Н2-гистаминоблокаторы. Фарма. Лекция № 52. Н 2 гистаминоблокаторы. Ингибиторы протонного насоса

• Название: Н 2 гистаминоблокаторы. Ингибиторы протонного насоса
• Анкор: Н2-гистаминоблокаторы
• Дата: 12.03.2022
• Размер: 43.11 Kb.
• Имя файла: Фарма. Лекция № 52.docx
• Тип: Лекция; #393411

Лекция №52. Тема: «Н₂ -гистаминоблокаторы. Ингибиторы протонного насоса».
Антисекреторные средства - это средства, которые понижают секрецию соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка.
Активность париетальных клеток, вырабатывающих соляную кислоту, контролируют БАВ – ацетилхолин, гистамин, гастрин. Усиление желудочной секреции происходит при стимуляции М₁-холинорецепторов энтерохромаффинных клеток и М₃-холинорецепторов, Н₂-гистаминовых и гастриновых рецепторов париетальных клеток. Повышенная секреция желудочного сока может привести: к повреждению стенки желудка, возникновению пептических язв, гиперацидного гастрита, рефлюкс-эзофагита и другим заболеваниям.
Классификация антисекреторных средств:

1. 
   Антихолинергические средства:
   

• 
  селективные М₁-холиноблокаторы («Пирензепин»);
  
• 
  неселективные М₁,М₂,М₃-холиноблокаторы («Атропин, бесалол»);
  

2. 
   Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов: по селективности действия на Н-рецепторы, по силе действия и липофильности различают несколько поколений препаратов:
   

1 поколение – циметидин;

2 поколение – ранитидин;

3 поколение – фамотидин;

4 поколение – низатидин;

5 поколение – роксатидин.

2. 
   Блокаторы протонной помпы:
   

1 поколение – омепразол;

2 поколение – лансопразол;

3 поколение – пантопразол;

4 поколение – рабепразол;

5 поколение – эзомепразол.
Блокаторы гастриновых рецепторов - не зарегистрированы в РФ.

«Н₂-гистаминоблокаторы»

Это группа лекарственных препаратов, которую используют в лечении заболеваний пищеварительной системы, сопровождающихся гиперсекрецией желудочного сока и соляной кислоты.

Механизм действия:

заключается в угнетении секреции желудочного сока, что связано с

конкурентной блокадой рецепторов гистамина II типа, расположенных в слизистой оболочке стенки желудка;
Фарм.Эффекты:

• 
  препараты подавляют секрецию соляной кислоты париетальной клетки слизистой оболочки желудка.
  

• 
  подавляют активность фермента желудочного сока пепсина;
  
• 
  способствуют активации кровообращения в слизистой оболочке желудка;
  
• 
  повышают секрецию бикарбонатов;
  
• 
  способствуют восстановлению клеток эпителия слизистой оболочки желудка;
  
• 
  увеличивают синтез простогландинов в слизистой оболочке желудка.
  
• 
  подавляют выработку внутреннего антианемического фактора Кастла, что может сопровождаться развитием анемии.
  

В отличие от Н₁-гистаминоблокаторов, блокаторы H2-гистаминорецепторов II не имеют адренергической активности, антихолинергического активности, местноанестезирующего активности и практически не имеют седативного эффекта, поскольку плохо проникают через гематоэнцефалический барьер.
Общие показания к применению:

• 
  ЯБЖ и ДПК
  
• 
  Эрозийный гастродуоденит
  
• 
  Симптоматические и стрессовые язвы ЖКТ
  
• 
  Рефлюкс Эзофагит
  
• 
  Профилактика рецидивов НПВП
  
• 
  Профилактика рецидивов кровотечений в послеоперационном периода
  
• 
  Диспепсия, возникающая в ночное время или связанная с приемом пищи
  

Противопоказания:

• 
  г/ч
  
• 
  беременность
  
• 
  лактация
  
• 
  возраст до 14 лет
  

Побочные эффекты:

• 
  сухость во рту
  
• 
  диспепсия
  
• 
  головная боль
  
• 
  головокружения
  
• 
  гепатите
  
• 
  шум в ушах
  
• 
  повышенная утомляемость
  
• 
  сонливость
  
• 
  брадикардия
  
• 
  боли в суставах и мышцах
  
• 
  алопеция
  
• 
  аллергические реакции
  

Ранитидин (МНН)

Латинское название: Ranitidinum

Торговые наименования: «ранитидин, зантак, гистак, ранитидин-АКОС».
Продолжительность действия после однократного приема — до 12 часов. 
Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность ранитидина составляет 50%. Связь с белками плазмы не превышает 15%.

Частично метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 2–3 часа.

Способ применения и дозы:

Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. По 1 2-3 раза в сутки.

Для профилактики 1 таблетка на ночь.

Курс 1-3 месяца.

Форма выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150мг № 20, № 30.

Условия отпуска: по рецепту.
«Фамотидин» (МНН)

Латинское название: Famotidinum

Торговые наименования: фамотидин, квамател, фамотидин-АКОС, фамотидин
Продолжительность действия препарата при однократном приеме зависит от дозы и составляет от 12 до 24 часов. Период полувыведения — 2,5–4 часа. Связь с белками 15%.

Способ применения и дозы:
Взрослым: таблетки внутрь, не разжевывая, запивая водой. 
При язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки: по 20 мг 2 раза в сутки или но 40 мг 1 раз в сутки на ночь. Курс лечения 4–8 недель (1-2 месяца).

Профилактика рецидивов язвенной болезни: по 20 мг 1р/сут перед сном. 
При в/в введении разовая доза составляет 20 мг, интервал м/у введениями - 12 ч.

Форма выпуска:

• 
  фамотидин: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг и 40 мг № 20, № 30, № 40, № 50;
  
• 
  лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 20 мг № 5 флаконов в комплекте с растворителем;
  
• 
  квамател: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20мг № 28 и по 40мг № 14;
  

Условия отпуска: по рецепту.
«Блокаторы протонной помпы (ингибиторы протонной помпы – ИПП)»
Париетальные или обкладочные клетки– это клетки в стенке желудка, которые вырабатывают соляную кислоту.
Протонная помпа – это фермент, который контролирует образование париетальными (обкладочными) клетками желудка соляной кислоты.
протонная помпа = протонный насос = водородно-калиевая аденозинтрифосфатаза или Н⁺/К⁺-АТФаза
Работа протонной помпы:

Продукцию соляной кислоты запускают три вещества: гастрин, гистамин и ацетилхолин.

Гастрин – один из гормонов пищеварительной системы.

Гистамин – это медиатор аллергических реакций и регулятор многих физиологически процессов, включая пищеварение.

Ацетилхолин – медиатор парасимпатической нервной системы. Отвечает за интеллектуальные способности, нервно-мышечную передачу, а через свои рецепторы, которые есть во многих органах, и за работу этих органов, в том числе за секрецию соляной кислоты.
Гастрин, гистамин и ацетилхолин начинают выделяться, когда мы думаем о еде, видим пищу, ощущаем ее запах, когда первые порции еды попадают в рот.

Все протонные помпы находятся внутри париетальных клеток желудка в неактивном состоянии. Под действием вкуса и запаха пищи выделяются гистамин, гастрин и ацетилхолин, которые «выталкивают» протонные помпы из клеток на поверхность мембран секреторных канальцев. Протонные помпы за счет энергии АТФ переносят ионы водорода из париетальных клеток в канальцы. Ионы водорода встречаются здесь с ионами хлора. В результате образуется соляная кислота.

Роль соляной кислоты в пищеварении

• 
  подготавливает белки пищи к их дальнейшей обработке. Изменяется структура их молекул, белки набухают;
  
• 
  создает идеальные условия для работы протеолитических ферментов (ферментов, расщепляющих белки);
  
• 
  при ее участии пепсиноген превращается в пепсин – фермент, необходимый для полноценного переваривания белков;
  
• 
  раздражает рецепторы двенадцатиперстной кишки;
  
• 
  регулирует секрецию желудочных и поджелудочных желез;
  
• 
  стимулирует двигательную активность желудка;
  
• 
  обеспечивает противомикробную защиту от патогенных бактерий, поступающих с пищей.
  

Если выработка соляной кислоты затормозится, то:

• 
  нарушится переваривание белков;
  
• 
  ухудшится переваривание пищи в других отделах пищеварительного тракта;
  
• 
  нарушится моторика желудка;
  
• 
  увеличится вероятность бактериальных инфекций ЖКТ;
  
• 
  появятся боли в животе, диарея или запоры, метеоризм, отрыжка.
  

«Ингибиторы протонной помпы» – это препараты, подавляющие секрецию соляной кислоты.

Ингибиторы протонной помпы поступают в пищеварительный тракт, всасываются в кровь, с кровью попадают в канальцы париетальных клеток, активируются под действием кислоты, связываются с протонными помпами и за счет этого блокируют перенос ими ионов водорода в просвет канальцев. Иными словами, они «выключают» протонные помпы, и те уже не могут влиять на выработку соляной кислоты.
Разовое применение и первые применения ингибитора протонной помпы не дадут ожидаемого эффекта. Все ингибиторы протонной помпы (ИПП) имеют короткий Т ½.

В первый прием «выключаются» те протонные помпы, которые активны в данный момент.

Во второй прием – те, которые стали активны уже после приема первой дозы.

В третий прием – те, которые активировались после второго применения. И так далее.

Протонный насос – это одноразовый фермент. Если он вышел на поверхность клетки и сделал свою работу, обратно в клетку он не уходит. Он погибает.

А времени для синтеза новых протонных насосов требуется до 96 часов.

Поэтому для получения ощутимого эффекта ИПП принимают ежедневно минимум неделю.

Показания к применению ингибиторов протонной помпы:

• 
  при  язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, чтобы дать возможность язве зарубцеваться (кислота этому мешает);
  
• 
  при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – чтобы уменьшить агрессивность желудочного содержимого, которое забрасывается в пищевод. Иначе можно заработать его ожог, эрозии, язвы;
  
• 
  для профилактики образования эрозий и язв на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов, особенно, неселективных. Неселективные НПВП блокируют фермент циклооксигеназу 1 и 2 типа (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Но ЦОГ-1 нужна нам для выработки веществ, защищающих слизистую желудка от повреждений соляной кислотой. Если ЦОГ-1 блокируется, защитной слизи вырабатывается меньше, и многократно повышается риск повреждения слизистой желудка соляной кислотой.
  

• 
  в схемах эрадикации Helicobacter pylori, т.к. чем выше pH в желудке, тем более чувствительными к антибиотикам становятся бактерии H.Pylori;
  
• 
  при назначении антиагрегантов, особенно, в комбинации с антикоагулянтами, т.к. это в разы повышает риск желудочно-кишечных кровотечений.
  

Чтобы ингибитор протонной помпы гарантированно оказал свое лечебное действие, в желудке должна быть pH=1-2.

Нормальная кислотность: pH натощак =1,5-2.

Пониженная кислотность: pH > 2,5.

Нейтральная кислотность: pH = 7.

Все, что меньше этой цифры – кислая среда, все, что больше – щелочная.

Общая характеристика ингибиторов протонной помпы

• 
  все ингибиторы протонной помпы - пролекарства, они активируются в кислой среде париетальных клеток желудка;
  
• 
  малоэффективны при первом применении, т.к. протонные помпы блокируются постепенно;
  
• 
  кислоточувствительны – в кислой среде желудка разрушаются, поэтому их выпускают либо в кишечнорастворимых капсулах, либо в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
  

NB! Если на упаковке не указано, что капсула кишечнорастворимая, это значит, что внутри капсулы находятся гранулы, или пеллеты, каждая из которых покрыта кишечнорастворимой оболочкой.

• 
  блокируют протонные помпы не при непосредственном контакте с клетками, вырабатывающими соляную кислоту, а попадая в них с током крови. Восстановление секреции соляной кислоты происходит после того, как на мембране канальцев париетальных клеток желудка оказались новые протонные помпы, которые еще не успел связать и «выключить» из работы ингибитор протонной помпы.
  

• 
  имеют короткий период полувыведения: 0,5-2 часа;
  
• 
  принимаются по 1 таблетке или капсуле 1-2 раза в день в зависимости от заболевания. Если назначена одна таблетка или капсула в день, то лучше принимать ее утром, т.к. 70% протонных помп активируется после завтрака.
  

Побочные эффекты ингибиторов протонной помпы:

Диарея или запор, тошнота 🤢, рвота🤮, боли в животе, головная боль, головокружение, нарушения сна, боли в мышцах и суставах, кожная сыпь.

Противопоказания: повышенная чувствительность.

«Омепразол» (МНН)

Латинское название: Omeprazolum

Торговые наименования: «омепразол, омез, лосек МАПС (оригинальный), ортанол, ультоп, омез инста, гастрозол, омепразол-Тева, омепразол-Акри, омепразол ШТАДА, омизак, омепразол-акрихин».

МАПС – пеллетная многокомпонентная система (около 1000 кислотоустойчивых микрокапсула) и она быстро распадается в желудке на микрокапсулу. Защищенные от желудочного сока специальным покрытием, пеллеты поступают в кишечник. Здесь под действием щелочной среды микрокапсулы растворяются, омепразол высвобождается и всасывается в кровь.
Максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 часа после приема, но ощутимый эффект будет только спустя 4 дня лечения, поскольку протоновые помпы «выключаются» не все сразу.После однократного приема омепразол начинает действовать уже в течение часа, и действие его длится 24 часа (в капсулах), несмотря на короткий период полувыведения. Омепразол можно принимать одновременно с антацидами: омепразол «выключает» протонные помпы постепенно, и сразу изжогу не снимет, а антацид действует быстро, но кратковременно. Омепразол оказывает бактерицидное действие на H.pylori.

Стандартная суточная дозировка для лечения: 20-40 мг. Курс от 2 до 8 недель.
Омепразол (торговое наименование: ортанол) в дозировке 10 мг (безрецептурный) показан при изжоге, отрыжке кислым.

Формы выпуска:

• 
  капсулы по 20 мг и 40 мг № 7, № 14, № 20, № 28, № 30;
  
• 
  капсулы кишечнорастворимые по 20 мг и 40 мг № 7, № 14, № 20, № 28, № 30
  
• 
  «ортанол»: капсулы по 10 мг № 7, № 14;
  
• 
  «Лосек МАПС»: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг и 20 мг №14, №28;
  
• 
  лиофилизат для приготовления инфузий 40 мг №1, №5, №10 во флаконах.
  

Условия отпуска: по рецепту, кроме ортанол по 10мг в капс.

«Лансопразол» (МНН)

Латинское название: Lansoprazolum

Торговые наименования: ланцид, эпикур, лансопрозол.

Биодоступность его после первого применения 80-85% (самая высокая в этой группе) и остается постоянной при повторных приемах.

Противопоказан детям до 18 лет. С осторожностью – пожилым людям.

В отличие от Омепразола, пить его одновременно с антацидами нельзя. Нужно развести их во времени в 1-2 часа. Из побочных реакций в числе прочих может вызывать кашель, гриппоподобный синдром.
Способ применения и дозы: по 30мг 1-2 р/сутки. Принимать его нужно до еды.

Формы выпуска:

• 
  капсулы кишечнорастворимые по 15 мг и 30 мг №7, №14, №20, №28, №30;
  
• 
  капсулы 15 мг и 30 мг № 30.
  

Условия отпуска: по рецепту.

«Рабепразол» (МНН)

Латинское название: Rabeprazolum

Торговые наименования: рабепразол, париет (оригинальный), рабелок, хайрабезол, разо, зульбекс, рабепразол-СЗ, берета, онтайм.
Биодоступность после первого приема чуть выше Омепразола – 52%, но при последующих приемах остается той же. Антисекреторное действие после приема первой дозы длится до 48 часов. Стабильный эффект развивается через 3 дня (чуть раньше, чем омепразола). Детям разрешен с 12 лет.

В отличие от Лансопразола, инфекций дыхательных путей не вызывает.Можно принимать его одновременно с антацидами.
NB! Рабепразол отличает низкая pH-селективность: активируется и при pH 1-2, и при pH = 3-4. Он даже при pH=5 будет работать, хотя и не так эффективно, как при более низких значениях pH. Поэтому рабепразол можно назначить «вслепую», т.е. даже тогда, когда по каким-то причинам нет возможности определить pH желудка у конкретного пациента.
Но! Протонные помпы есть не только в париетальных клетках желудка, но и в эпителии кишечника, желчного пузыря, почечных канальцах, эпителии роговицы, мышцах, даже клетках иммунной системы, поэтому рабепразол теоретически может работать и в этих органах, где нет такой высокой кислотности. Следовательно, нарушится работа этих органов, и можно ожидать больше побочных эффектов.

Способ применения и дозы: по 10-20 мг 1р/сутки.

Формы выпуска:

• 
  таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, по 10мг и 20мг №10, №14, №15, №28, №30;
  
• 
  капсулы кишечнорастворимые по 10мг и 20мг №10, №14, №20, №28, №30.
  

Условия отпуска: по рецепту.

«Пантопразол» (МНН)

Латинское название: Pantoprazolum

Торговые наименования: пантопразол канон, пантопразол-Акрихин, контролок, санпраз, панум, нольпаза.

Биодоступность – 77%.

Меньше других ингибиторов протонной помпы взаимодействует с лекарственными средствами. Не активен, если рН больше 3. Противопоказан до 18 лет.Можно принимать одновременно с антацидами.

Полностью убирает изжогу через 7 дней приема.

Способ применения и дозы:

Внутрь перед едой, Рекомендуемая доза по 40-80 мг в сутки. Курс лечения 2 недели

Формы выпуска: таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой по 20 мг и 40 мг №7, № 10, № 14, № 28.

Условия отпуска: по рецепту.

«Эзомепразол» (МНН)

Латинское название: Esomeprazolum

Торговые наименования: эзомепразол, нексиум (оригинальный), эманера.
Эзомепразол является S-изомером омепразола. Биодоступность эзомепразола выше, чем омепразола. Медленнее других ингибиторов выводится из организма.

Прием пищи замедляет его всасывание.Противопоказан до 12 лет.

Способы применения и дозы: таблетку внутрь по 20-40 мг один раз в сутки в течение месяца.

Формы выпуска: «Нексиум» - таблетки кишечнорастворимые, покрытые оболочкой по 20 мг 40 мг №7, №14, №28.Остальные ЛП выпускаются в капсулах

Условия отпуска: по рецепту.

«Декслансопразол» (МНН)

Латинское название: Dexlansoprazolum

Торговое наименование: «дексилант» (оригинальный).

Производится капсулы с модифицированным высвобождением действующего вещества. В капсуле дексиланта – 2 типа гранул, которые растворяются в разное время в зависимости от уровня pH. Соответсвенно его антисекреторное действие самое длительное.

Его биодоступность 80% и более. Совместим с антацидами.Противопоказан до 18 лет.

Способ применения и дозы: Капсулу принимают внутрь целиком вне зависимости от приема пищи. Также можно капсулу открыть, высыпать из нее гранулы в столовую ложку и смешать их с яблочным пюре; затем немедленно, не разжевывая, проглотить. Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз/сут.

Курс лечения – 2 месяца.

Формы выпуска: капсулы с модифицированным высвобождением 30 мг и 60 мг №14, №28.

Условия отпуска: по рецепту.

NB! Последствия длительного и бесконтрольного применения ингибиторов протонной помпы:

1. 
   Феномен ночного кислотного прорыва.Феномен проявляется кашлем, болью в груди, изжогой. У Более 80% больных (рН ночью ниже 4). Продолжается феномен в течение часа.
   
2. 
   Нарушение всасывания витамина В12 и развитие В12-дефицитной анемии.
   
3. 
   Нарушение всасывания Fe
   
4. 
   Развитие остеопороза и увеличение риска переломов из-за нарушения всасывания Ca.
   
5. 
   Гипомагниемия – если магния мало: утомляемость, судороги, головокружение, аритмии.
   
6. 
   Подавляя продукцию соляной кислоты, ингибиторы протонной помпы способствуют повышению уровня гастрина. А он стимулирует рост некоторых типов клеток, что повышает риск развития рака.
   
7. 
   Атрофия слизистой оболочки желудка при бесконтрольном приёме ИПП
   
8. 
   Повышение риска бактериальной диареи, т.к. соляная кислота, обеспечивает защиту от патогенных бактерий, попадающих в желудок.
   
9. 
   ИПП – зависимость. Ингибиторы протонной помпы могут спровоцировать состояния, при которых и назначаются, например: гастроэзофагеальный рефлюкс.