых мы сообщаем (S1PR3, NPHP3, HBB и NRIP1), содержат другие близлежащие варианты, которые ранее были связаны с гематологическими признаками, что предполагает более широкую регуляцию гемопоэтической линии этих областей генома. Например, предыдущие исследования в преимущественно европейских популяциях предков выявили несколько генетических вариантов, которые встречаются в области ≈ 500 кб выше по течению от S1PR3 и которые связаны с признаками лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Хотя хорошо известно, что вариант rs334, кодирующий гемоглобин S, влияет на физиологию эритроцитов, механизм ассоциации различных вариантов в областях NPHP3 и NRIP1 с признаками эритроцитов, остается неясным. Наши результаты также расширяют клиническую значимость вариантов, лежащих в основе количества лейкоцитов и количественных признаков, связанных с иммунитетом, особенно для неевропейских популяций. Ассоциация rs334 с более низким количеством лимфоцитов, более высокой долей нейтрофилов и более высокими уровнями в плазме нескольких иммунных и почечных белков добавляет все больше доказательств того, что состояние носительства серповидно-клеточной анемии (p.Glu7Val [c.20A> T]), кодирующего гемоглобин S, связано с различными медицинскими фенотипами (признаки эритроцитов, более высокие уровни D-димеров и более низкие уровни eGFR и гемоглобина A1c) и восприимчивостью к заболеваниям (повышенный риск хронического заболевания почек и венозной тромбоэмболии) у афроамериканцев. Имеются доказательства того, что, помимо участия в наборе и транспортировке лейкоцитов, S1PR3 необходим для окислительного уничтожения патогенных микроорганизмов в миелоидных клетках, экспрессируется на альвеолярных эпителиальных клетках и регулирует целостность эпителия при заболеваниях легких. В связи с этим локус S1PR3 демонстрирует признаки недавнего положительного отбора в африканских популяциях и может способствовать развитию отека легких и патогенеза тяжелой малярии. Хотя наши PheWAS не показали доказательств того, что специфичный для Африки вариант rs28450540 RS1PR3 rs28450540 был связан с какими-либо дополнительными исходами хронических заболеваний, важность rs28450540 или других вариантов в локусе S1PR3 для осложнений от других хронических заболеваний легких и инфекционных заболеваний или серповидно-клеточной анемии может потребовать больших размеров выборки. Предполагаемая связь варианта, снижающего уровень эозинофилов в Х-хромосоме, со сниженным риском астмы и БА согласуется с предыдущими исследованиями, демонстрирующими, что генетически обусловленное количество эозинофилов связано с риском аллергических заболеваний при UKBB. Эти результаты имеют потенциальные последствия для стратификации риска или разработки лекарств от БА, астмы или других аллергических и легочных заболеваний, которые непропорционально поражают афроамериканцев. Эозинофилы и связанные с ними воспалительные реакции 2-го типа особенно важны на барьерных поверхностях кожи, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Антитела против TSLP, такие как Тезепелумаб (AMG-157 / MEDI9929), снижают уровни биомаркеров воспаления 2 типа; такие биомаркеры включают, например, количество эозинофилов в крови и мокроте. Более того, мутации в CSF2RA являются причиной нарушения метаболизма легочных сурфактантов 4-го типа (SMDP4) (легочный альвеолярный протеиноз) (MIM: 300770), редкого заболевания легких. Могут потребоваться дополнительные исследования для адекватной характеристики роли вновь выявленных генетических вариантов в этом важном локусе семейства генов, связанных с Х-сцепленными цитокинами, при аллергических, аутоиммунных и легочных заболеваниях, особенно в контексте тяжести заболевания. Кроме того, наши результаты подчеркивают одно из предостережений, присущих исследованиям WGS. Выявление бремени редких вариантов в двух генах (TET2 и FLT3), связанных с лейкемогенезом и клональной миелоидной экспансией и связанных с количеством моноцитов среди выборки в основном не прошедших скрининг индивидуумов, поднимает вопрос о различении вариантов зародышевой линии, соматических или клональных вариантов кроветворения в исследованиях секвенирования следующего поколения на основе крови, включающих сложныепризнаки или заболевания. Поскольку клональное кроветворение является возрастным заболеванием, исследования вариантов зародышевой линии WGS, связанные со старением, могут быть особенно подвержены смешению с соматическими вариантами. Чтобы избежать такой потенциальной путаницы в исследованиях ассоциации с секвенированием генома на основе крови, исследователям может потребоваться предоставить дополнительные доказательства зародышевой линии или соматического происхождения, используя клиническую информацию, характеристики вариантов и / или серийные анализы секвенирования следующего поколения. Таким образом, используя подход WGS в различных образцах, мы выявили и воспроизвели 7 однотипных ассоциаций лейкоцитов с признаками, ранее пропущенных GWASs; одной из них является связь между хромосомой X PAR и более низким количеством эозинофилов и сниженным риском аллергических заболеваний. Мы расширили фенотипический профиль серповидно-клеточного признака, который ранее ассоциировался с эритроцитами, почками и биомаркерами, связанными с тромбозом, включив в него количество лимфоцитов и биомаркеры, связанные с воспалением. Выявление специфических для моноцитов ассоциаций, включая вариант африканского происхождения в локусе S1PR3 и бремя очень редких вариантов в FLT3, может потребовать дополнительного изучения в контексте инфекционных или аутоиммунных заболеваний, соответственно. |